DK158723B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK158723B DK158723B DK346783A DK346783A DK158723B DK 158723 B DK158723 B DK 158723B DK 346783 A DK346783 A DK 346783A DK 346783 A DK346783 A DK 346783A DK 158723 B DK158723 B DK 158723B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- yloxy
- acid
- formula
- imidazol
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
i
DK 158723 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte triphenylimidazolyloxylalkansyrer og derivater deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
5 Nogle N-substituerede w-(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)alkansyrederiva-ter med antitrombotiske, betændelseshæmmende og antiarteriosklerotiske egenskaber er kendte ifølge EP-A-51.829.
De omhandlede forbindelser har den almene formel (I): lS4_, .—^^0"(CH«) -COOR^ .
15 6
Yw hvori n betyder et heltal fra 1-10, mens R1, R2, R3, R4, R5, 20 R6 kan være ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, al kyl, alkoxy, trifluormethyl, eller to rester danner tilsammen methylendioxy, hvorved som rester foruden hydrogen navnlig methyl, ethyl, n- eller iso-propyl, fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy kommer i betragtning. R7 betyder hydrogen, en al kali ion eller en 25 ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, eller en benzyl rest, idet methyl og ethyl er de foretrukne al kylgrupper.
Dé omhandlede forbindelser er eksempelvis: 1.4.5- triphenylimidazol-2-yloxyeddikesyre, 4-(l,4,5-triphenylimidazol-2-30 yloxy)-smørsyre, 5-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-valerianesyre, 6- (l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-kapronsyre, 7-(l,4,5-triphenyl-imidazol-2-yloxy)-ønantsyre, 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-capryl-syre, 8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyremethylester, 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyreethylester, 8-[4,5-diphenyl -35 1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre 8-[1-(4-chlorphenyl)- 4.5- diphenylimidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[4,5-diphenyl-l-(4-methyl-phenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[4,5-diphenyl -1-(2-f1uorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[4,5-bis-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-
DK 158723 B
2 imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[4,5-bis-(4-f1uorphenyl)-1-phenyl -imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[4,5-bi s-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[1,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre, 8-[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-5 yloxy]-caprylsyre, 9-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-pelargonsyre, 10-(1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-yloxy)-kapri nsyre, 11-(1,4,5-tri phenyl -imi dazol-2-yloxy)-undecansyre.
De omhandlede forbindelser adskiller sig fra de EP-A-51829 kendte forbindelser ved at udvise bedre farmakologiske egenskaber, især anti-10 trombotiske, betændelseshæmmende, antiarteriosklerotiske og lipidsænken-de virkning under fremragende biokompatibilitet. I overensstemmelse hermed kan de især anvendes til behandling af tromboemboliske, betændelses-agtige, arteriosklerotiske og med lipidstofskiftet sammenhængende sygdomme. Endvidere besidder forbindelserne med formel (I) fordelen ved en 15 ringe toxicitet.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved at man omsætter en 4-imidazolin-2-on med den almene Formel (II): R1
20 r2'<0) II
' -Λ1'" hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6 har de i formel (I) angivne betydninger, i et egnet, fortrinsvis indifferent organisk opløsningsmiddel som for eksempel dimethyl formamid eller Ν,Ν-djmethylacetamid under ti 1 -30 sætning af en hjælpebase som for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid eller lithium-organiske forbindelser, eventuelt efter overføring i et egnet salt, som for eksempel det tilsvarende alkalimetalsalt, med et alkyleringsmiddel med den almene formel (III),
35 X-(CH2)n-C00R7 III
hvori n og R7 har de i formel (I) angivne betydninger og X betegner halogen eller en tosyl gruppe. De opnåede estere adskilles for eksempel
DK 158723 B
3 ved søjlekromatografi eller omkrystallisation fra de som følge af N-al-kylering af (II) opståede isomere.
Udgangsforbindelserne med formel (II) fremstilles på i og for sig kendt måde eller analogt hermed, jvf. for eksempel Org. Synth. Coll., 5 vol. II, 231, H. Ahlbrecht und H. Hanisch, Synthesis 1973, 109, H.G. Au-rich, Liebigs Ann. Chem. 732, 195 (1970), B. Krieg und H. Lautenschlå-ger, Liebigs Ann. Chem. 1976, 208, B. Krieg und H. Lautenschlåger, Liebigs Ann. Chem, 1976, 1471, Y.A. Baskakov et al., USSR-Pat. 389096 C.A.
