FI79302C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79302C FI79302C FI832730A FI832730A FI79302C FI 79302 C FI79302 C FI 79302C FI 832730 A FI832730 A FI 832730A FI 832730 A FI832730 A FI 832730A FI 79302 C FI79302 C FI 79302C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- yloxy
- acid
- formula
- alkali metal
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- RNIPJYFZGXJSDD-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triphenyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 RNIPJYFZGXJSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 17
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IZIJRYNUYQXBPG-UHFFFAOYSA-N methyl 8-bromooctanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCBr IZIJRYNUYQXBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- RVTZDVRBBLITAE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-triphenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RVTZDVRBBLITAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- AURRKGGYZZOUHD-UHFFFAOYSA-N 11-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyundecanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 AURRKGGYZZOUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANNAWUMOXMGCJH-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxypentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ANNAWUMOXMGCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJNUVQIGQRFZAC-UHFFFAOYSA-N 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyoctanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JJNUVQIGQRFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYFDWGXIJFYPRS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxybutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 KYFDWGXIJFYPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUVHAQBFXQPBJV-UHFFFAOYSA-N 6-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 TUVHAQBFXQPBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- UIPUKNMMAHKQSR-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyoctanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UIPUKNMMAHKQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QNEGRLRRTFXNNT-UHFFFAOYSA-N 10-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxydecanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 QNEGRLRRTFXNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJCDRCCRRWVSCN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WJCDRCCRRWVSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSXDBAFNHKZPX-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-methoxyphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1OCCCCCCCC(O)=O OBSXDBAFNHKZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZRSRPJNXHYIH-UHFFFAOYSA-N 8-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1-phenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(OCCCCCCCC(O)=O)=N1 CGZRSRPJNXHYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXRVFFABSUMFPM-UHFFFAOYSA-N 9-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxynonanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MXRVFFABSUMFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZZPLHDDZCSZACK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZZPLHDDZCSZACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 10-bromodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCBr PGVRSPIEZYGOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXSVCTUDASSOQ-UHFFFAOYSA-N 10-chlorodecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCl FEXSVCTUDASSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWQADQLOLPSIF-UHFFFAOYSA-N 10-iododecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCI SIWQADQLOLPSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZXFVFTBUYBJD-UHFFFAOYSA-N 11-chloroundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCl GVZXFVFTBUYBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- MKXBETPREJCAPH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MKXBETPREJCAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRNTNDWADEIIX-UHFFFAOYSA-N 3-Iodopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCI KMRNTNDWADEIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BWLPBGHFKALLAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-chlorophenyl)-3-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1 BWLPBGHFKALLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMLOSZQVXIKRU-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1 MWMLOSZQVXIKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILQGXZARXHSEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromopentanoic acid Chemical compound CC(Br)CCC(O)=O XILQGXZARXHSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- RBFGSILNBZJPFI-UHFFFAOYSA-N 5-iodopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCI RBFGSILNBZJPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWKSLXUVZVGSP-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCl XWWKSLXUVZVGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHOLCAXALUYCX-UHFFFAOYSA-N 6-iodohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCI STHOLCAXALUYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTMGZMVSJPEPM-UHFFFAOYSA-N 8-[1,4,5-tris(4-chlorophenyl)imidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UYTMGZMVSJPEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDSMGXISWEQEC-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1OCCCCCCCC(O)=O RBDSMGXISWEQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVXJCUCOCOYON-UHFFFAOYSA-N 8-[1-(4-methylphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1OCCCCCCCC(O)=O XZVXJCUCOCOYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWRBWMHNQDRAA-UHFFFAOYSA-N 8-[4,5-bis(4-chlorophenyl)-1-phenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YSWRBWMHNQDRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGUQAPNUXMJQK-UHFFFAOYSA-N 8-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-1-phenylimidazol-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DQGUQAPNUXMJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTRLHIAVHHIEJ-UHFFFAOYSA-N 8-chlorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCl SCTRLHIAVHHIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDGQDFYRTXBTR-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CCCCCCCCCCOC=1N(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(CCCCCCCCCCOC=1N(C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O XBDGQDFYRTXBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTRSHIDNFUSIQ-UHFFFAOYSA-N COC(C(CCCCCC)OC=1N(C(=C(N1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C(CCCCCC)OC=1N(C(=C(N1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=CC=C1)=O RGTRSHIDNFUSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNMLTVFFQLACD-UHFFFAOYSA-M [Na+].C1(=CC=CC=C1)N1C(=NC(=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OC(CC(=O)[O-])CCCCC Chemical compound [Na+].C1(=CC=CC=C1)N1C(=NC(=C1C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OC(CC(=O)[O-])CCCCC IQNMLTVFFQLACD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RVGRNEMSIRZFLX-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyoctanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCCCCCCOC(N1C=2C=CC=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RVGRNEMSIRZFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BQLBBMUNEPMXIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BQLBBMUNEPMXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCl OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEAQDBEOIZCCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxypentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 AIEAQDBEOIZCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCBr DXBULVYHTICWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- BEOWOPXJMFBLOS-UHFFFAOYSA-N hexyl 8-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxyoctanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OCCCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BEOWOPXJMFBLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HFNPVFKUZYCDIB-UHFFFAOYSA-N methyl 11-bromoundecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCBr HFNPVFKUZYCDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCNQQIUZHGXFE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,4,5-triphenylimidazol-2-yl)oxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 VRCNQQIUZHGXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQIVAQFXQLHBI-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[1,4,5-tris(4-chlorophenyl)imidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BDQIVAQFXQLHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVQRFVYBAQHOA-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[1-(2-fluorophenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZVVQRFVYBAQHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPWRXLJEKJTGN-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[1-(4-chlorophenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NLPWRXLJEKJTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIHGSQNEABQNAL-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[1-(4-methoxyphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BIHGSQNEABQNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNECGIBZUGWXCD-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[1-(4-methylphenyl)-4,5-diphenylimidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 QNECGIBZUGWXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZLQQZQGLBONN-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[4,5-bis(4-chlorophenyl)-1-phenylimidazol-2-yl]oxyoctanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(OCCCCCCCC(=O)OC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KGZLQQZQGLBONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 79302
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trifenyyli-imidatso-lyylioksialkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien trifenyyli-imidatso-lyylioksialkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on käyttöä aktiivisena aineena lääkeaineissa.
Julkaisusta GB-A-2 057 427 tunnetaan ω-(4-aryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitrombootti-sia, antiarterioskleroottisia ja analgeettisia ominaisuuksia.
Julkaisussa DE-A-2 950 478 kuvataan ω-(4,5-diaryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitrombootti-nen, antiarterioskleroottinen ja tulehdusta estävä vaikutus.
Julkaisusta EP-A-51 829 tunnetaan N-substituoituja i»>-(4,5-di-aryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitromboottisia, tulehdusta estäviä ja antiarterioskleroottisia ominaisuuksia.
US-patenttijulkaisusta 3 636 003 tunnetaan (2-okso-4-imidat-solin-l-yyli)-alkanoli, jota käytetään välituotteena tetrami-solin valmistuksessa.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on antitromboottinen, tulehdusta estävä, antiateroskleroottinen ja lipidiä alentava vaikutus hyväksyttävyyden ollessa erinomainen ja keksintö koskee näin ollen menetelmää ω-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-alkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
2 79302 ,:4
X—Ζ-η- N
Ζλλ ,,,
3°-(CH2)n-COOR
1 2 3 4 5 6 jossa n on kokonaisluku 1-10, R , R , R , R , R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C -alkyyliä, c -alkoksia tai 1-3 1-2 trifluoriraetyyliä, jolloin vedyn ohella tulevat ryhminä erikoisesti kysymykseen metyyli, etyyli, n- tai isopropyyli, fluori, kloori, bromi, metoksi ja etoksi. R merkitsee vetyä, alkalimetalli-ionia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyy-liä tai bentsyyliryhmää, ryhmien metyyli ja etyyli ollessa sopivimpia alkyyliryhminä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi: 1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksietikkahappo, 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappo, 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahappo, 3 79302 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo, 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihappo, 8- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo, 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo- metyyliesteri, 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo-etyyliesteri, 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryy1ihappo, 8-/1- (4-kloorifenyyli) -4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappo, 8-/4,5-difenyyli-l- (4-metyylif enyyli) -imidatsol-2-yylioks//~ kapryylihappo, 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappo, 8-/J t5-bis-(4-kloorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappo, 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappo, 8-/4,5-bis- (4-metoksifenyyli) -l-fenyyli-imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihappo, 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kap-: ryvlihappo, 8- /1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yyli-oksi_/-kapryy lihappo, 9- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)pelargonihappo, 10- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapriinihappo, 11- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia . . ominaisuuksia, erikoisesti antitromboottinen, tulehdusta ehkäisevä, antiateroskleroottinen ja lipidiä alentava vaikutus hyväksyttävyyden ollessa erinomainen. Hiinpä niitä voidaan käyttää erityisesti tromboembolisten, tulehduk-sellisten ja ateroskleroottisten sekä lipidiaineenvaihdunnan yhteydessä esiintyvien sairauksien käsittelyyn. Sitäpaitsi kaavan I mukaisten yhdisteiden etuna on pieni myrkyllisyys.
