FI68400B - Foerfarande foer framstaellning av n-(4(((2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(4(((2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI68400B FI68400B FI812774A FI812774A FI68400B FI 68400 B FI68400 B FI 68400B FI 812774 A FI812774 A FI 812774A FI 812774 A FI812774 A FI 812774A FI 68400 B FI68400 B FI 68400B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diamino
- methylamino
- benzoyl
- methotrexate
- pteridinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
68400
Menetelmä N-[4-[ [(2 ,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyli-amino]bentsoyyli]glutamiinihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl]-metylamino]bensoyl]glutaminsyra 5
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää metotreksaatin eli (N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]-bentsoyyli]glutamiinihapon valmistamiseksi.
10
Metotreksaattia on yli 30 vuotta laajasti käytetty svöpäterapi-assa antineoplastisena aineena, erityisesti akuuttisen leukemian ja muiden syöpäsairauksien hoidossa. Tähän saakka metotreksaatti on hyväksytty suhteellisen epäpuhtaana epäspesifisellä optisella 15 rotaatiolla (vrt. U.S.P. XIX 1973 - 74 s. 315 ja R.P. 73 s.
300).
Viimeaikainen kehitys, joka tähtää korkeampiin annoksiin terapiassa, on pakottanut tutkimuksen löytämään uusia menetelmiä hvvin 20 puhtaan metotreksaatin valmistamiseksi.
Olemme nyt kehittäneet tehokkaan ja yksinkertaisen synteesin erittäin korkealaatuisen D-, L- tai D ,L- metotreksaatin valmistamiseksi.
25
KeksinnÖnmukaieen menetelmän mukaan dietyyli N-[4-(metyyli-amino)bentsoyyli]glutamaatti (II) alkyloidaan 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiini-hydrokloridilla kaliumjodidin läsnäollessa ja hydrolysoidaan saatu N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyy“ 30 li)metyyli]metyyliamino]bentsoyyli]glutamaatti (lii), jolloin saadaan N—[4—[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyylilmetyvli-
amino]bentsoyyli]glutamiinihappo (metotreksaatti), jolla on kaava V
2 68400 nh2
Ch3 ,-v COOH
Ν^Ρ\^ΝΝ^0Η2-Ν-/ Q y— CONHCH
j| J '---' K V
5 0¾ 2 , 2
COOH
Hydrolyysi suoritetaan edullisesti natriumhydroksidilla vesipitoisessa etanolissa. Keksinnönmukaisessa menetelmässä aikaavievä 10 puhditusmenetelmä kuten kolonnikromatografia ei ole välttämätön; yksinkertaiset menetelmät kuten saostus, sentrifugointi ja pesu ovat riittäviä erittäin puhtaan metotreksaatin valmistamiseksi.
Eräs keksinnönmukaisen menetelmän tärkeimpiä etuja on se, että 15 glutamiinihappo-osa ei rasemisoidu reaktioissa. Tällöin lopputuotteena saadulla metotreksaatil la on sama optinen konfiguraatio kuin lähtöaineen glutamiinihappo-osalla. Jos siis glutamiinihappo-osa yhdisteessä II on L-muodossa saadaan L-metotreksaat-ti, joka on kyseisen keksinnön edullisimpia suoritusmuotoja.
20 Lähtöaine I, 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi valmistetaan hyvin edullisesti saattamalla 2,4-diamino-6-hydrok-simetyylipteridiini (IV) reagoimaan tionyylikloridin kanssa huoneenlämpötilassa. Kun tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta 25 ja katalysaattoria, saadaan käytännöllisesti katsoen puhdasta 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridia (i). Hydro-kloridi on paljon helpommin liukeneva kuin vapaa emäs ja on siten sopivampi jatkosynteesiä ajatellen.