79, 126502 (1973).
10 De opnåede estere med formel (I) kan på konventionel måde, for eksempel ved omsætning med et al kalimetal hydroxid i vandige, vandig-orga-niske eller organiske reaktionsmedier, som for eksempel vand, alkoholer eller ethere eller blandinger deraf, overføres i det tilsvarende alkali-metalsalt af en forbindelse med formel (I) og ved efterfølgende tilsæt-15 ning af en mineral syre i en syre med formel (I).
Omvendt kan man udfra syrerne med formel (I) og alkalimetalsaltene med formel (I) på konventionel organisk-kemisk måde fremstille esterne med formel (I), for eksempel ved behandling af syrerne med de tilsvarende alkoholer under tilsætning af et kondensationsmiddel så som dicyclo-20 hexylcarbodiimid, for eksempel ved omforestring med myresyre- eller eddikesyreestere eller ved alkylering af alkalimetalsaltene med formel (I) med de tilsvarende alkylhalogenider, al kyl sulfater, o.s.v. i indifferente opløsningsmidler.
Fremstillingen af forbindelserne med formel (I) anskueliggøres af 25 det følgende formel skema: /—-cooR7 s V@76 -
35 K
DK 158723B
4 R1 Rl r2^ r2~^L_
[ Ψ + X-(CH2)n-C 00R7 (III) j I
----> /pT-S^-(CH2)n-C00R7 II -r70H s^s' 1 (R7!=Alk>',-6enzJ'1) (hydrolyse') 1 (alkyle- + „(Lr-k I rlng) K /V*\\ s' s' u 0 es tring) R ^Ck\ (basisk , }ssr .-('M’ •|CH;,n'C00H»R70H.H,0 —Λ." - ICR .: r-COOP 7 .#4.· ,.<§)Λ„
R* ^r5 *h®, -r7® r+ ^TRS
1 (r7= i {R7 =Alkali)
Som phenylgrupper, der er substitueret med grupperne R1, R2, R3, R4, R5 og R6 i forbindelserne (I), kommer for eksempel på tale: phenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluorphenyl, 4-fluorphenyl, 2-chlor-25 phenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methyl phenyl, 2-trifluormethylphenyl, 3-trifluormethylphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2,3-difluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,6-difluorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 30 3,5-difluorphenyT, 2,3^dichlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,5-dichlor-phenyl, 2,6-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3,5-dichlorphenyl, 2,3-di-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxy-phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethyoxyphenyl, 2,3-dimethyl phenyl, 2,4-dimethyl phenyl, 2,5-dimethyl phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,4-di-35 methyl phenyl, 3,5-dimethyl phenyl, 3,4-methylendioxyphenyl.
Som alkyleringsmidler med formel (III) kommer for eksempel esterne af de følgende a-halogenalkansyrer på tale:
Chloreddikesyre, bromeddikesyre, jodeddikesyre, 3-chlorpropionsyre,
DK 158723 B
5 3-jodpropionsyre, 4-chlorsmørsyre, 4-bromsmørsyre, 4-jodsmørsyre, 5-chlorvalerianesyre, 5-bromvalerianesyre, 5-jodvalerianesyre, 6-chlor-kapronsyre, 6-bromkapronsyre, 6-jodkapronsyre, 7-chlorønantsyre, 7-bromønantsyre, 7-jodønantsyre, 8-chlorcaprylsyre, 8-bromcaprylsyre, 8-5 jodcaprylsyre, 9-chlorpelargonsyre, 9-brompelargonsyre, 9-jodpelargonsyre, 10-chlorkaprinsyre, 10-bromkaprinsyre, 10-jodkaprinsyre, 11-chlor-undecansyre, 11-bromundecansyre, 11-jodundecansyre. Med hensyn til alkoholerne R70H drejer det sig fortrinsvis om sådanne med ligekædet eller sekundær- forgrenet, mættet karbonhydridgruppe med 1-6 karbonatomer som 10 for eksempel methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, penta-nol, hexanol samt om benzyl al kohol.
Som eksempler på alkyleringsmidler til overføring af alkalimetalsalte (I) i de tilsvarende estere kan nævnes: diazomethan, dimethyl-sulfat, chlormethan, brommethan, jodmethan, chlorethan, bromethan, jod-15 ethan, benzylchlorid, benzyl bromid.