4 79302
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että 4-imid-atsolin-2-oni, jolla on yleinen kaava II
’’4
'--NH
R
R R
1 2 3 4 5 6
jossa R , R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, lisäten apuemästä, kuten esim. natriumhydridiä, kaliumhydridiä tai orgaanisten yhdisteiden litiumia, tai sopivaksi suolaksi muuttamisen jälkeen reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolla on yleinen kaava III
7
X-(CH ) -COOR III
2 n 7 jossa n ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja X on ha-logeeniatomi tai tosyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa näin saadut yleisen kaavan I mukai-7 set esterit (R = alkyyli, bentsyyli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi hapoiksi (R = H) ja 7
nämä edelleen kaavan I mukaisiksi alkalimetallisuoloiksi (R
= alkalimetalli) tai saadut yleisen kaavan I mukaiset hapot 7 7 (R = H) tai alkalimetallisuolat (R = alkalimetalli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi estereiksi 7 (R = alkyyli, bentsyyli).
5 79302
Saadut esterit erotetaan esim. pylväskromatografiän tai uu-delleenkiteyttämisen avulla kaavan II yhdisteiden N-alkyloin-nin seurauksena muodostuneista isomeereistä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esim. seuraavissa julkaisuissa esitettyjen menetelmien:
Org. Synth. Coll., Voi. II? 231, H. Ahlbrecht & H. Hanisch, Synthesis, 1973, 109, H.G. Aurich, Liebigs Ann. Chem., 732, 195 (1970), B. Krieg & H. Lautenschläger, Liebigs Ann. Chem., 1976, 208, B. Krieg & H. Lautenschläger, Liebigs Ann. Chem., 1976, 1471, Y.A. Baskakov et ai., SU-pat. 389096, C.A. 79, 126502 (1973).
Saadut kaavan I mukaiset esterit voidaan tavanomaisien menetelmien mukaan, esim. saattamalla reagoimaan alkalimetalli-hydroksidin kanssa vesi-, vesipitoisissa orgaanisissa tai orgaanisissa reaktioväliaineissa, kuten esim. vedessä, alkoholeissa tai eettereissä tai näiden seoksissa, muuttaa kaavan I mukaiseksi vastaavaksi alkalimetallisuolaksi, ja sen jälkeen mineraalihappoa lisäämällä kaavan I mukaisiksi hapoiksi.
Päinvastoin voidaan kaavan I mukaisista hapoista ja alkali-metallisuoloista valmistaa orgaanisessa kemiassa tavallisilla menetelmillä kaavan I mukaisia estereitä, esim. käsittelemällä happoja vastaavilla alkoholeilla lisäten kondensointiai-netta, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä, esim. transeste-röimällä muurahaishappo- tai etikkahappoestereillä tai alky-loimalla kaavan I mukaisia alkalimetallisuoloja vastaavilla alkyylihalogenideillä, alkyylisulfaateilla jne. inerteissä liuottimissa.
Kaavan I mukaisten yhdsteiden valmistusta kuvataan seuraaval-la kaavakaaviolla: 6 79302 - R1 R1 ”-ύ
N-NH 7 ^-N
|| , + X-(CH2)n-C OOR7 (III) | || _/k N-'ko ------------> V N Λ O- (CH2) n~COOR7
-'W
IX v* I (H7 =alkyyli, +H2° //S1 bentsyyli) -r7oh, yyy * (saippuointi) „ ... (alkylointi) (esterointi) (emäksinen 1 „1 saippuoin- 7 ? 2 2 i ti) -k N ·Α> (CH2) n-CCOR7 y(SK-‘ ^ !?k'‘
R
I (R = H) I (r^ = alkalimetalli) Tähteillä R^, R^, R^, R^, R^ ja R^ substituoituina fenyyli-radikaaleina tulevat yhdisteissä I kysymykseen esim.: fenyy-li, 2-fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-metoksife-nyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-etoksifenyy;Ii, 3-etoksifenyyli, 4-etoksifenyyli, 2-metyylifenyyli, 3-metyy-lifenyyli, 4-metyylifenyyli, 2-trifluorimetyylifenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 2,3-di-fluorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, ‘ 2,6-difluorifenyyli, 3,4,-difluorifenyyli, 3,5-difluorife- nyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,5-dikloo-rifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 3,5-; dikloorifenyyli, 2,3-dimetoksifenyyli, 2,4-dimetoksifenyyli, 2,5-dimetoksifenyyli, 2,6-dimetoksifenyyli, 3,4-dimetoksi-fenyyli, 3,5-dimetoksifenyyli, 2,3-dimetyylifenyyli, 2,4-dimetyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 2,6-dimetyylifenyyli, 7 79302 3,4-dimetyylifenyyli ja 3,5-dimetyylifenyyli.