30 Yhden suoritusmuodon mukaan keksintö koskee menetelmää dietyyli N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]bentso-yyli]glutamaatin (lii) valmistamiseksi alkyloimalla dietyyli N-[4(metyyliamino)bentsoyyli]glutamaattia (il) 2,4-diamino^6-kloo-rimetyylipteridiinihydrokloridil la kaliumjodidin läsnäollessa.
35 Yhdiste III on arvokas välituote metotreksaatin valmistuksessa, ja sen jatkokäsittely metotreksaatiksi on sinänsä tunnettua.
3 68400
Yhdiste II: n ja 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydroklori-din (I) välinen reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliasetamidissa, dime-tyyliformamidissa tai mieluimmin dimetyylisulfoksidissa, lämpö-5 tilassa 10 - 80eC, edullisesti huoneenlämpötilassa ja sopiva
kaliumjodidimäärä on 1 - 5 moolia yhtä moolia yhdistettä I
kohti. Edullisesti käytetään 4 moolia kaiiumjodidia yhtä moolia yhdistettä I kohti, ja reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, koska näissä oloissa saavutetaan lopputuotteen korkein saanto ja puhtaus. Saatu yhdisteen III hydrojodidi (joka 10 sinänsä on uusi) voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä se metanolista tai se voidaan neutraloida natriumhydroksidilla ja uudelleenkiteyttää vapaa emäs. Molemmilla näillä menetelmillä saadaan puhdasta metotreksaattia hydrolyysin jälkeen. Hydrolyysi voidaan tehdä natriumhydroksidilla vesipitoisella etanolilla.
2,4-Diamino-6-hydroksimetyylipteridiini (IV) voidaan valmistaa 5-asetoksimetyyli-2-amino-3-syanopyratsiinistä käyttämällä kirjallisuudessa kuvattua menetelmää (E. C. Raylor, J. Org. Chem. 20 40, 2347 (1975)). Koko reaktioketju 5-asetoksimetyyli-2-amino-3- syanopyratsiinistä lähtien voidaan kuvata seuraavasti: NH2
CN.CH2OCOCH3 guanidiini N^^v\/'N^^CH20H
25 i ! -» J J J
ΝΗ2^^Ν^ H2N ''Nr
IV
nh2 30 SOd2 N**!iii^\^N%£H2cl
—> λ/U
H2N n n I
35 _ C00C2Hg KI
I + CH3NH—<^Q^-CONHCH( CH2 ) 2COOC2Hg ->
II
4 68400 NH, ά^Η3/-\ COOC2H5 O /“C0NHCH( CH2 ) 2^0002^
III
H20 III -^ Metotreksaatti (V) 10 Tämän keksinnön edut ovat mm.
1. Metotreksaatti ja sen välituotteet saadaan käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.
15 2. Tarvitaan, jos lainkaan, hyvin yksinkertaista puhdistusmenetelmää.
3. Synteesin kaikki vaiheet antavat korkean saannon.
20 4. Mitään huononemista ei ole havaittu välituotteiden varastoinnin aikana.
5. Synteesissä tarvitaan vain tavallista teknistä laatua olevia 25 reagenssejä.
6. Mitään rasemisoitumista ei tapahdu synteesissä.
2,4-Diamino-6-kloorimetyylipteridiiniä on aikaisemmin käytetty 30 raetotreksaatin valmistuksessa (vrt. brittiläinen patentti nro 1414752) ” .,j£c — ixr -
h2N N NH2 H2N N N
IV
68400 nh2 ·} Metotreksaatti (V) 3 h2« n n la
Patentin mukaan reaktio IV —^ Ta suoritettiin inerttisessä liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa palau-10 tuksella emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Vapaana emäksenä saatu Ia oli epäspesifistä puhtautta. Tutkimalla patentti-tekstiä ilmenee, että Ia:n kondensoituminen N-[A-(metyyliamino)-bentsyyli]glutamiinihapon kanssa antoi heikonlaatuista meto-treksaattia hyvin alhaisella saannolla. Tämän keksinnön mukaan 15 Ia:n hydrokloridi (yhdiste I) valmistettiin korkealla saannolla ja hyvin puhtaana yksinkertaisella menetelmällä, jonka jälkeen se saatettiin erikoisolosuhteissa reagoimaan hyvin puhtaaksi metotreksaat iksi.
