PT77125B

PT77125B - Process for preparing triphenylimidazolyloxy-alkanoic acids and their derivatives and of pharmaceutical compositions containing these compounds

Info

Publication number: PT77125B
Application number: PT77125A
Authority: PT
Inventors: Hans-Heiner Lautenschlaeger; Andre Welter; Gerd Hillboll; Johannes Winkelmann; Gerrit Prop; Axel Brekle; Ottfried Zierenberg
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1982-07-29
Filing date: 1983-07-28
Publication date: 1986-01-24
Also published as: IE831483L; FI832730A; GR78654B; DE3369508D1; ES524512A0; NO832630L; IE55485B1; FI79302C; FI79302B; DK346783A; DE3228271A1; EP0104342A1; FI832730A0; US4460598A; PT77125A; DK158723B; ATE25246T1; EP0104342B1; ZA834648B; ES8404332A1

Description

DESCRIÇÃO

Á presente invenção diz respeito a um processo de preparação de novos ácidos trifenilimidazolil-alcanoicos e seus derivados e á sua utilização como compostos activos em medicamentos.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção correspondem à formula geral

z

na qual n representa um numero inteiro desde 1 a 10; R^, Rg» R^,

R^, R^ e Rg, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam, cada um, um átomo de hidrogánio ou de halogeneo ou um grupo alquilo, alcóxi ou trifluorometilo, ou dois radicais,

considerados em conjunto, representam um grupo metilenodioxi, sendo especialmente apropriados, alem do hidrogénio, o fluor, o cloro ou o bromo , e os radicais metilo, etilo, propilo n., isopropilo, metoxi ou etoxi; e Ry representa um átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou benzilo, sendo os radicais metilo e etilo os radicais alquilo preferidos.

São exemplos de compostos preparados de acordo com a presente invenção os seguintes:

Ácido 1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxiacetico, acido 4-(1,4,5~trifenilimidazolil-2-oxi)-butirico, ácido 5-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-valerico, ácido 6-(l,4,5~trifenilimidazolil-2-oxi)-caproico, acido 7-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enântico, ácido 8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilico, 8-(1,4,5~trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de metilo, 8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de etilo, ácido 8-£"4,5“difenil-l-(4-metoxifenil)-imidazo-/ lil-2-oxiJ/-caprilico, ácido 8-/7 1-(4-clorofenil)-4,5-difeniliHpi.dazolil-2-oxi_/-caprilico, ácido 8-/74,5-difenil-l-(4-metilfenil)-imidazolil-2-oxi_7-caprilico, ácido 8-/7 4,5^-<3.ifenil-l-(2-fluorofenil)-imidazolil-2-oxi_/-caprilico, ácido 8-/74,5-bis-(4-clorofenil)-l-fenilimidazolil-2-oxi_/-caprilico, acido 8-/74,5-bis-(4-fluorofenil)-l“fenilimidazolil-2-oxi_7-caprilico, ácido 8-/74,5“bis-(4-metoxifenil)-l-fenilimidazolil-2-oxi_7-caprilico, ácido 8-/71,4,5-tris-(4-clorofenil)-imiàazolil-2-oxi_/-caprilico, ácido 8-/71-(3, 4-dimetoxifenil)-4,5-difenil-imidazolil-2-oxi_7-caprilico, ácido 9trifenilimidazolil-2-oxi)-pelargonico, acido 10-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprico e acido ll-(l,4,5“trifenilimidazolil-2-oxi )-undecanoico.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presen

te invenção apresentam propriedades farmacológicas interessantes, em especial actividades anti-trombotica, anti-inflamatoria, anti-ateroesclerótica e diminuidora dos lipidos, e têm uma excelente tolerância. Podem, por conseguinte, ser utilizados, em especial, no tratamento de doenças trombo-embólicas, inflamatórias e ateroescleroticas relacionadas com o metabolismo dos lipidos. Alem disso, os compostos de formula geral I apresentam ainda a vantagem de uma baixa toxicidade.

A presente invenção diz ainda respeito aos processos de preparação de formulações farmacêuticas que contêm estes compostos, assim como à sua utilização como medicamentos.