Kaavan III alkylointiaineina tulevat kysymykseen esim. seu-raavien ω-halogeenialkaanihappojen esterit: kloorietikkahappo, bromietikkahappo, jodietikkahappo, 3-klooripropionihappo, 3- bromipropionihappo, 3-jodipropionihappo, 4-kloorivoihappo, 4- bromivoihappo, 4-jodivoihappo, 5-kloorivaleriaanahappo, 5- bromivaleriaanahappo, 5-jodivaleriaanahappo, 6-kloorikapro- nihappo, 6-bromikapronihappo, 6-jodikapronihappo, 7-kloori- enantyylihappo, 7-bromienantyylihappo, 7-jodienantyylihappo, 8-kloorikapryylihappo, 8-bromikapryylihappo, 8-jodikapryyli- happo, 9-klooripelargonihappo, 9-bromipelargonihappo, 9-jodi- pelargonihappo, 10-kloorikapriinihappo, 10-bromikapriinihappo, 10-jodikapriinihappo, 11-klooriundekaanihappo, 11-bromiunde- 7 kaanihappo ja 11-jodiundekaanihappo. Alkoholeista R OH tulevat parhaiten kysymykseen sellaiset, joissa on suoraketjui-nen tai sekundaarisesta haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä tyydyttynyt hiilivetyradikaali, kuten esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli sekä bentsyylialkoholi.
Esimerkkeinä alkylointiaineista alkalimetallisuolojen I muuttamiseksi vastaaviksi estereiksi mainittakoon seuraavat: diatsometaani, dimetyylisulfaatti, kloorimetaani, bromimetaa-ni, jodimetaani, kloorietaani, bromietaani, jodietaani, bent-syylikloridi ja bentsyylibromidi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta selitetään tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Ilmoitetut sulamispistearvot mitattiin sulamispisteenmääri-tyslaitteella BUchi 510, eikä niitä ole korjattu. IR-spektrit otettiin laitteella Nicolet NIC-3600 ja massaspektrit laitteella Varian MAT-311A (70 eV).
8 79302
Esimerkki 1 8-(1,4,S-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo- metyyliesterin valmistus_ 18 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspensiota pestään n-pentaanilla ja lisätään seokseen, joka sisältää 189 g yhdistetttä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni 1200 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta hämmennetään ensin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen paluuvirtausta käyttäen vedyn kehittymisen päättymiseen saakka. Paluuvirtauslämpötilassa seokseen tiputetaan 142 g 8-bromioktaanihapon metyyliesteriä. Seosta kuumennetaan edelleen n. 3 h tässä lämpötilassa, sitten seos jäähdytyksen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan käyttäen pylväskromatografiaa (piigee- li//heksaani/etikkahappoetyyliesteri).
o
Saanto: 58 g (sulamispiste 85 C) TR (yhdisteessä KBr): 1740 cm 9 79302
Esimerkki 2 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa seuraa-vista lähtöaineista: 36,5 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 100 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 850 ml dimetyyliformamidia, 48 g 4-kloorivoihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 23,8 g (sulamispiste 107-109°C) IR (KBr): 1740 cm”1.
Esimerkki 3 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)valeriaanhappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöaineista: 9,6 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 100 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 67 g 5-bromivaleriaanahappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 19,6 g (sulamispiste 84°C) IR (KBr): 1724 cm”1.
Esimerkki 4 6- (1,4,5^trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöaineista: 33.9 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 93 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 850 ml dimetyyliformamidia, 66.9 g 6-bromikapronihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
10 79302
Saanto: 28,6 g (sulamispiste 102-103°C) IR (KBr): 1726 cm-1.
Esimerkki 5 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihappo-etyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 3,7 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraalihapposuspensiota, 10 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 300 ml dimetyyliformamidia, 7.6 g 7-kloorienantyylihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 4,3 g (sulamispiste 78-81°C) IR (KBr): 1727 cm-1.
Esimerkki 6 8- /4,5-dif enyyli-1- (4-metoksifenyyli) -imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 17.6 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 53 g yhdistettä 4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-4-imidat-solin-2-oni, 300 ml dimetyyliformamidia, 37 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 25 g (sulamispiste 68-70°C) IR (KBr): 1732 cm"1.