20 2,4-Diamino-6-halometyylipteridiinin käyttö metotreksaatin val mistuksessa on myös tunnettu muista julkaisuista ja patenteista (J. R. Piper et ai., J. Heterocycl. Chem. Γ1 (1974) 279, J. R. Piper et ai., .1. Org. Chem. 4^2 (1977) 208, J. R. Piper et ai., US-pat. 4079056 ja US-pat. 4080325, E Catalucci, Ger. Offen. 25 2741383). Näiden julkaisujen mukaan käytetään 2 ,4-diamino-6- bromimetyylipteridiinihydrobromidia (Ib) alkylointlaineena huolellisesti valittujen reaktio-olojen vallitessa. Yhdiste Ib:n kolmivaiheinen synteesi 2, 4, 5, 6 - tetra-aminopyrimidiinistä lähtien on seikkaperäisesti selitetty yllämainituissa julkai-30 suissa. Mainitun menetelmän suurin epäkohta on siinä, että muodostuu sivutuotteina muita pteridiinejä. Reaktio-olojen tarkka valvonta on siten välttämätön, jotta saataisiin mahdollisimman vähän epäpuhtauksia.
68400
Ylläolevaan voidaan lisätä, että DE-hakemusjulkaisussa 2741383 yhdiste Ib valmistetaan bromaamalla vastaava 6-metyyliyhdiste Br2:lla, joka on hankalasti käsiteltävissä oleva aine. Tällöin saadaan parhaassa tapauksessa Ib:tä, joka sisältää 8 % epäpuh-5 tauksia, 51 % saannolla. Kun Ib saatetaan reagoimaan N-[4- (metyyliamino)bentsoyyli]glutamiinihapon kanssa saadaan raakaa metotreksaattia, joka puhdistetaan Na-suolan kautta. Kokonais-s aanto on 44 ,6 %.
10 Tähän verrattuna saadaan keksinnönmukainen yhdiste I, 2,4-
diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi hyvällä saannolla (96 %) puhtaassa muodossa. I saatetaan reagoimaan esterin II
kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa ison KI-ylimäärän läsnäollessa. Tällöin reaktio tapahtuu nopeasti, myöskin teolli-15 sesea mittakaavassa, luultavasti siitä syystä että välivaiheena muodostuu vastaava jodimetyylijohdannainen, iosta jodi lohkeaa nopeammin kuin muut halogeenit reaktiossa amiinin kanssa. Esterin II käyttö on edullisempi kuin vastaavan hapon, koska saadaan lopputuotteen esteri, joka on helppo puhdistaa kiteyttä-20 mällä. Hydrolyysi hapoksi tapahtuu lievemmissä alkaalisissa olosuhteissa kuin hapon puhdistus Na-suolan kautta. Lopputuote saadaan hyvin puhtaana 64 % kokonaissaannolla. Menetelmän keksinnöllisyys on siten ison KI-määrän käyttö yhdistettynä esterin II ja yhdisteen I käyttöön.
7 68400
Esimerkki 1 2,4-Diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydroklorid i (i).
5 2,4-Diamino-6-hydroksimetyylipteridiini (IV) (29,2 g, 0,151 mol) lisättiin kerrallaan tionyylikloridiin (290 ml) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 60 min. huoneenlämpötilassa, lisäksi 90 min. 50°C;n lämpötilassa, ja taas huoneenlämpötilassa yli yön. Kloroformia (500 ml) lisättiin, ja saatu suspensio sekoitettiin palautuksella 2 h. Jäähdytettiin 10 20°C:een ja liuotin erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin kloroformilla ja kuivattiin 50°C:ssa. Tällöin saatiin 36 g (96 %) yhdistettä I tummankeltaisina kiteinä; sulamispiste > 300 °C.