Os compostos de acordo com a presente invenção são preparados mediante um processo que consiste em converter, no sal de metal alcalino correspondente, a 4-imidazolinona-2 de fórmula geral

na qual R^,R^,Rj,R^,R^ e Rg têm o significado definido antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida, mediante adição de uma base auxiliar, como, por exemplo, hidreto de sodio, hidreto de potássio ou compostos organoliticos, fazendo reagir este sal com um agente de alquila• ii'

-4ção de fórmula geral

X-(CH₂)_n-^c°°R7 III

na qual n e R? tem o significado definido antes e X representa um átomo de halogeneo ou um radical tosilo.

z z

Separam-se os esteres resultantes a partir dos isomeros formados como resultado da N-alquilação do composto de formula geral II, por exemplo, mediante cromatografia de coluna ou recristalização.

Os compostos iniciais de fórmula geral II são preparados por processos conhecidos ou analogos a estes, como por exemplo os descritos em ⁿ0rg. Synth. Coll.”, vol. II, 231, H. Ahlbrecht e H. Hanisch, "Synthesis" 1975. 109, II. G. Aurich, "Biebigs Ann. Chem." 752. 195 (1970), B. Krieg e H. Bautenschláger, "Biebigs Ann. Chem.".1976. 208, B. Krieg e II. Bautenschláger, "Biehigs Ann. Chem.", 1976. 1471, e Y. A. Baskavov e colab., patente de invenção russa N² 589.096 e "C. A." 126.502 (1973).

Os ésteres resultantes de fórmula geral I podem ser convertidos no sal de metal alcalino correspondente de fórmula geral I, por processos convencionais, por exemplo mediante reacção com um hidróxido de metal alcalino em meios reaccionais aquosos, hidro-orgânicos ou orgânicos, como por exemplo, água, álcoois ou éteres, ou suas misturas, e nos ácidos de formula geral I, mediante adiçao ulterior de um ácido inorgânico.

Inversamente, os esteres de formula geral I podem ser prepaz z

rados a partir dos ácidos de formula geral 1 e dos sais de metal alcalino de formula geral I, por processos habituais em quimica orgânica, como, por exemplo, mediante reacção dos ácidos com os álcoois correspondentes, com adição de um agente de condensação, como diciclohexilcarhodiimida, e, por exemplo, mediante trans-esterificação

-5com ésteres de acido fórmico ou ésteres de ácido acético, ou mediante alquilação dos sais de metal alcalino de formula geral I com os

correspondentes halogenetos de alquilo, sulfatos de alquilo e similares no seio de dissolventes inertes.

A seguinte equação ilustra a preparação dos compostos de férmula geral I:

Ot^Rf

-NH

L A ⁺ X-(CH_?) -000R- (III) ^x o _^{2 n 1}

R,

N

í

ir ^xo- (ch₂ )_u-coor₇

I (R_?=H)

-HX

(hidrélis

1K 0- (CH₂ )_η"θΟΟΗ

N ^xO-(CH₂)_n-COOR_?

i-RyOH-HgO _R* +I-F, -R_? ^t

•Rz

^R4

I (R^=alquilo ou (alquila- benzilo)

(hidrólise

alcalina)

I (Ry=metal alcalino)

São exemplos de radicais fenilo apropriados que têm, como substituíntes, átomos ou grupos representados pelos símbolos R^, Rg, R^, R^, R5 e Rg, nos compostos de férmula geral I: fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,

2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo,

-6-

2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4^_difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-dielorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,3-dimetilfenilo,

2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3»5-dimetilfenilo e 3,4^-met.ilenodioxifenilo.