Esimerkki 7 8-/1- (4-kloorifenyyli) -4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi_/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 18,8 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 11 79302 57 g yhdistettä 1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-4-imidat-solin-2-oni, 300 ml dimetyylitormamidia, 39 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 17,2 g (sulamispiste 89-91°C) IR (KBr): 1734 cm"1.
Esimerkki 8 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 26 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspensiota, 54 g yhdistettä 4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-4-imidat-solin-2-oni, 400 ml dimetyyliformamidia, 72 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 11 g (sulamispsite 108-110°C) IR (KBr): 1746 cm"1.
Esimerkki 9 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 6,8 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysyspen-siota, 74 g yhdistettä 4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-4-imidatso-liii -2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 53 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 21 g (sulamispiste 78°C) IR (KBr)j 1736 cm"1.
12 79302
Esimerkki 10 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksiT-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 5,6 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspen-siosta, 70 g yhdistettä 4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-1-fenyyli-4-imi-datsolin-2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 44 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 14,7 g (sulamispiste 92-95°C) IR (KBr): 1738 cm"1.
Esimerkki 11 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 19,8 g 35-prcsenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 60 g yhdistettä 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4-imidat-solin-2-oni, 700 ml dimetyyliformamidia, 41 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 18,6 g (sulamispiste 126-128°C) IR (KBr): 1740 cm-1.
Esimerkki 12 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 41,5 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 135 g yhdistettä 4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 13 79302 800 ml dimetyyliformamidia, 86 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 19 g (sulamispiste 70-72°C) IR (KBr): 1738 cm-1.
Esimerkki 13 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kap-ryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 31 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysyspensiota, 104 g yhdistettä 1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-4-imidatsolin- 2-oni, 600 ml dimetyyliformamidia, 65 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 12,8 g (sulamispiste 94-96°C) IR (KBr) 1739 cm-1.
- Esimerkki 14 11-(1,4,5- tri f enyyli- imidatsol-2-yylicksi) -undekaanihappanetyyliesterin V; valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 36,3 g 35-prosettista kaliumhydridin mineraaliöljysuspensiota, 99 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 800 ml dimetyyliformamidia, 88 g 11-bromiundekaanihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 35 g (sulamispiste 79-80°C) IR (KBr): 1740 cm"1.
,4 79302
Esimerkki 15 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon valmistus_ 171 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo-metyyliesteriä ja 44 g natriumhydroksidia liuotetaan 1000 ml:aan metanolia, ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa noin 24 h. Sen jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös otetaan veteen. Vesiliuos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimealla suolahapolla. Saostunut happo erotetaan ja kuivataan.
Saanto: 151 g (sulamispiste 165°C) MS /rö/e/: 454 (19 %, 312 (100 %), 180 (17 %).
Esimerkki 16 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 19,3 g 4-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappo-metyyliesteriä, 3,6 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 500 ml dioksaania ja 50 ml vettä. Saanto: 19 g (sulamispiste 142°C) : MS /m/e7: 398 (0,8 %), 312 (38 %).
Esimerkki 17 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 28 g 5-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaana-happoetyyliesteriä, 15 79302 7.5 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 70 ml vettä. Saanto: 26,1 g (sulamispiste 140°C) MS /m/e7: 412 (2,6 %) , 312 (33 %) .
Esimerkki 18 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 28.5 g 6-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo-etyyliesteriä, 7.5 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 70 ml vettä. Saanto: 26,1 g (sulamispiste 140-145°C) MS /m/e7: 426 (0,9 %) , 312 (100 %), 180 (29 %) .
Esimerkki 19 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 2 g 7-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylietyy-liesteriä, 0,6 g natriumhydroksidia 150 ml:ssa etanolia.
Saanto: 1,5 g (sulamispiste 149°C) MS /m/e/: 440 (5 %), 312 (100 %) , 180 (32 %) .
Esimerkki 20 8- /4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7" kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 25 g 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yyli-oksi/-kapryylihappometyyliesteriä, 8 g natriumhydroksidia 250 ml:ssa metanoiia.
Saanto: 20 g (sulamispiste 132-133°C) MS /m/e7: 484 (2,9 %), 342 (100 %), 210 (18 %).
Esimerkki 21 8-/1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi/- ie 79302 kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 17,1 g 8-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yy1ioksi7~kapryy1ihappometyyliesteriä, 4 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 350 ml dioksaania ja 50 ml vettä. Saanto: 14,5 g (sulamispiste 118-120°C) MS /m/e/: 488 (3,6 %), 346 (100 %) , 310 (7 %) , 214 (18 %) .
Esimerkki 22 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä : 5.5 g 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yy1ioksi7“kaPryY1ihappometyy1ie s teriä, 0,9 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 100 ml dioksaania ja 10 ml vettä. Saanto: 2,8 g (sulamispiste 124°C) MS /m/e7: 468 (25 %) , 326 (100 %) , 312 (19 %).