15 Laskettu C7HgCl2N6(247.2) + 4,6 % H20 + 0,4 % S: C 32,4 H 3,6 Cl 27,4 N 32,4 S 0,4 1^0 4,6
Saatu C 32,8 H 3,8 Cl 26,5 N 31,6 S 0,4 H20 4,6 (KF)
Tuotetta käytettiin puhdistamatta synteesin seuraavassa vaihees-20 sa.
Esimerkki 2 L-Metotreksaatt i 25
Lisättiin 23,6 g kaliumjodidia (142 mmol) seokseen, joka sisälsi 8,8 g (35,6 mmol) yhdistettä I, 16.8 g (49.9 mmol) L-muodossa olevaa yhdistettä II ja 47 ml dimetyylisulfoksidia. 20 minuutin jälkeen muodostui kirkas, tumma liuos. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin huoneenlämpötilassa 4 h. Sen jälkeen se kaadettiin seokseen, joka sisälsi 50 ml etanolia ja 160 ml vettä. Muodostunut tummankeltainen sakka pestiin kolme kertaa vedellä ia annettiin sen kuivua ilmassa. Tällöin saatiin 15,7 g (77 %) yhdiste T.II:n L-muodossa olevaa hydrojodidia oranssinkeltaisina kiteinä.
68400 8 Tämä tuote uudelleenkiteytettiin metanolista ja saippuoitiin se natriumhydroksidillä vesipitoisessa etanolissa. Emäksistä liuosta käsiteltiin puuhiilellä, jonka jälkeen se suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin 4:ään mineraalihapolla. Muodostuneet hienot 5 keltaiset kiteet suodatettiin, pestiin vedellä ja etanolilla ja annettiin niiden kuivua ilmassa. Tällä tavalla saadun L-meto-treksaatin saanto oli 87 %.
Laskettu C2oH22N8°2 + 12 A % H20: 10 C 46,3 H 5,7 N 21,6 H20 12,4
Saatu C 46,5 H 5,7 N 21,8 H20 12,4 (KF)
D
Optinen kierto [o<]22 * 19.0 ± 0.5° (C ** 1, 0.1N NaOH) 15 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa. Tuotteen puhtaus oli yli 98 % (kvantitatiivisen korkeapainonestekromatografisen analyysin mukaan).
Esimerkki 2a 20
Esimerkki 2:n mukaisesti valmistettu raaka, märkä L-muodossa olevan yhdiste III:n hydrojodidi sekoitettiin etanoli-vesiliuokseen (155 ml etanolia, 40 ml vettä). Saadun seoksen pH säädettiin 9:ään lisäämällä natriumhydroksidiliuosta. Liuosta käsi-25 teltiin puuhilellä, suodatettiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin erotettiin tyhjiötislauk-sella. Jäännös puhdistettiin uudelleen kiteyttämällä m-pentano-lista. Tällöin saatiin L-muodossa olevaa yhdistettä III keltaisina kiteinä saannolla 64 % ja puhtaudella, joka ylitti 95 % 30 (korkeapaine-nestekromatografianalyysi). Tämä tuote saippuoitiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin L-metotreksaat-tia 87 %:n saannolla.
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ±0,3 % abs. alueen 35 sisällä.
D
Optinen kierto f <*]22 = +19.2 * 0.5’ (c « 1, 0.1N NaOH) i< 68400 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
Tuotteen puhtaus ylitti 98 % (kvantitatiivisen korkeapaine-nes-5 tekromatografisen analyysin mukaan.