Os exemplos de agentes de alquilaçao apropriados de formula geral III são os esteres dos seguintes ácidos W-halogeno-alcanóiz z z z z z z

cos: acido cloroacetico, acido bromoacetico, acido iodoacetico, acido

3-cloropropiónico, ácido 3“bromopropiónico, ácido 3-iodopropiónico, ácido 4-clorobutirico, ácido 4-bromobutirico, ácido 4-iodobutirico, ácido 5-clorovalerico, ácido 5“bromovalórico,ácido 5-iodovalerico, ácido 6-clorocapróico, ácido 6-bromocapróico, ácido 6-iodocapróico, ácido 7-cloroenãntico, ácido 7-bromoenântico, ácido 7-iodoenânt.ico,

ácido 8-clorocaprilico, ácido 8-bromocaprilico, ácido 8-iodocaprilico, ácido 9-cloropelargónico, ácido 9-bromopelargónico, ácido 9-iodopelargánico, ácido 10-clorocáprico, ácido 10-bromocáprico, ácido 10-iodocaprico, acido 11-cloroundecanóico, ácido 11-bromoundecanó.ico e acido 11-iodoundecanoico. Os álcoois de formula geral R^OH sao,de preferencia, aqueles que comportam um radical hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou de cadeia ramificada-secundária, com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol e álcool benzilico.

Pode mencionar-se os seguintes exemplos de agentes de alquilação para converter os sais de metal alcalino de fórmula geral I nos esteres correspondentes: diazometano, sulfato de dimetilo, clorometano, bromometano, iodometano, cloroetano, bromoetano, iodoetano, cloreto de benzilo e brometo de benzilo.

A presente invenção diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm os novos derivados do ácido trifenilimidazoliloxi-alcanoico, sob a forma dos seus ácidos livres, ou sob a forma de sais com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico ou sob a forma dos seus esteres. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são as adequadas para administração enteral, como oral ou rectal ou para administraçao parenteral e con-7-

têm compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, utilizados

X *

sozinhos ou juntamente com um excipiente vulgarmente utilizável em farmácia.

A formulação farmacêutica do composto activo apresenta-se, com vantagem, sob a forma de doses individuais apropriadas para a administração pretendida, como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, grânulos, soluçoes, emulsões ou suspensões. A dosagem dos compostos está habitualmente compreendida entre 1 e 1000 mg por dose, de preferência entre 10 e 100 mg por dose e pode ser administrada uma ou várias vezes, de preferência duas ou três vezes por dia.

A preparaçao dos compostos de acordo com a invenção e ilustrada com maior pormenor nos exemplos a seguir.

Os 1. E. indicados foram determinados com um aparelho de de· terminação do P. P. de Buchi 510 e não estão corrigidos. Os espectros I. V. foram registados com um instrumento "Nicolet NIC-3600" e os espectros de massa com um instrumento "Varian MAT-311-4 (70 ev)".

EXEMPLO 1

Prepara-se o 8-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de metilo do seguinte modo: lava-se, com pentano n, 18 g de uma suspensão de hidreto de sódio a 80% em oleo mineral e adiciona-se a uma mistura de 189 g de 1,4,5-trifenil-4-imiâazolinona-2 em 1200 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se a mistura, primeiro à temperatura ambiente e em seguida a refluxo, ate que cesse a libertação de hidrogénio. Adiciona-se, gota a gota, 142 g de 8-bromo-octanoato de metilo a temperatura de refluxo. Mantêm-se a mistura a esta tempera tura durante cerca de 3 horas; em seguida arrefece-se, dilui-se com agua e extrai-se com cloroformxo. Lava-se a solução cloroformica, sucessivamente, com água, com uma solução de bicarbonato de sodio a

5%, e com água; seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se no

vazio. Purifica-se o residuo mediante cromatografia de coluna sobre

gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 58 g

de um composto de P.F. 85°C·

I.V. (em KBr): 1740 cm"¹.

EXEMPLO 2

Prepara-se o 4~(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-butirato de etilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de

36,5 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em oleo mineral, 100 g de 1,4,5~trifenil-4-imidazolinona-2, 850 ml de dimetilformamida e 48 g de 4-clorobutirato de etilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 23,8 g de um composto de P.F. 1O7-1O9°C.

I.V. (em KBr): 1740 cm"¹.

EXEMPLO 3 _z

Prepara-se o 5-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-valerato de etilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de

9,6 g de uma suspensão de hidreto de sodio a 80% em oleo mineral,

100 g de 1,4,5-trifenil-4-imidazolinona-2, 500 ml de dimetilformamida e 67 g de 5-bromovalerato de etilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 19,6 g de um composto de P.F. 84°C.