Farmaceutiske præparater, som indeholder de hidtil ukendte triphe-nylimidazoloxyalkansyrederivater i form af deres frie syre eller som salte med farmakologisk forenelige baser eller i form af deres estere kan fremstilles. For de omhandlede farmaceutiske præparater drejer det 20 sig om sådanne til såvel enteral som oral eller rektal samt parenteral administrering, der indeholder de farmaceutisk aktive stoffer alene eller sammen med et sædvanligt farmaceutisk anvendeligt bærermateriale. Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat af det virksomme stof i form af enkeltdoser der er afstemt efter den ønskede administrering 25 som for eksempel tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, granulater, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Doseringen af forbindelserne ligger sædvanligvis mellem 1-1000 mg per dosis, fortrinsvis mellem 10-100 mg per dosis og kan indgives en eller flere gange, fortrinsvis to til tre gange daglig.
30 Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser belyses nærmere i de følgende eksempler.
De angivne smeltepunkter blev målt med et Buehi 510-smeltepunktsbe-stemmelsesapparat og de er ikke korrigerede. IR-spektrene blev optaget med apparatet Nicolet NIC-3600 og massespektrene med apparatet Varian 35 MAT-311A (70 eV).
DK 158723B
6
Eksempel 1
Fremstilling af 8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre-methylester.
18 g 80% natriumhydrid-mineraloliesuspension vaskes med n-pentan og 5 sættes til en blanding af 189 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on i 1200 ml tør dimethyl formamid. Blandingen omrøres først ved stuetemperatur, dernæst under tilbagesvaling til endt hydrogenudvikling. Ved tilbagesvalingstemperatur tildryppes 142 g 8-bromoctansyre-methylester. Blandingen videreomvarmes i ca. 3 timer ved denne temperatur, fortyndes efter afkø-10 ling med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen udvaskes i rækkefølge med vand, 5% natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethylester).
Udbytte: 58 g med smeltepunkt 85eC, 15 IR (i KBr): 1740 cm'1.
Eksempel 2
Fremsti11 ing af 4-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-smørsyreethyl-ester sker analogt med eksempel 1 udfra: 20 36,5 g 35% kaliumhydridmineral oliesuspension, 100 g 1,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on, 850 ml dimethyl formamid, 48 g 4-chlorsmørsyreethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-25 ester).
Udbytte: 23,8 g med smeltepunkt 107-109°C, IR (i KBr): 1740 cm"1.
Eksempel 3 30 Fremstilling af 5-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-valeriane-syreethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 9,6 g 80% natriumhydrid-mineraloliesuspension, 100 g 1,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on, 100 ml dimethylformamid, 35 67 g 5-bromvalerieanesyreethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
Udbytte: 19,6 g med smeltepunkt 84°C,
DK 158723B
7 IR (i KBr): 1724 cm-1.
Eksempel 4
Fremsti11 ing af 6-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-kapronsyre-5 ethyl ester sker analogt med eksempel 1 udfra: 33.9 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 93 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on, 850 ml dimethyl formamid, 66.9 g 6-bromcapronsyreethylester.
10 Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl- ester).
Udbytte: 28,6 g med smeltepunkt 102-103°C, IR (i KBr): 1726 cm"1.
15 Eksempel 5
Fremsti11 i ng af 7-(1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-ønantsyreethyl-ester sker analogt med eksempel 1 udfra: 3,7 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 10 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on, 20 300 ml dimethyl formamid, 7,6 g 7-chlorønantsyreethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
Udbytte: 4,3 g med smeltepunkt 78-81eC, 25 IR (in kbr): 1727 cm’1.
Eksempel 6
Fremsti11 i ng af 8-[4,5-di phenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 30 17,6 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 53 g 4,5-diphenyl-l-(4-methoxyphenyl)-4-imidazolin-2-on, 300 ml dimethyl formamid, 37 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-35 ester).
Udbytte: 25 g med smeltepunkt 68-70°C, IR (i KBr): 1732 cm'1.