Esimerkki 23 8-/4,5-difenyyli-1-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 10 g 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yyli-oks i.7”kapry yl ihappome tyyl ies teriä, 1,7 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 200 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 8,2 g (sulamispiste 81°C).
Esimerkki 24 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 14,6 g 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy1iok s/7-kapryy1ihappometyy1ies ter iä, 2.5 g natriumhydroksidia 17 79302 seoksessa, joka käsittää 300 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 12,5 g (sulamispiste 143-145°C) MS /m/e7: 522 (0,7 %), 380 (100 %) , 214 (24 %) .
Esimerkki 25 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 18,5 g 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy 1 ioks 0^7-kapr yy 1 ihappomet yy 1 ie s ter iä, 3 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 14,5 g (sulamispiste 155°C) MS /m/e7: 490 (13 %), 348 (100 %), 305 (4,2 %), 198 (18 %).
Esimerkki 26 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yyli-oksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 8,44 g 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy1ioksi/-kapryylihappometyyliesteriä, 1,27 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 100 ml dioksaania ja 10 ml vettä. Saanto: 5 g (sulamispiste 147-149°C) MS /m/e7: 514 (0,8 %), 372 (100 %), 357 (38 %).
Esimerkki 27 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kapryy-lihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöaine-määristä: 12,8 g 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi./-kapryylihappometyyliesteriä, 3,6 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 450 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 9,6 g (sulamispiste 133-135°C) MS /m/e7i 416 /M+-142 (100 %)/, 378 (7 %), 248 (13 %), 138 (11 %), 111 (19 %).
ie 79302
Esimerkki 28 11-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 33 g 11-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaani-happometyyliesteriä, 6 g natriumhydroksidia 800 ml:ssa etanolia.
Saanto: 28 g (sulamispiste 107°C).
MS /m/e7: 496 (1 %), 312 (100 %), 180 (32 %).
Esimerkki 29 3-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolan valmistus_
Erä 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappoa liuotetaan etanoliin, liuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä etanolipitoista natronlipeää, seos haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännös jauhetaan.
: Saanto: kvantitatiivinen IR (KBr): 1553 cm-1.
Analogisesti esimerkin 29 kanssa valmistetaan seuraavat : natriumsuolat: • Esimerkki 30 1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi-etikkahapon natrium-suola IR (KBr): 1615 cm”1.
Esimerkki 31 3-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-propionihapon natriumsuola , IR (KBr): 1560 cm .
19 79302
Esimerkki 32 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihapon natrium-suola IR (KBr): 1552 cm"1.
Esimerkki 33 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahapon natriumsuola IR (KBr): 1554 cm"1.
Esimerkki 34 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihapon nat-rdumsuola IR (KBr): 1553 cm"1.
Esimerkki 35 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihapon natriumsuola IR (KBr): 1551 cm1.
Esimerkki 36 8- /4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1551 cm"1.
Esimerkki 37 8-/1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi7“ kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
Esimerkki 38 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1553 cm"1.
Esimerkki 39 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
20 79302
Esimerkki 40 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1560 cm”1.
Esimerkki 41 8-/7,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioks/7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1556 cm”1.
Esimerkki 42 8-/4,5-bis- (4-metoksif enyyli) -l-fenyyli-imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1553 cm”1.
Esimerkki 43 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1563 cm-1.
Esimerkki 44 8- /1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
Esimerkki 45 9- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-pelargonihapon natr iumsuola IR (KBr): 1558 cm”1.
Esimerkki 46 10- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapriinihapon natriumsuola IR (KBr): 1560 cm”1.
Esimerkki 47 11- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihapon 21 79302 natriumsuola IR (KBr): 1565 cm
Esimerkki 48 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappohek- syyliesterin valmistus_
Seosta, joka sisältää 4,8 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol- 2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolaa, 1,2 g 1-kloorihek-saania ja 0,2 g natriumjodidia 20 ml:ssa dimetyyliformami-dia, kuumennetaan 8 tuntia lämpötilassa 80°C. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//hek-saani/etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 4,1 g (sulamispiste 92°C) IR (KBr): 1726 cm-1.
Esimerkki 49 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappobent-syyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 48 kanssa lähtöainemääristä: 4,8 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolaa, 1,3 g bentsyylikloridia ja 0,2 g natriumjodidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Saanto: 4,6 g (sulamispiste 95°C) IR (KBr): 1731 cm"1.