I.V. (em KBr): 1724 cm ¹.

EXEMPLO 4

Prepara-se o 6-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caproato de etilo por um processo analogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de

33,9 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral

93 g âe 1,4,5-trifenil-4-imidazolinona-2, 850 ml âe dimetilformamida e 66,9 g âe 6-bromocaproato de etilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de

etilo), obtendo-se 28,6 g de um composto de P.F. de 102°-103°C.

I.V. (em KBr) 1726 cm"¹.

EXEMPLO 5

Prepara-se o 7-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enantato de etilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de

3,7 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em oleo mineral 10 g de l,4,5-trifenil-4-imidazolinona-2, 300 ml de dimetilformamida e 7,6 g de 7-cloroenantoato de etilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 4,3 g de um composto de P.F. 78-81°G.

I.V. (em KBr): 1727 cm"¹.

EXEMPLO 6 /

Prepara-se o 8-/74, 5-difenil-l- (4-metoxifenil )-imidazol-il-2-oxiJ7~c^aPuilato de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 17,6 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral, 53 g de 4,5-difenil-l-(4-metoxifenil)-4~ -imidazolinona-2, 300 ml de dimetilformamida e 37 g de 8-bromocapri lato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica. (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 25 g de um composto de P.F. 68-70°C.

I.V. (em KBr): 1732 cm"¹.

EXEMPLO 7

Prepara-se ο 8-/71-(4-clorofenil)-4,5“difenilimidazolil-2-oxi77-caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no

5OSOO

-10Exemplo 1, a partir cie 18,8 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral, 57 g de 1-(4-clorofenil)-4,5-difenil-4-imidazolinona-2, 300 ml de dimetilformamida e 39 g de 8-bromocaprilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre

gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 17,2 g de um composto de P.F. 89-91°C.

I.V. (em KBr): 1734 cm”¹.

EXEMPLO 8

Prepara-se o 8-/T4,5-difenil-l-(4-metilfenil)-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 26 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em oleo mineral, 54 g de 4,5“difenil-l-(4-metilfenil)-4^-imidazolinona-2, 400 ml de dimetilformamida e 72 g de 8-bromocaprilato de, metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 11 g de um com/

posto de P.F. 108-110°C.

I.V. (em KBr): 1746 cm”¹.

EXEMPLO 9

Prepara-se o 4,5-difenil-l-(2-fluorofenil)-imidazolil-2-oxi jZ-caprilato de metilo por um processo, analogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 6,8 g de uma suspensão de hidreto de sódio a 80% em oleo mineral, 74 g de 4,5-difenil-l-(2-fluorofenil)-4^_imidazolinona-2, 500 ml de dimetilformamida e 53 g de 8-bromoeaprilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de

silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 21 g de um composto de P.F. 78°C.

I.V. (em KBr): 1736 cm^-1.

-11-

Prepara-se o 8-/7 4,5-bis-(4-clorofenil)-l-fenil-imidazolil-2-oxi_y-caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no

A* f

Exemplo 1, a partir de 5,6 g de uma suspensão de hidreto de sodio a 80% em óleo mineral, 70 g de 4,5“bis-(4-clorofenil)-l-fenil~4-imidazolinona-2, 500 ml de dimetilformamida e 44 g de 8-hromocaprilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sohre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 14,7 g de um composto de P.P. 92-95°C·

I.V. (em KBr): 1738 cm"¹.

EXEMPLO 11

Prepara-se ο 8-/74,5-bis-(4-fluorof enil )-l-fenil-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 19,8 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral, 60 g de 4, 5-bis- (4-fluorofenil,)-l-fenil-4-imidazolinona-2, 700 ml de dimetilformamida e 41 g de 8-bromoca^ prilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se

18,6 g de um composto de P.P. 126-128°C.

I.V. (em KBr): 1740 cm"¹.

