TWI357898B - Process for the preparation of pyrazoles - Google Patents

Description

1357898 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種經取代吡唑之區域選擇性N-烷化的方 法及關於磷酸三烷酯或膦酸三烷酯在經取代吡唑之區域選 擇性N-烷化中的用途。 【先前技術】 經N-烷化取代吡唑，例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑 B -4-羧酸乙酯，係為在殺真菌劑之製備中有價值的中間體， 例如敘述WO 03/074491中。 根據WO 95/25099，經N-烧化取代°比唑係可藉由使對 應的經取代吡唑與烷基函在鹼性條件下反應而製備。然 而，因為烧基鹵的毒性，而使得烧基鹵在經取枚η比唾之N- 烧化中係有問題的。再者，該些化合物係昂貴的，而且就 °比。坐環的兩個氮原子而言，僅表現低度的區域選擇性。為 了這些因素’該些方法係特別不適合於大規模製備經小烷 化取代叱ϋ坐。 根據JP-2000-044541，經Ν-院化取代η比唾係可藉由對 應的經取代吡唑與羧酸二烷酯之反應而且加有鹼來製備。 使用羧酸二烷酯係不理想的，因為該些化合物係屬低反應 眭，而因此通常需要添加鹼來增加經取代吡唑的反應性。 再者，該Ν-烷化的區域選擇性通常係取決於吡唑環上的取 代基，因此在某些案例中使用羧酸二烷酯的Ν·烷化係表現 々人不滿思的區域選擇性。 6 1357898 【發明内容】 本發明之目的因此係提供一種用於製備經Ν·烷化取代 吼奴新穎方法’其避免上述已知方法的缺點，而且能以 經濟有利且容易處理的方式以高產率及良好的品 該些化合物》 數備 【實施方式】 本發明因此關於一種製備式合物之方法，

(I). 其中R,係C,-C4齒烷基；汉2係Ci_c6烷基 基或乙基， l R3係甲 其係藉由使式11化合物與式m化合物反應， 0. •0

'、中取代基係如式i中所定義， RP\ (Ml), 尺30一广〇 R3(0)n 7 1357898 其中R3係如式I中所定義，且n係〇或i。 =現在上述取代基定義巾㈣基可為直鏈 如甲基、一乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基j ::或第二丁基’較佳為甲基或乙基。齒素通常是氟、氯： 溴或碘，較佳A羞。^^乳 - 丨-C4鹵烷基係衍生自所述的c c浐 基，且較佳係二氟甲基或三氟甲基。 4 根據本發明的方法係較適合於製備式！化合物，其中 Ri係二氟甲基或三氟甲基； 八 1係甲基或乙基及/或 R3係甲基。 根據本發明的方法係特別適合於製備式ϊ化合物，盆 中R1係二氟曱基。 八 物 物 :據本發明的方法係非常特別適合於製備式J化人 其中Rl係二氟甲基’ R2係乙基，且R3係甲基。° 根據本發明的方法亦非常特別適合於製備 其中Ri係三氣甲基，R2係乙基，且R3係甲基。。 的方法中，式Π化合物係與式ΠΙ化合物(式中 在特佳的方法中’式„化合物係與式m η係1且I係甲基）反應。 物（式中 ^據本發明的反應較佳係在鮮c至2〇〇〇C的溫度範 圚 仃，尤其在15〇〇c至2〇〇〇c中進行。 根據本發明的反應係可在無水、惰性溶 合的溶劑為，伽1 史订週 例如二甲苯、1，3,5-三甲基苯、第三丁基苯、 8 乳本二1，2-二氣苯、十氫萘、二丁基醚、二戊基醚二笨基 謎及®香醚。根據本發明的反應較佳係需要溶劑來進行: 在根據本發明的反應中，相對於式Π化合物，使用等 莫耳量或過量的式ΠΙ化合物，較佳為最高30倍過量，特 別是最高Η)倍過量，更特別是2倍至8倍過量。

根據本發明的方法係非常特別適合於製備式I化合物 (式中Rl係二氟甲基，&係乙基且&係曱基），係藉由使 式Π(式中Rl係二氟甲基且&係乙基）與式⑴化合物队 係甲基且η係1)，於15〇〇c至2〇〇〇c的溫度範圍中，在無 命劑下反應，相對於《n化合物，< ιπ化合物的用量係 2倍至8倍過量。

，式Π化合物係已知的或可由類似於文獻中已知的方法 來製備Μ列如，該化合物可ά 3_側氧羧酸醋來製備，在 其上它們被鹼化’ II由兩步驟合成，藉由與原甲酸三曱酯 反應，及與肼隨後反應。該反應例如敘述於jp_2000_044541 中。用於製備式II化合物的其它合成途徑係敘述於Jp_ 2001-322983 中 丁烯酸乙酯開始 唑-4-羧酸乙酯。 其中例如從3-氣-4,4,4-三氟-2-甲醯基·2. ’藉由與肼反應以製備3-三氟甲基·1 η-吡 式ΠΙ化合物係已知當作烷化劑且可由商業上取得。 例如，未經取代之含氮雜環類的Ν_烷化係敘述於化學會誌，