DK 158723 B
8
Eksempel 7
Fremstil ling af 8-[1-(4-chlorphenyl)-4,5-di phenylimidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 18.8 g 35% kaliumhydrid-mineral oliesuspension, 5 57 g l-(4-chlorphenyl)-4,5-diphenyl-4-imidazolin-2-on, 300 ml dimethyl formamid, 39 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
10 Udbytte: 17,2 g med smeltepunkt 89-9Γ0, IR (i KBr): 1734 cm'1.
Eksempel 8
Fremstilling af 8-[4,5-diphenyl-l-(4-methylphenyl)-imidazol-2-15 yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 26 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 54 g 4,5-diphenyl-l-(4-methylphenyl)-4-imidazolin-2-on, 400 ml dimethyl formamid, 72 g 8-bromcaprylsyremethylester.
20 Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl- ester).
Udbytte: 11 g med smeltepunkt 108-110°C, IR (i KBr): 1746 cm"1.
25 Eksempel 9
Fremstilling af 8-[4,5-diphenyl-1-(2-fluorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 6.8 g 80% natriumhydrid-mineral oliesuspension, 74 g 4,5-diphenyl-l-(2-fluorphenyl)-4-imidazolin-2-on, 30 500 ml dimethyl formamid, 53 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
Udbytte: 21 g med smeltepunkt 78°C, 35 IR (i KBr): 1736 cm'1.
DK 158723B
9
Eksempel 10
Fremsti 11 ing af 8-[4,5-bi s-(4-chlorphenyl)-1-phenyl -imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 5,6 g 80% natriumhydrid-mineral oliesuspension, 5 70 g 4,5-bis-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-4-imidazolin-2ron, 500 ml dimethyl formamid, 44 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
10 Udbytte: 14,7 g med smeltepunkt 92-95°C, IR (i KBr): 1738 cm"1.
Eksempel 11
Fremstilling af 8-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-15 yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 19,8 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 60 g 4,5-bis-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-4-imidazolin-2-on, 700 ml dimethyl formamid, 41 g 8-bromcaprylsyremethylester.
20 Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl- ester).
Udbytte: 18,6 g med smeltepunkt 126-128eC, IR (i KBr): 1740 cm'1.
25 Eksempel 12
Fremstilling af 8-[4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 41,5 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 135 g 4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-4-imidazolin-2-on, 30 800 ml dimethyl formamid, 86 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
Udbytte: 19 g med smeltepunkt 70-72°C, 35 IR (i KBr): 1738 cm"1.
DK 158723 B
10
Eksempel 13
Fremsti Πing af 8-[1,4,5-tri s-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester sker analogt med eksempel 1 udfra: 31 g 35% kaliumhydrid-mineraloliesuspension, 5 104 g l,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-4-imidazolin-2-on, 600 ml dimethyl formamid, 65 g 8-bromcaprylsyremethylester.
Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
10 Udbytte: 12,8 g med smeltepunkt 94-96°C, IR (i KBr): 1739 cm'1.
Eksempel 14
Fremstilling af 11-(1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-undecansyre- 15 methyl ester sker analogt med eksempel 1 udfra: 36,3 g 35% kaliumhydrid-mineral oliesuspension, 99 g l,4,5-triphenyl-4-imidazolin-2-on, 800 ml dimethyl formamid, 88 g 11-bromundecansyremethylester.
20 Rensning ved søjlekromatografi (kieselgel//hexan/eddikesyreethyl-ester).
Udbytte: 35 g med smeltepunkt 79-80°C, IR (i KBr): 1740 cm"1.
25 Analogt med eksempel 1-14 fremstilles: 1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-yloxyedd i kesyreety1 ester, 3-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-propionsyreethylester, 8-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre-methylester, 9-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-pel argonsyremethylester, 10-(1,4,5- 30 triphenylimidazol-2-yloxy)-kaprinsyreetylester, 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyreethylester.
Eksempel 15
Fremstilling af 8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre.
35 171 g 8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyremethylester og 44 g natriumhydroxid opløses i 1000 ml methanol og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 24 timer. Dernæst aftrækkes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen optages med vand. Den vandige opløsning vaskes med
DK 158723 B
11 ether, gøres sur med fortyndet saltsyre, den udfældede syre fraskilles og tørres.
Udbytte: 151 g med smeltepunkt 165eC, MS [m/e]: 454 (19%), 312 (100%, 180 (17%).
5 Eksempel 16 4- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-smørsyre fremsti11 es analogt med eksempel 15 udfra: 19,3 g 4-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-smørsyremethyl-ester, 10 3,6 g natriumhydroxid, i 500 ml dioxair og 50 ml vand.
Udbytte: 19 g med smeltepunkt 142°C, MS [m/e]: 398 (0,8%), 312 (38%).