EXEMPLO 12

Prepara-se o 8-£4,5-bis-(4-metoxifenil)-l-fenilimidazolil-2_7-caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 41,5 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral, 135 g de 4,5-bis-(4-metoxifenil)-l-fenil-4-imidazolinona-2, 800 ml de dimetilformamida e 86 g de 8-bromocaprilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de

sílica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 19 g de um

composto de P.F. 7O-72°C.

I.V. (em KBr): 1758 cm^-1.

EXEMPLO 15

Prepara-se o 8-£"l,4,5-tris-(4-clorofenil)-imidazolil-2-oxi7“ -caprilato de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, a partir de 31 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 35% em óleo mineral, 104 g de 1,4,5-tris-(4-clorofenil)-4-imidazolinona-2, 600 ml de dimetilformamida e 65 g de 8-bromocaprilato de metilo. Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 12,8 g de um composto de P.P. 94“96°C.

I.V. (em KBr): 1739 cm^-1.

EXEMPLO 14Prepara-se o 11-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-undecanoa* to de metilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, β partir de 36,3 g de uma suspensão de hidreto de potássio a 55% em óleo mineral, 99 g de 1,4,5-trifenil-4-imidazolinona-2, 800 ml de dimetilformamida e 88 g de 11-bromoundecanoato de metilo· Purifica-se mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 35 g de um composto de P.P. 79“ -80°C.

I.V. (em KBr): 1740 cm^-1.

Preparam-se os seguintes compostos por processos análogos aos descritos nos exemplos 1 a 14: 1,4,5^-trifenilimidazolil-2-oxi-acetato de etilo, 3-(l,4,5-trifenilimidazolil-2~oxi)-propionato de etilo, 8-/)Ί“(3,4-dimetoxifenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxi__/-ca-

prilato de metilo, 9-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-pelargonato

de metilo, 10-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprato de etilo e

8-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de etilo.

EXEMPLO 15

Prepara-se o ácido 8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilico do seguinte modo: dissolve-se em 1000 ml de metanol 171 g de

8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de metilo e 44 g de hidróxido de sódio e agita-se a mistura á temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. Elimina-se em seguida o dissolvente no vazio e retoma-se o residuo com água. Lava-se a solução aquosa com eter e

X X S f

acidifica-se com acido cloridrico diluido, separa-se o acido precipitado e seca-se, obtendo-se 151 g de um composto de P.E. 165°C.

E.M. £m/e 454 (19%), 312 (100%) e 180 (17%).

EXEMPLO 16

Prepara-se o ácido 4-(1,4,5“trifenilimidazolil-2-oxi)-buti^zrico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de

19,3 g de 4-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-butirato de metilo e

3,6 g de hidroxilo de sodio em 500 ml de dioxano e 50 ml de água, obtendo-se 19 g de um composto de P.E. 142°0.

E.M. Tm/eJ: 398 (0,8%) e 312 (38%).

EXEMPLO 17

Prepara-se o ácido 5-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-valeX

rico por um processo analogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 28 g de 5-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)~valerato de etilo e 7,5 g de hidróxido de sodio em 400 ml de dioxano e 70 ml de água, obtendo-se 26,1 g de um composto de P.E. 140°C.

E.M. /"m/ej: 412 (2,6%) e 312 (33%).

·. -Ϊ

-14-

Prepara-se o acido 6-(1,4,5~toi£ehilimidazolil-2-oxi)-capráico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 28,5 g de 6-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caproato de etilo e

7,5 g de hidróxido de sódio em 400 ml de dioxano e 70 ml de água, obtendo-se 26,1 g de um composto de P.E. 140-145°0·

E.M. ZTm/eJ: 426 (0,9%), 512 (100%) e 180 (29%).

EXEMPLO 19

Prepara-se o ácido 7-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enântico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 2 g de 7“(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enantato de etilo e 0,6 g de hidroxido de sódio em 150 ml de etanol, obtendo-se 1,5 g de um composto de P.E. 149°θ·

E.M. Z“m/e7 : 440 (5%), 312 (100%) e 180 (32%).