Perkin Transactions 1，21，2506-2508 (1973)中及於日本化 學協會通報，50, 1510-1512(1977)中。它們沒有提及該些烷 化劑在吡唑的N-烷化中具有區域選擇性。 9 1357898 本發明亦關於式ΙΠ化合物在式„化合物的區域選擇 性烧化中之用途。 本發明也關於一種式π化合物的區域選擇性烷化之方 法，其中使用式III化合物當作烷化劑。 藉由以下實施例之助來說明本發明： 實施例 PU 吡唑 _4 敎醅,气 的製備： 將5.7克3-二氟甲基_1H-吡唑_4_羧酸乙酯（3〇毫莫耳） 與25毫升磷酸三曱酯（214毫莫耳）的混合物於18〇cc的溫 度攪拌18小時。然後添加250毫升冰_水混合物。所得到 的反應產物被過濾、水洗及溶解於5〇毫升醋酸乙酯中。 有機相經50毫升飽和氯化鈉溶液清洗，然後經硫酸鈉乾 燥，及被蒸發濃縮。獲得3.9克（理論值的64%)3_二氟甲基 -1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，為結晶形式（熔點：59_ 60oC)。 實施例P2 : 3-三j甲基·^甲基二^坐_4_羧酸r 1酷 的製備： 將4.16克3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（2〇毫莫耳） 與10毫升磷酸三甲酯（86.4毫莫耳）的混合物於18〇〇c的溫 度攪拌16小時。然後添加200毫升冰-水混合物。所得到 的反應產物被過濾、水洗及溶解於50毫升醋酸乙醋中。 每次用50毫升飽和氯化納溶液清洗有機相兩次，然後經 硫酸鈉乾燥’及被蒸發濃縮。獲得4.0克（理論值的9〇%)3_ 三氟甲基-1-曱基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，為結晶形式（熔點： 1357898 • 55-57°C)。 . 實施例P3一 三氟甲基-1 -甲基-1 Η·吡唑·4-錄酸λ畔 的Μ備： 將2.08克3-三氟曱基-1 Η-吡唑-4-羧酸乙酯（1〇毫莫耳） 與2.3毫升破酸二甲輯（20毫莫耳）的混合物於的溫 度攪拌16小時。然後添加200毫升冰·水混合物。所得到 的反應產物被過濾、水洗及溶解於50毫升醋酸乙g旨中。 每次用5 〇毫升飽和氣化鈉溶液清洗有機相兩次，然後經 _ 碰酸鈉乾燥’及被蒸發濃縮。獲得1.9克（理論值的86%)3- I ~ 三氟甲基-1-曱基-1H-吡唑·4-羧酸乙酯為結晶形式（熔點： 55-570C)。 以下的式I化合物可根據上述實施例來製備： 泰L:式I化合物

物編號 R, r2 r3 A1 ~~CF^H~~ ch2ch3 ch3 A2 ~~CF^H~~ ch3 ch3 A3 ~~CF^i~~ ch3 ch2ch3 A4 ~~CF^T~ ch2ch3 ch2ch3 A5 ------ ~CF^~~ ch2ch3 ch3 A6 ~~CF^~~ ch3 ch3 A7 cf3 ch3 ch2ch3 A8 ~~CF；~~ ch2ch3 ch2ch3 11 1357898 本發明使得能以南產率、南度區域選擇性及低成本的 經控制方式將經取代吡唑烷化。 本發明之另一優點係在於不添加驗來將經取代Β比吐烧 化。 用於本發明之方法的起始材料之特色為容易取得性及 容易處理性以及不學貴的。 在本發明的一較佳具體態樣中，係不用溶劑來進行該 方法’而該具體態樣構成根據本發明的方法之一特別不昂 貴的變化例。 【圖式簡單說明】 <»»、 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

135789參 申請專利範園

1. 一種製備式I化合物之方法

其中h係CVC4鹵烷基；R2係C!-C6烷基，且R3係曱 〇 基或乙基， 其係藉由使式Π化合物與式III化合物反應， a N R

ο R2 NIH 其中和R2係如式I中所定義 r3o. R,0 -P 二 Ο (HI). R3(〇)n 其中R3係如式I中所定義，且n係0或1。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中不添加溶劑而進 行該反應。 3.—種式III化合物之用途，其係用於式II化合物的區 域選擇性烷化中， 13 13.57898

r3o、 R.0 -P=0 (III). R3(0)n 其中R3及n係如申請專利範圍第1項中所定義

(II)， 其中R,及R2係如申請專利範圍第1項中所定義 4. 一種式II化合物的區域選擇性烷化之方法，

ο 中 其 義 定 所 中 項 1Α 第 圍 範 利 專 請 申 如 係 2 R 及 R1 中 其 使用式III化合物當作烷化劑 R,0' R30 / R3(〇)n P=0 (III). 其中R3及η係如申請專利範圍第1項中所定義。 5.根據申請專利範圍第1或4項中任一項之方法，其中 14 I35J898 - 100年9月16日修正替換頁 t〆 * R,係二氟甲基。 ； 6.根據申請專利範圍第1或4項中任一項之方法，其中 . R,係二氟曱基，R2係乙基，且R3係甲基。 7. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中R,係二氟曱 基。 8. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中R,係二氟甲 基，R2係乙基，且R3係甲基。 φ Η一、圖式： 無。

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