15 Eksempel 17 5- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-valeri anesyre fremsti11 es analogt med eksempel 15 udfra: 28 g 5-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-valerianesyre-ethylester, 20 7,5 g natriumhydroxid, i 400 ml dioxan og 70 ml vand.
Udbytte: 26,1 g med smeltepunkt 140°C, MS [m/e]: 412 (2,6%), 312 (33%).
25 Eksempel 18 6- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-kapronsyre fremst i 11es analogt med eksempel 15 udfra: 28,5 g 6-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-kapronsyreethyl-ester, 30 7,5 g natriumhydroxid, i 400 ml dioxan og 70 ml vand.
Udbytte: 26,1 g med smeltepunkt 140-145“C, MS [m/e]: 426 (0,9%), 312 (100%), 180 (29%).
35 Eksempel 19 7- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-ønantsyre fremstil1 es analogt med eksempel 15 udfra: 2 g 7-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-ønantsyreethyl-
DK 158723B
12 ester, 0,6 g natriumhydroxid, i 150 ml ethanol.
Udbytte: 1,5 g med smeltepunkt 149eC, 5 MS [m/e]: 440 (5%), 312 (100%), 180 (32%).
Eksempel 20 8-[4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 10 25 g [4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2- yloxy]-caprylsyremethylester, 8 g natriumhydroxid, i 250 ml methanol.
Udbytte: 20 g med smeltepunkt 132-133eC, 15 MS [m/e]: 484 (2,9%), 342 (100%), 210 (18%).
Eksempel 21 8-[1-(chlorphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 20 17,1 g 8-[l-(4-chlorphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yloxy]- caprylsyremethylester, 4 g natriumhydroxid, i 350 ml dioxan og 50 ml vand.
Udbytte: 14,5 g med smeltepunkt 118-120eC, 25 MS [m/e]: 488 (3,6%), 346 (100%), 310 (7%), 214 (18%).
Eksempel 22 8-[4,5-diphenyl -1-(4-methyl phenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 30 5,5 g 8-[4,5-diphenyl-l-(4-methylphenyl)-imidazol-2- yloxy]-caprylsyremethylester, 0,9 g natriumhydroxid, i 100 ml dioxan og 10 ml vand.
Udbytte: 2,8 g med smeltepunkt 124°C, 35 MS [m/e]: 468 (25%), 326 (100%), 312 (19%).
DK 158723 B
13
Eksempel 23 8-[4,5-diphenyl-1-(2-fluorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 10 g 8-[4,5-diphenyl-l-(2-fluorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-5 caprylsyremethylester, 1,7 g natriumhydroxid, i 200 ml dioxan og 40 ml vand.
Udbytte: 8,2 g med smeltepunkt 81eC.
10 Eksempel 24 8-[4,5-bis-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 14,6 g 8-[4,5-bis-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-yloxyj-caprylsyremethylester, 15 2,5 g natriumhydroxid, i 300 ml dioxan og 40 ml vand.
Udbytte: 12,5 g med smeltepunkt 143-145°C, MS [m/e]: 522 (0,7%), 380 (100%), 214 (24%).
20 Eksempel 25 8- [4,5-bi.s- (4-fl.uorphenyl) -1-phenyl -imidazol -2-yl oxy] -capryl syre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 18,5 g 8-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester, 25 3 g natriumhydroxid, i 400 ml dioxan og 40 ml vand.
Udbytte: 14,5 g med smeltepunkt 155eC, MS [m/e]: 490 (13%), 348 (100%), 305 (4,2%), 198 (18%).
30 Eksempel 26 8-[4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 8,44 g 8-[4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-l-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyremethylester, 35 1,27 g natriumhydroxid, i 100 ml dioxan og 10 ml vand.
Udbytte: 5 g med smeltepunkt 147-149°C, MS [m/e]: 514 (0,8%), 372 (100%), 357 (38%).
DK 158723B
14
Eksempel 27 8-[-1,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre fremstilles analogt med eksempel 15 udfra: 12,8 g 8-[l,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-5 caprylsyremethylester, 3,6 g natriumhydroxid, i 450 ml dioxan og 40 ml vand.
Udbytte: 9,6 g med smeltepunkt 133-135eC, MS [m/e]: 416 /M+-142,(100%)/, 378 (7%), 248 (13%), 138 10 (11%), 111 (19%).