EXEMPLO 20 '

Prepara-se o ácido 8-/74,5-difenil-l-(4-metoxifenil)-imidazolil-2-oxi7^-c^aprílico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 25 g de 8-ZT4,5-difenil-l-(4-netoxifenil)-imidasolil-2-oxi_7”Caprilato de metilo e 8 g de hidróxido de sodio em 250 ml de metanol, obtendo-se 20 g de um composto de P.E. 132-133°C. E.M. /Tm/eJ: 484 (2,9%), 342 (100%) e 210 (18%).

EXEMPLO 21

Prepara-se o ácido 8-/Tl-(4“clorofenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxij7""caprilico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 17,1 g de 8-Z"l-(4“clorofenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxi_7^-caprilato de metilo e 4 g de hidroxido de sodio em 350 ml de dioxano e 50 ml de agua, obtendo-se 14,5 g de um composto de

-15-

E.M. /7m/eJ: 488 (3,6%), 346 (100%), 310 (7%) e 214 (18%).

EXEMPLO 22

Prepara-se o ácido 8-/74,5-difenil-l-(4-metilfenil)-imidazolil-2-oxi^-caprílico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 5,5 g de 8-/74,5-difenil-l-(4-metilfenil)-imidazolil-2-oxi7^_c^aP^ilato úe metilo e 0,9 g de hidroxido de sodio em 100 ml de dioxano e 10 ml de água, obtendo-se 2,8 g de um composto de P.P. 124°C.

E.M. fm/ej: 468 (25%), 326 (100%) e 312 (19%).

EXEMPLO 25

Prepara-se o acido 8-/74,5-difenil-l-(2-fluorofenil )-imidazolil-2-oxi_7-caprilico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 10 g de 8-/74,5-difenil-l-(2-fluorofenil)-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de metilo e 1,7 g de hidróxido de sódio em⁷200 ml de dioxano e 40 ml de água, obtendo-se 8,2 g de um composto de P.P. 81°C.

EXEMPLO 24

Prepara-se o ácido 8-/74,5-bis-(4-clorofenil)-l-fenilimida~ zolil-2-oxi_/-caprílico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 14,6 g de 8-/74,5-bis-(4-clorofenil)-l-fenilimidazolil-2-oxi_/~caprilato de metilo e 2,5 g de hidróxido de sódio em 300 ml de dioxano e 40 ml de água, obtendo-se 12,5 g de um composto de P.P. 143-145°C.

E.M. fm/ej: 522 (0,7%), 380 (100%) e 214 (24%).

-16-

Prepara-se o ácido 8-/74,5-bis-(4-fluorofenil)-l-£enilimidazolil-2-oxi_7“^caP^rílico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 18,5 g de 8-/7 4,5-bis-(4-fluorofenil)-l-fenilimidazolil-2-oxiy-caprilato de metilo e 3 g de hidróxido de sódio em 400 ml de dioxano e 40 ml de água, obtendo-se 14,5 g de um composto de P.F. 155°C.

E.M. /7m/e7: 490 (13%), 348 (100%), 305 (4,2%) e 198 (18%).

EXEMPLO 26

Prepara-se o ácido O~E 4,5^-bis-(4-metoxifenil)-l-fenilimidazolil-2-oxi7-caprilico por úm processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 8,44 gde 8-/74,5-bis-(4-metoxifenil)-l-fenilimidazolil-2-oxi7"^caP^:cdd^a't⁰ de metilo e 1,27 g de hidroxido de sodio em 100 ml de dioxano e 10 ml de água, obtendo-se 5 g de úm composto de P.F. 147-149°C.

E.M. /7m/eJi 514 (0,8%), 372 (100%) e 357 (38%). /

EXEMPLO 27

Prepara-se o ácido 8-/?1,4,5-tris-(4-clorofenil)-imidazolil-2-oxi_7“Caprilico por um processo analogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 12,8 g de 8-/71,4,5“tris-(4-clorofenil)-imidazolil-2-ox±_7-caprilato de metilo e 3,6 g de hidróxido de sódio em 450 ml de dioxano e 40 ml de agua, obtendo-se 9,6 g de um composto de P.F. 133-135°C.

E.M. /7m/e7; 416 /7M⁺- 142, (100%)7, 578 (7%), 248 (13%), 138 (11%) e lll (19%).