Esimerkki 2b D-Metotreksaat t i 10
Esimerkissä 2a kuvatun menetelmän ja reaktio-olojen mukaan yhdiste I kondensoitiin dietyyli N-[4-(metyyliamino)bentsoyyli]-
D-glutamaatin kanssa. Esteri hydrolysoitiin ja saatiin D-meto-D
treksaattia, 1^^25 = 18.8 ± 0.3* (c = 2, 0. IN NaOH) 15
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ± 0,3 abs.alueen sisällä.
IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
20
Tuotteen puhtaus oli yli 98 Z (kvantitatiivisen korkeapaine-nes-tekromatografisen analyysin mukaan).
Esimerrki 2c 25 D,L-Metotreksaatt i
Esimerkissä 2a kuvatun menetelmän ja reaktio-olojen mukaan yhdiste I kondensoitiin raseemisen dietyyli N-[4-(metyyliamino)- 30 bentsoyyli)glutamaatin kanssa. Hydrolyysin jälkeen saatiin D,L- 0 metotreksaattia, [O^)25 = 0 * 0.8* (c “ 1, 0.1N NaOH)
Yhdiste oli mikroanalyyttisesti puhdas ± 0,3 abs.alueen sisällä.
35 IR-(KBr) ja PMR-spektrit olivat identtisiä autenttisen näytteen spektrien kanssa.
Tuotteen puhtaus oli yli 98 Z (kvantitatiivinen korkeapaine-nes-tekromatografinen analyysi)
Claims (8)
1. Menetelmä N-[4-Γ[(2,4-diamino-6-pteridinyvli)metyyli]metyy-liamino]bentsoyvli]glutamiinihapon eli metotreksaatin val-5 mistamiseksi tunnettu siitä, että kaavan IV mukai nen 2,4-diamino-6-hydroks imetyvlipteridiini nh2 io n^\^/n^ch2oh IV 15 saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jolloin saa daan kaavan I mukainen 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridii-nihydrokloridi nh2 20 n>^\^n^^ch2ci I . HC1 h2n 25 jolla alkyloidaan kaavan II mukainen dietyyli N-[4-(metyyli-amino)bentsoyyli]glutamaatti cooc2h5 30 ch3nh-^Q^-conhch(ch2)2cooc2h5 II polaarisessa aproottisessa liuottimessa kaliumjodidin läsnäollessa, jonka jälkeen saatu kaavan III mukaisen dietyyli 35 N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyyli)metvyli]metyyliamino]- bentsoyyli]glut amaatin hydrojodidi 68400 NH2 CH3y-v COOC2H5 N/\^^N<!!!;^pH2N-\ O yCONHCH(CH2)2COOC2H5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että polaarinen aproottinen liuotin on dimetyyli-sulfoksidi. 25
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä tunnet- t u siitä, että käytetään 1-5 moolia kaliumjodidia yhtä moolia 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridi a koht i. 30
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että käytetään 4 moolia kaliumjodidia yhtä moolia 2,4-diamino-6-kloorimetyylipteridiinihydrokloridia koht i.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä tunnet- t u siitä, että alkylointi suoritetaan lämpötilassa 10 - 80°C. 68400
5 H2N /*ί>>ν'Νί^^Νν'Ν^^ III hydrolysoidaan, joko suoraan tai neutraloinnin jälkeen yhdisteeksi III, jolloin saadaan N-[4-[[(2,4-diamino-6- 10 pteridinyyli)metyyli]metyyliamino]bentsoyyli]glutamiinihaopo (metotreksaatti), jonka kaava on V nh2
15. CH3 >-> COOH N—( Q CONHCH X, Xj f2 h2n n Tl ch2 COOH
20 V
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan huoneenlämpötilassa.