Eksempel 28 11-(1,4,5-triphenyl i mi dazol-2-yloxy)-undecansyre fremstilies analogt med eksempel 15 udfra: 15 33 g 11-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-undecansyre- methylester, 6 g natriumhydroxid, i 800 ml ethanol.
Udbytte: 28 g med smeltepunkt 107’C, 20 MS [m/e]: 496 (1%), 312 (100%), 180 (32%).
Analogt med eksempel 15-28 fremstilles: 1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-y1oxyedd i kesyre, 3-(1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-yloxy)-propionsyre, 8-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-diphenyl -imidazol-2-25 yloxy]-caprylsyre, 9-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-pelargonsyre, 10-(1,4,5-tri phenylimi dazol-2-yloxy)-kapri nsyre.
Eksempel 29
Fremst illing af 8-(1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-y1oxy)-caprylsyre-30 natriumsalt.
8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre opløses i ethanol, opløsningen tilsættes den ækvivalente mængde ethanolisk natriumhydroxid, blandingen inddampes i vakuum til tørhed og remanensen pulveriseres.
Udbytte: kvantitativt, 35 IR (i KBr): 1553 cm”1.
Analogt med eksempel 29 fremstilles følgende natriumsalte:
DK 158723B
15
Eksempel 30 1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxyeddi kesyre-natri umsalt, IR (i KBr): 1615 cm"1.
5 Eksempel 31 3-(1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-propi onsyre-natri umsalt, IR (i KBr): 1560 cm"1.
Eksempel 32 10 4-(1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-smørsyre-natri umsalt, IR (i KBr): 1552 cm'1.
Eksempel 33 5- (1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-valeri anesyre-natri umsalt, 15 IR (i KBr): 1554 cm'1.
Eksempel 34 6- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-kapronsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1553 cm"1.
20
Eksempel 35 7- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-ønantsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1551 cm'1.
25 Eksempel 36 8- [4,5-diphenyl-1-(4-methoxyphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyrenatriumsalt, IR (i KBr): 1551 cm'1.
30 Eksempel 37 8-[1-(4-chlorphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yloxy]-caprylsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1555 cm'1.
35 Eksempel 38 8-[4,5-diphenyl-1-(4-methyl phenyl)-imi dazol-2-yloxy]-caprylsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1553 cm'1.
DK 158723B
16
Eksempel 39 8-[4,5-diphenyl-l-(2-f1uorpheny1)-imdidazol-2-yloxy]-capryl syrenatriumsalt, IR (i KBr): 1555 cm'1.
5
Eksempel 40 8-[4,5-bi s-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1560 cm"1.
10
Eksempel 41 8-[4,5-bi s-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1556 cm'1.
15
Eksempel 42 8-[4,5-bi s-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-imidazol-2-yloxy]-caprylsyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1553 cm'1.
20
Eksempel 43 8-[1,4,5-tris-(4-chlorphenyl)-imidazol-2-yloxy]-caprylsyrenatri um- salt, IR (i KBr): 1563 cm'1.
25
Eksempel 44 8- [1-(3,4-di methoxyphenyl)-4,5-diphenyl -i mi dazol-2-yloxy]-capryl-syre-natriumsalt, IR (i KBr): 1555 cm'1.
30
Eksempel 45 9- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-pelargonsyre-natri umsalt, IR (i KBr): 1558 cm'1.
35 Eksempel 46_ 10- (1,4,5-tri phenyl i mi dazol-2-yloxy)-kapri nsyre-natri umsalt, IR (i KBr): 1560 cm'1.
DK 158723B
17
Eksempel 47 11-(1,4,5-tri phenylimi dazol-2-yloxy)-undecansyre-natriumsalt, IR (i KBr): 1565 cm"1.
5 Eksempel 48
Fremstilling af 8-(l,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre-hexylester.
4.8 g 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre-natriumsalt, 1,2 g 1-chlorhexan, 0,2 g natriumjodid i 20 ml dimethyl formamid opvarmes 10 i 8 timer til 80°C. Efter afkøling fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen udvaskes i rækkefølge med vand, 5% natri umhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi (kiesel-gel//hexan/eddi kesyreethylester).