-Yl·

Prepara-se o ácido 11-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-undecanóico por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, a partir de 33 g de 11-(1,4,5~trifenilimidazolil-2-oxi)-undecanoato de metilo e 6 g de hidróxido de sódio em 800 ml de etanol, obtendo-se 28 g de um composto de P.P. 107°0.

E.M. ZTm/e Jl 496 (1%), 312 (100%) e 180 (32%).

Prepara-se os seguintes compostos por uma maneira análoga à descrita nos Exemplos 15 a 28: ácido 1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxiacetico, ácido 3-(1,4,5^-trifenilimidazolil-2-oxi)-propiónico, acido 8-/. 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxi_7-caprilico, acido 9-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-pelargonico e ácido 10-(1,

4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-cáprico.

ΕΣΕΜΡ10 29

Prepara-se o 8-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de sodio do seguinte modo: dissolve-se em etanol o ácido 8-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprílico, adiciona-se à solução uma quantidade equivalente de uma solução etanólica de hidróxido de sódio, concentra-se a mistura no vazio ató à secura e pulveriza-se o residuo. Rendimento: quantitativo

I.V. (em EBr): 1553 cm"¹.

Preparam-se os seguintes sais de sodio por uma maneira análoga à descrita no Exemplo 29i

EXEMPLO 30

1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxiacetato de sódio

I.V. (em EBr): 1615 cm"¹.

-18. ί < Θ ι Q $ Q 07 ί I

3- (l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-proplonato de sódio I.V. (em KBr): 1560 cm^-1.

EXEMPLO 52

4- (l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-butirato de sódio I.V. (em KBr): 1552 cm^-1.

EXEMPLO 55

5- (1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-valerato de sódio I.V. (em KBr): 1554 cm"¹.

EXEMPLO 54

6- (1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caproato de sódio I.V. (em KBr): 1553 cm"¹.

EXEMPLO 55

7- (1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enantato de sódio I.V. (em KBr): 1551 cm"¹.

EXEMPLO 36

8-/7 4,5-difenil-l-(4-metoxifenil)-imidazolil-2-oxi _7-capri· lato de sódio

I.V. (em KBr): 1551 cm"¹.

EXEMPLO 57

8-/71-(4-clorofenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxi_7-caprila to de sódio

I.V. (em KBr): 1555 cm"¹.

-19-

8-/7 4,5-difenil-l- (4-metilf enil )-imidazolil-2-oxi__7-caprilato de sódio

I.V. (em KBr): 1553 cm”¹.

EXEMPLO 39

8-/7 4,5-difenil-l-(2-fluorofenil)-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de sódio

I.V. (em KBr): 1555 cm"¹.

EXEMPLO 40

8-/7 4,5^-bis-(4-clorofenil)-l-fenil-imidazolil-2-oxi_7-capri· lato de sodio

I.V. (em KBr): 1560 cm”¹.

EXEMPLO 41

- _z

8-/7 4,5-bis-(4-fluorofenil)-l-fenil-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de sódio

I.V. (em KBr): 1556 cm”¹.

EXEIPLO 42

8-/7 4,5-bis-(4-metoxifenil)-l-fenil-imidazolil-2-oxi_7-caprilato de sódio

I.V. (em KBr): 1553 cm"¹.

EXEMPLO 43

8-/7 1,4,5-tris- (4-clorofenil )-imidazolil-2-oxi_7-caprilato

de sódio

I.V. (em KBr): 1563 cm”¹.

-208-/Tl-(3,4-dimetoxifenil)~4,5^-difenilimidazolil-2-oxi _7~caprilato de sódio

I.V. (em KBr): 1555 cm"¹.

EXEMPLO 44

, sosoo ι|

EXEMPLO 45

9- (1,4,5-trifenilimidazolil“2-oxi)-pelargonato de sódio I.V. (em KBr): 1558 cm"¹.

EXEMPLO 4-6

10- (1,4,5^-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprato de sodio I.V. (em KBr): 1560 cm"¹.

EXEMPLO 47

11-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-un.decanoato de sódio

I.V. (em KBr): 1565 cm"¹.