Claims (1)
- 22 79302 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivistenw-(l,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-alkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I \-|-N ZXX 3Jo) /k °-<CH2)n-COOR R R jossa n on kokonaisluku 1-10, 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, ^-alkyyliä, C -alkoksia tai trifluorimetyyliä, 7 R on vety, alkalimetalli-ioni tai 1-6 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai bentsyyliryh-mä, tunnettu siitä, että 4-imidatsolin-2-oni, jolla on : yleinen kaava II Ή N u--NH ; R R 23 79302 1 2 3 4 5 6 jossa R R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa apuemästä lisäten tai sopivaksi suolaksi muuttamisen jälkeen reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolla on yleinen kaava III 7 X-(CH ) -COOR III 2 n 7 jossa n ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja X on ha-logeeniatomi tai tosyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa näin saadut yleisen kaavan I mukai-7 set esterit (R = alkyyli, bentsyyli) muutetaan sinänsä tun- 7 netulla tavalla kaavan I mukaisiksi hapoiksi (R = H) ja nä- 7 mä edelleen kaavan I mukaisiksi alkalimetallisuoloiksi (R = alkalimetalli) tai saadut yleisen kaavan I mukaiset hapot 7 7 (R = H) tai alkalimetallisuolat (R = alkalimetalli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi estereiksi 7 (R = alkyyli, bentsyyli). Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva ω-(1,4,5-trifenylimidazol-2-yloxi)-alkansyror och derivat där- av med den allmänna formeln ^L IXa A-v\ | O- (CH ) -COOR . a, R R 24 7 9 3 0 2 väri n är ett heltal 1-10, 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R och R kan vara lika eller olika och betecknar oberoende av varandra väte, halogen, _^-alkyl, C -alkoxi eller trifluormetyl, 1-2 7 R betecknar väte, en alkalimetalljon eller en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en bensyl-grupp, kännetecknat av att ett 4-imidazolin-2-on med den allmänna formeln II N-<L-1-NH J~L R R 1 2 3 4 5 6 väri R , R , R , R , R och R betecknar detsamma som i formeln I, omsättes i ett lämpligt organiskt lösningsmedel under tillsats av en hjälpbas eller efter överföring tili ett lämpligt sait med ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln III X-(CH ) -COOR1 III 2 n for sxg känt sätt tili syror med den allmänna formeln I (R = H), och dessa vidare tili alkalimetallsalter med den allmän- väri n och R betecknar detsamma som i formeln I och X betecknar en halogenatom eller en tosylgrupp, varefter, om sa önskas, de salunda erhallna estrarna med den 7 allmänna formeln I (R = alkyl, bensyl) överföres pa i och 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3228271 | 1982-07-29 | ||
| DE3228271A DE3228271A1 (de) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832730A0 FI832730A0 (fi) | 1983-07-28 |
| FI832730L FI832730L (fi) | 1984-01-30 |
| FI79302B FI79302B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79302C true FI79302C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=6169571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832730A FI79302C (fi) | 1982-07-29 | 1983-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460598A (fi) |
| EP (1) | EP0104342B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5951269A (fi) |
| AT (1) | ATE25246T1 (fi) |
| DE (2) | DE3228271A1 (fi) |
| DK (1) | DK158723C (fi) |
| ES (1) | ES8404332A1 (fi) |
| FI (1) | FI79302C (fi) |
| GR (1) | GR78654B (fi) |
| IE (1) | IE55485B1 (fi) |
| NO (1) | NO160579C (fi) |
| PT (1) | PT77125B (fi) |
| ZA (1) | ZA834648B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3323870A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-03 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4598149A (en) * | 1984-03-02 | 1986-07-01 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents |
| DE3504677A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504680A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue ether des 2-hydroxyimidazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504678A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3504679A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Amide der 2-imidazolyloxyalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPH0680057B2 (ja) * | 1986-04-28 | 1994-10-12 | 保土谷化学工業株式会社 | トリフエニルイミダゾ−ル及びその二量体 |
| NO890522L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner. |
| US4900744A (en) * | 1988-09-14 | 1990-02-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypercholesterolemic 4,5-diaryl-2-substituted thioimidazoles |
| US5166214A (en) * | 1988-12-05 | 1992-11-24 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2014537A1 (en) * | 1989-04-26 | 1990-10-26 | Yoshio Hayashi | 4-imidazoline derivatives |
| US4994482A (en) * | 1989-07-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use |
| US5019572A (en) * | 1990-02-07 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| US5262540A (en) * | 1989-12-20 | 1993-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters |
| US5152988A (en) * | 1990-02-07 | 1992-10-06 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds in compositions and methods in thrombolytic therapy |