15 Udbytte: 4,1 g med smeltepunkt 92eC, IR (im kbr): 1726 cm"1.
Eksempel 49 8-(1,4,5-tri phenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyrebenzylester fremsti 1 - 20 les analogt med eksempel 48 udfra: 4.8 g 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy)-caprylsyre-natriumsalt, 1,3 g benzylchlorid, 0,2 g natriumjodid i 20 ml dimethyl formamid.
Udbytte: 4,6 g med smeltepunkt 95°C, IR (i KBr): 1731 cm'1.
25
Claims (3)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af ω-(1,4,5-triphenyl - imidazol-2-yloxy)-alkansyrer og derivater deraf med den almene formel 5 (I): R1 ,s4_ ,—r'^„/''O-(CH2)n-C00R7 R 15 hvori n er et helt tal fra 1-10, R1, R2, R3, R4, R5, R6, som kan være ens eller forskellige betyder uafhængigt af hinanden hydrogen, halogen, alkyl, alkyloxy, 20 trifluormethyl, eller to rester danner tilsammen methylendioxy, R7 betegner hydrogen, en al kalimetal ion eller en ligekædet eller forgrenet al kylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en benzyl gruppe, KENDETEGNET ved, at man omsætter en 4-imidazolin-2-on med den almene formel (Π):
25 R1 rn 35 hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 har de for formel (I) angivne betydninger, i et egnet organisk opløsningsmiddel under tilsætning af en hjælpebase, eventuelt efter overføring i et egnet salt, med et al-kyleringsmiddel med den almene formel (III): DK 158723 B X-(CH2)n-C00R7 III hvori n og R7 har de i formel (I) angivne betydninger og X betegner halogen eller en tosylgruppe, og at en således opnået ester med den 5 almene formel (I), hvori R7 er al kyl eller benzyl, om ønsket på i og for sig kendt måde overføres i en syre med formel (I), hvori R7 lig H, og denne i et al kalimetal salt med formel (I), hvori R7 lig en alkali-metalion, eller en opnået syre med formel (I), hvori R7 lig H, eller et alkalimetalsalt med formel (I), hvori R7 lig en al kalimetal ion, o- 10 verføres om ønsket på i og for sig kendt måde i en ester med formel (I), hvori R7 er al kyl eller benzyl.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R7 betegner (Cj-C4)alkyl. 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R7 betegner methyl eller ethyl. 20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3228271A DE3228271A1 (de) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3228271 | 1982-07-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK346783D0 DK346783D0 (da) | 1983-07-28 |
| DK346783A DK346783A (da) | 1984-01-30 |
| DK158723B true DK158723B (da) | 1990-07-09 |
| DK158723C DK158723C (da) | 1990-12-10 |
Family
ID=6169571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK346783A DK158723C (da) | 1982-07-29 | 1983-07-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460598A (da) |
| EP (1) | EP0104342B1 (da) |
| JP (1) | JPS5951269A (da) |
| AT (1) | ATE25246T1 (da) |
| DE (2) | DE3228271A1 (da) |
| DK (1) | DK158723C (da) |
| ES (1) | ES8404332A1 (da) |
| FI (1) | FI79302C (da) |
| GR (1) | GR78654B (da) |
| IE (1) | IE55485B1 (da) |
| NO (1) | NO160579C (da) |
| PT (1) | PT77125B (da) |
| ZA (1) | ZA834648B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3323870A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-03 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4598149A (en) * | 1984-03-02 | 1986-07-01 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents |
| DE3504678A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3504680A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue ether des 2-hydroxyimidazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504679A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Amide der 2-imidazolyloxyalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504677A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPH0680057B2 (ja) * | 1986-04-28 | 1994-10-12 | 保土谷化学工業株式会社 | トリフエニルイミダゾ−ル及びその二量体 |
| NO890522L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner. |
| US4900744A (en) * | 1988-09-14 | 1990-02-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypercholesterolemic 4,5-diaryl-2-substituted thioimidazoles |
| US5166214A (en) * | 1988-12-05 | 1992-11-24 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2014537A1 (en) * | 1989-04-26 | 1990-10-26 | Yoshio Hayashi | 4-imidazoline derivatives |
| US4994482A (en) * | 1989-07-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use |
| US5019572A (en) * | 1990-02-07 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| US5262540A (en) * | 1989-12-20 | 1993-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters |
| US5152988A (en) * | 1990-02-07 | 1992-10-06 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds in compositions and methods in thrombolytic therapy |
| US5011851A (en) * | 1990-02-13 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith |
| CA2036192A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Nicholas Meanwell | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