/

EXEMPLO 48

Prepara-se 0 8-(1,4,5-trifenilimidazolil~2-oxi)-caprilato de hexilo do seguinte modo: aquece-se a 80°C, durante 8 horas, 4,8 g de 8-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de sodio, 1,2 g de 1-clorohexano e 0,2 g de iodeto de sódio em 20 ml de dimetilformamida. Apos arrefecimento, dilui-se a mistura com água e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a solução cloroformica, sucessivamente, com água, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com água, seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se no vazio. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sohre gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo), obtendo-se 4,1 g de um composto de P.E. 92°C.

I.V. (em KBr): 1726 cm ¹.

Prepara-se o 8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato

de benzilo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 48, a

partir de 4,8 g de 8-(l,4,5“trifenilimidazolil-2-oxi)-caprilato de

sódio, l,3g de cloreto de benzilo e 0,2 g de iodeto de sódio em 20

ml de dimetilformamida, obtendo-se 4,6 g de um composto de P.P. 95°C·

EXEMPLO 4-9

I.V. (em KBr): 1751 cm”¹.

-22-

Claims

Reivindicações

1.- Processo de preparação de ácidos tb-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-alcanóicos e seus derivados, de fórmula geral

(CH₂)_n-COOR₇

na qual n representa um número inteiro desde 1 a 10;

R^, R₂, Rg, R^, Rg e Rg, iguais ou diferentes e independentemente uns dos outros, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou trifluorometilo; e R^ representaum átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical benzilo,

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma 4-lmidazolinona-2 de fórmula geral

na qual R^, R₂, R₃, R₄, R,- e R_g têm o significado definido antes,

com um agente de alquilação de fórmula geral

X - (CH.) -COOR_ III,
2 n 7

na qual n e R? têm o significado definido antes e X representa um átomo de halogéneo ou um radical tosilo,

no seio de um dissolvente orgânico apropriado, com adição de uma base auxiliar ou após conversão em um sal apropriado e, eventualmente, de se converter os ésteres de fórmula geral I( na qual o símbolo R.? representa um grupo alquilo ou benzilo) assim obtidos nos ácidos de fórmula geral I (na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio) que podem ser convertidos em sais de metal alcalino de fórmula geral I (na qual o símbolo R^ representa um átomo de um metal alcalino),ou de se converter os ácidos resultantes de fórmula geral I (na qual o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio) ou os sais de metal alcalino de fórmula geral I

/

(na qual o símbolo R^ representa um átomo de metal alcalino) nos ésteres de fórmula geral I(na qual o símbolo R? representa um grupo alquilo ou benzilo).

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxiacêtico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 4-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-butírico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 5-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-valêrico e dos

seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 6-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-capróico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dó ácido 7-(l,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-enântico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo f-acto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/~4,5-difenil-l-(4-metoxifenil)-imidazolil -2-oxi ^-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/*1-(4-clorofenil)-4,5-difenilimidazolil-2-oxi_/-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido Q-f4,5-difenil-1-(4-metilfenil)-imidazolil-2-oxi ./-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o

ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acido 8-/" 4,5-difenll-1-(2-fluorofenil)-imidazolil-2-oxi _7-caprllico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/" 4,5-bis-(4-clorofenil)-1-fenil-imidazolil-2-oxi _7~caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/~ 4,5-bis-(4-fluorofenil)-1-fenil-imidazolil-2-oxi _7-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre

paração do ácido 8-/~ 4,5-bis-(4-metoxifenil)-1-fenil-imidazolil-2- - ⁷-oxi _/-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/" 1,4,5-tris-(4-clorofenil)-imidazolil-2-oxi_ -caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 8-/“l-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-difenil-imidazolil-2-oxi _/-caprílico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob

o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 9-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-pelargónico

-26εα$οο

e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 10-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-cáprico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido 11-(1,4,5-trifenilimidazolil-2-oxi)-undecanóico e dos seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo faoto de se misturar uma quantidade efectiva de. um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo

com uma qualquer das reivindicações 1-19, como ingrediente activo,

/

com um ou mais excipientes apropriados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.