6 8 4 0 0 Patentt ivaat imukset
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 5 siitä, että kaavan I mukainen 2,4-diamino-6-kloorimetyyli- pteridiinihydrokloridi valmistetaan saattamalla kaavan IV mukainen 2,4-diamino-6-hydroksimetyylipteridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa huoneenlämpötilassa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan sekoittamalla 2,4-diamino- 6-hydroksimetyylipteridiini tionyylikloridin kanssa sekä liuotinta että katalysaattoria käyttämättä. n 68400
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK390480 | 1980-09-12 | ||
DK390480 | 1980-09-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI812774L FI812774L (fi) | 1982-03-13 |
FI68400B true FI68400B (fi) | 1985-05-31 |
FI68400C FI68400C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=8128069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI812774A FI68400C (fi) | 1980-09-12 | 1981-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av n-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0048002A3 (fi) |
CA (1) | CA1167844A (fi) |
FI (1) | FI68400C (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2590255B1 (fr) * | 1985-11-19 | 1987-12-24 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la pteridine |
US9139592B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-22 | Trt Pharma Inc. | Modulators of Nrf2 and uses thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1414752A (en) * | 1974-03-20 | 1975-11-19 | Inst Oncologic | Process for the preparation of diamino-pteridyl-methyl- methylamino-benzoyl-glutamic acid derivative |
CH630380A5 (de) * | 1977-08-12 | 1982-06-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-methotrexat. |
-
1981
- 1981-09-08 FI FI812774A patent/FI68400C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 CA CA000385687A patent/CA1167844A/en not_active Expired
- 1981-09-11 EP EP81107199A patent/EP0048002A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI812774L (fi) | 1982-03-13 |
CA1167844A (en) | 1984-05-22 |
FI68400C (fi) | 1985-09-10 |
EP0048002A2 (en) | 1982-03-24 |
EP0048002A3 (en) | 1982-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2017736C1 (ru) | 5,6-дигидро-2-(замещенный фенил)-1,2,4-триазин-3,5-(2н,4н)-дионы, обладающие противококсидиальной и коксидиостатической активностью | |
EP0057092B1 (en) | Process for racemizing an optically active alpha-amino acid or a salt thereof | |
US4224446A (en) | Process for the production of methotrexate | |
IL96447A (en) | History of isoindolone and their preparation | |
DK158723B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf | |
LU83657A1 (fr) | Halogenures d'ammonium spiro-quaternaire,leur procede de preparation et leur utilisation dans un procede de production de n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl-alkylazospiro-alcanediones | |
Reinhold et al. | Synthesis of L-. alpha.-methyldopa from asymmetric intermediates | |
EP0225823B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine | |
FI68400B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(4(((2,4-diamino-6-pteridinyl)metyl)metylamino)bensoyl)glutaminsyra | |
US5101040A (en) | Process for the industrial preparation of 4-chloro-3-sulfamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)benzamide | |
FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
EP0665229A1 (en) | Process for the production of nucleic acid base derivatives | |
EP1533306A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
RU2266288C2 (ru) | Способ получения замещенного алкиламинового производного | |
US6355809B1 (en) | Method for preparing (2s)-1-(2r3s)-5-chloro-3-(2-chlorophenyl) -1-(3,4-dimethoxy benzene-sulphonyl) 3-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl pyrrolidine-2-carboxamide | |
Stunić et al. | Reaction of 4‐chloro‐3‐nitrocoumarin with glycine and alanine, and the synthesis of 1‐benzopyrano [3, 2‐c] pyrimidine‐3, 5‐dione | |
FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
HU209543B (en) | New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives | |
Dubey et al. | Studies on syntheses of 1-alkyl-2-substitutedthiazolylbenzimidazoles | |
Cohen | A Convenient Synthesis of Mono-, N, N′-Di-, and Trisubstituted Selenoureas from Methyl Carbamimidothioates (S-Methylpseudothioureas) | |
HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
JPH0140833B2 (fi) | ||
Takamizawa et al. | Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate | |
SU1578129A1 (ru) | Способ получени 5,5 @ -дибромдипиррометенгидробромидов | |
EP0048001A1 (en) | Method for preparing N-(4-(((2,4-diamino-6-pteridinyl)-methyl)methylamino)benzoyl)glutamic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY FERMION |