| CA2036192A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Nicholas Meanwell | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
| US5011851A (en) * | 1990-02-13 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith |
| GB9019838D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US5428041A (en) * | 1991-05-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof |
| US5179117A (en) * | 1991-12-20 | 1993-01-12 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles |
| JP2001527506A (ja) * | 1992-02-11 | 2001-12-25 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ＣｏＡ−ＩＴおよびＰＡＦ阻害剤 |
| US5348969A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors |
| US5254576A (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors |
| US5187188A (en) * | 1992-04-03 | 1993-02-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oxazole carboxylic acid derivatives |
| US5310748A (en) * | 1992-05-11 | 1994-05-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5362879A (en) * | 1993-04-15 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation |
| SE527381C3 (sv) * | 2003-04-14 | 2006-03-21 | Linnman Elektronik Ab | Gemensam fältbuss för överföring av data och energi |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636003A (en) * | 1969-11-17 | 1972-01-18 | Geigy Chem Corp | Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives |
| DE2934746A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2950478A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-06-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3042466A1 (de) * | 1980-11-11 | 1982-06-16 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1982
- 1982-07-29 DE DE3228271A patent/DE3228271A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-24 IE IE1483/83A patent/IE55485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 ZA ZA834648A patent/ZA834648B/xx unknown
- 1983-06-29 GR GR71796A patent/GR78654B/el unknown
- 1983-07-19 EP EP83107048A patent/EP0104342B1/de not_active Expired
- 1983-07-19 AT AT83107048T patent/ATE25246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 DE DE8383107048T patent/DE3369508D1/de not_active Expired
- 1983-07-19 NO NO832630A patent/NO160579C/no unknown
- 1983-07-25 US US06/516,938 patent/US4460598A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-28 FI FI832730A patent/FI79302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 PT PT77125A patent/PT77125B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 JP JP58136907A patent/JPS5951269A/ja active Granted
- 1983-07-28 ES ES524512A patent/ES8404332A1/es not_active Expired
- 1983-07-28 DK DK346783A patent/DK158723C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES524512A0 (es) | 1984-04-16 |
| ATE25246T1 (de) | 1987-02-15 |
| JPH0456030B2 (fi) | 1992-09-07 |
| IE831483L (en) | 1983-12-29 |
| PT77125A (en) | 1983-08-01 |
| EP0104342B1 (de) | 1987-01-28 |
| GR78654B (fi) | 1984-09-27 |
| DK346783D0 (da) | 1983-07-28 |
| US4460598A (en) | 1984-07-17 |
| DK158723C (da) | 1990-12-10 |
| FI832730L (fi) | 1984-01-30 |
| PT77125B (en) | 1986-01-24 |
| DK158723B (da) | 1990-07-09 |
| NO832630L (no) | 1984-01-30 |
| FI79302B (fi) | 1989-08-31 |
| IE55485B1 (en) | 1990-09-26 |
| FI832730A0 (fi) | 1983-07-28 |
| ZA834648B (en) | 1984-03-28 |
| EP0104342A1 (de) | 1984-04-04 |
| DE3228271A1 (de) | 1984-02-02 |
| DK346783A (da) | 1984-01-30 |
| DE3369508D1 (en) | 1987-03-05 |
| NO160579C (no) | 1989-05-03 |
| NO160579B (no) | 1989-01-23 |
| JPS5951269A (ja) | 1984-03-24 |
| ES8404332A1 (es) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79302C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. | |
| US4410519A (en) | Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4548820A (en) | Xanthine compounds | |
| US5430063A (en) | Phenoxyphenyl derivatives, compositions thereof and methods for their use | |
| JPS6089482A (ja) | 抗ウイルス剤として有用な（置換）フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法 | |
| HU205339B (en) | Process for producing intermediates of substituted indolinone derivatives | |
| JPH0641095A (ja) | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 | |
| US4325964A (en) | Phenylamidine derivatives | |
| US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
| HU192056B (en) | Process for production og new tetrasolile derivatives | |
| JPH0687843A (ja) | 新規複素環式化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US5747529A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
| EP0649419A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| DE3504680A1 (de) | Neue ether des 2-hydroxyimidazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4579847A (en) | Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo[2,1-b]quinazolines useful for treating conditions of allergic origin | |
| US4214095A (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates | |
| US3681365A (en) | Derivatives of acetic acid | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
| US3883538A (en) | Dioxolanes and oxathiolanes | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| HU201315B (en) | Process for the production of benzimidazole-derivatives | |
| BG60584B1 (bg) | Изохинолинови производни | |
| AU613656B2 (en) | Ethers and thioethers having therapeutical activity, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H |