| GB9019838D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5428041A (en) * | 1991-05-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof |
| US5179117A (en) * | 1991-12-20 | 1993-01-12 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles |
| PT626969E (pt) * | 1992-02-11 | 2000-11-30 | Smithkline Beecham Corp | Inibidores de co.a-it e de p.a.f. |
| US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
| US5254576A (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors |
| US5187188A (en) * | 1992-04-03 | 1993-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxazole carboxylic acid derivatives |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5310748A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| US5362879A (en) * | 1993-04-15 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation |
| SE527381C3 (sv) * | 2003-04-14 | 2006-03-21 | Linnman Elektronik Ab | Gemensam fältbuss för överföring av data och energi |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636003A (en) * | 1969-11-17 | 1972-01-18 | Geigy Chem Corp | Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives |
| DE2934746A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2950478A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-06-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3042466A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1982
- 1982-07-29 DE DE3228271A patent/DE3228271A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 ZA ZA834648A patent/ZA834648B/xx unknown
- 1983-06-24 IE IE1483/83A patent/IE55485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 GR GR71796A patent/GR78654B/el unknown
- 1983-07-19 EP EP83107048A patent/EP0104342B1/de not_active Expired
- 1983-07-19 DE DE8383107048T patent/DE3369508D1/de not_active Expired
- 1983-07-19 NO NO832630A patent/NO160579C/no unknown
- 1983-07-19 AT AT83107048T patent/ATE25246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 US US06/516,938 patent/US4460598A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-28 PT PT77125A patent/PT77125B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 FI FI832730A patent/FI79302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 JP JP58136907A patent/JPS5951269A/ja active Granted
- 1983-07-28 DK DK346783A patent/DK158723C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 ES ES524512A patent/ES8404332A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832730A0 (fi) | 1983-07-28 |
| JPS5951269A (ja) | 1984-03-24 |
| PT77125B (en) | 1986-01-24 |
| US4460598A (en) | 1984-07-17 |
| GR78654B (da) | 1984-09-27 |
| DE3228271A1 (de) | 1984-02-02 |
| DK346783D0 (da) | 1983-07-28 |
| IE55485B1 (en) | 1990-09-26 |
| ATE25246T1 (de) | 1987-02-15 |
| ES524512A0 (es) | 1984-04-16 |
| NO160579C (no) | 1989-05-03 |
| EP0104342B1 (de) | 1987-01-28 |
| JPH0456030B2 (da) | 1992-09-07 |
| FI79302B (fi) | 1989-08-31 |
| DK158723C (da) | 1990-12-10 |
| IE831483L (en) | 1983-12-29 |
| FI832730A (fi) | 1984-01-30 |
| NO160579B (no) | 1989-01-23 |
| EP0104342A1 (de) | 1984-04-04 |
| ZA834648B (en) | 1984-03-28 |
| ES8404332A1 (es) | 1984-04-16 |
| PT77125A (en) | 1983-08-01 |
| DK346783A (da) | 1984-01-30 |
| DE3369508D1 (en) | 1987-03-05 |
| FI79302C (fi) | 1989-12-11 |
| NO832630L (no) | 1984-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158723B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triphenylimidazol-2-yloxyalkansyrer og derivater deraf | |
| US3929793A (en) | Certain piperazine-containing indole compounds | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR930009793B1 (ko) | 벤조피란 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4470989A (en) | Neuroleptic n-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives | |
| US4349684A (en) | N-Substituted ω-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids and salts and esters thereof | |
| KR900008674B1 (ko) | N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법 | |
| US4377695A (en) | ω-(2-Oxo-benzazolinyl)-alkanoic acid derivatives | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| AU609933B2 (en) | Therapeutic agent for liver disease and piperazine derivatives | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| US4505918A (en) | 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
| CH616418A5 (da) | ||
| US4177272A (en) | Disubstituted piperazines | |
| US5401762A (en) | Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| US2912436A (en) | Brominated alkaloids | |
| US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
| JPH0559107B2 (da) | ||
| HU209543B (en) | New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives | |
| KR840001286B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| US3426023A (en) | 1-(4'-methyl-6'-methoxy-2'-pyrimidinyl) 3-methyl-5-methoxypyrazole | |
| US4145417A (en) | Benzodiazepines | |
| KR800001281B1 (ko) | 치환된 아릴 알킬아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |