FI79302B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI79302B
FI79302B FI832730A FI832730A FI79302B FI 79302 B FI79302 B FI 79302B FI 832730 A FI832730 A FI 832730A FI 832730 A FI832730 A FI 832730A FI 79302 B FI79302 B FI 79302B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
yloxy
acid
formula
alkali metal
triphenylimidazol
Prior art date
Application number
FI832730A
Other languages
English (en)
Other versions
FI832730A0 (fi
FI79302C (fi
FI832730A (fi
Inventor
Andre Welter
Hans-Heiner Lautenschlaeger
Gerd Hilboll
Johannes Winkelmann
Gerrit Prop
Axel Brekle
Ottfried Zierenberg
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of FI832730A0 publication Critical patent/FI832730A0/fi
Publication of FI832730A publication Critical patent/FI832730A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79302B publication Critical patent/FI79302B/fi
Publication of FI79302C publication Critical patent/FI79302C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trifenyyli-imidatso- lyylioksialkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistami seksi 1 79302 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien trifenyyli-imidatso-lyylioksialkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on käyttöä aktiivisena aineena lääkeaineissa.
Julkaisusta GB-A-2 057 427 tunnetaan ω-(4-aryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitrombootti-sia, antiarterioskleroottisia ja analgeettisia ominaisuuksia.
Julkaisussa DE-A-2 950 478 kuvataan ω-(4,5-diaryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitrombootti-nen, antiarterioskleroottinen ja tulehdusta estävä vaikutus.
Julkaisusta EP-A-51 829 tunnetaan N-substituoituja i»>-(4,5-di-aryyli-2-okso-4-imidatsolin-l-yyli)-alkaanihappoja, joilla on antitromboottisia, tulehdusta estäviä ja antiarterioskleroottisia ominaisuuksia.
US-patenttijulkaisusta 3 636 003 tunnetaan (2-okso-4-imidat-solin-l-yyli)-alkanoli, jota käytetään välituotteena tetrami-solin valmistuksessa.
Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on antitromboottinen, tulehdusta estävä, antiateroskleroottinen ja lipidiä alentava vaikutus hyväksyttävyyden ollessa erinomainen ja keksintö koskee näin ollen menetelmää ω-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-alkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
2 79302 ,:4
X—Ζ-η- N
Ζλλ ,,,
3°-(CH2)n-COOR
1 2 3 4 5 6 jossa n on kokonaisluku 1-10, R , R , R , R , R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C -alkyyliä, c -alkoksia tai 1-3 1-2 trifluoriraetyyliä, jolloin vedyn ohella tulevat ryhminä erikoisesti kysymykseen metyyli, etyyli, n- tai isopropyyli, fluori, kloori, bromi, metoksi ja etoksi. R merkitsee vetyä, alkalimetalli-ionia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää suo-raketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyy-liä tai bentsyyliryhmää, ryhmien metyyli ja etyyli ollessa sopivimpia alkyyliryhminä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi: 1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksietikkahappo, 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappo, 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahappo, 3 79302 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo, 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihappo, 8- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo, 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo- metyyliesteri, 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo-etyyliesteri, 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryy1ihappo, 8-/1- (4-kloorifenyyli) -4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappo, 8-/4,5-difenyyli-l- (4-metyylif enyyli) -imidatsol-2-yylioks//~ kapryylihappo, 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappo, 8-/J t5-bis-(4-kloorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappo, 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappo, 8-/4,5-bis- (4-metoksifenyyli) -l-fenyyli-imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihappo, 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kap-: ryvlihappo, 8- /1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yyli-oksi_/-kapryy lihappo, 9- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)pelargonihappo, 10- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapriinihappo, 11- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihappo.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia . . ominaisuuksia, erikoisesti antitromboottinen, tulehdusta ehkäisevä, antiateroskleroottinen ja lipidiä alentava vaikutus hyväksyttävyyden ollessa erinomainen. Hiinpä niitä voidaan käyttää erityisesti tromboembolisten, tulehduk-sellisten ja ateroskleroottisten sekä lipidiaineenvaihdunnan yhteydessä esiintyvien sairauksien käsittelyyn. Sitäpaitsi kaavan I mukaisten yhdisteiden etuna on pieni myrkyllisyys.
4 79302
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että 4-imid-atsolin-2-oni, jolla on yleinen kaava II
’’4
'--NH
R
R R
1 2 3 4 5 6
jossa R , R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, lisäten apuemästä, kuten esim. natriumhydridiä, kaliumhydridiä tai orgaanisten yhdisteiden litiumia, tai sopivaksi suolaksi muuttamisen jälkeen reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolla on yleinen kaava III
7
X-(CH ) -COOR III
2 n 7 jossa n ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja X on ha-logeeniatomi tai tosyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa näin saadut yleisen kaavan I mukai-7 set esterit (R = alkyyli, bentsyyli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi hapoiksi (R = H) ja 7
nämä edelleen kaavan I mukaisiksi alkalimetallisuoloiksi (R
= alkalimetalli) tai saadut yleisen kaavan I mukaiset hapot 7 7 (R = H) tai alkalimetallisuolat (R = alkalimetalli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi estereiksi 7 (R = alkyyli, bentsyyli).
5 79302
Saadut esterit erotetaan esim. pylväskromatografiän tai uu-delleenkiteyttämisen avulla kaavan II yhdisteiden N-alkyloin-nin seurauksena muodostuneista isomeereistä.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet valmistetaan analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esim. seuraavissa julkaisuissa esitettyjen menetelmien:
Org. Synth. Coll., Voi. II? 231, H. Ahlbrecht & H. Hanisch, Synthesis, 1973, 109, H.G. Aurich, Liebigs Ann. Chem., 732, 195 (1970), B. Krieg & H. Lautenschläger, Liebigs Ann. Chem., 1976, 208, B. Krieg & H. Lautenschläger, Liebigs Ann. Chem., 1976, 1471, Y.A. Baskakov et ai., SU-pat. 389096, C.A. 79, 126502 (1973).
Saadut kaavan I mukaiset esterit voidaan tavanomaisien menetelmien mukaan, esim. saattamalla reagoimaan alkalimetalli-hydroksidin kanssa vesi-, vesipitoisissa orgaanisissa tai orgaanisissa reaktioväliaineissa, kuten esim. vedessä, alkoholeissa tai eettereissä tai näiden seoksissa, muuttaa kaavan I mukaiseksi vastaavaksi alkalimetallisuolaksi, ja sen jälkeen mineraalihappoa lisäämällä kaavan I mukaisiksi hapoiksi.
Päinvastoin voidaan kaavan I mukaisista hapoista ja alkali-metallisuoloista valmistaa orgaanisessa kemiassa tavallisilla menetelmillä kaavan I mukaisia estereitä, esim. käsittelemällä happoja vastaavilla alkoholeilla lisäten kondensointiai-netta, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä, esim. transeste-röimällä muurahaishappo- tai etikkahappoestereillä tai alky-loimalla kaavan I mukaisia alkalimetallisuoloja vastaavilla alkyylihalogenideillä, alkyylisulfaateilla jne. inerteissä liuottimissa.
Kaavan I mukaisten yhdsteiden valmistusta kuvataan seuraaval-la kaavakaaviolla: 6 79302 - R1 R1 ”-ύ
N-NH 7 ^-N
|| , + X-(CH2)n-C OOR7 (III) | || _/k N-'ko ------------> V N Λ O- (CH2) n~COOR7
-'W
IX v* I (H7 =alkyyli, +H2° //S1 bentsyyli) -r7oh, yyy * (saippuointi) „ ... (alkylointi) (esterointi) (emäksinen 1 „1 saippuoin- 7 ? 2 2 i ti) -k N ·Α> (CH2) n-CCOR7 y(SK-‘ ^ !?k'‘
R
I (R = H) I (r^ = alkalimetalli) Tähteillä R^, R^, R^, R^, R^ ja R^ substituoituina fenyyli-radikaaleina tulevat yhdisteissä I kysymykseen esim.: fenyy-li, 2-fluorifenyyli, 3-fluorifenyyli, 4-fluorifenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 2-metoksife-nyyli, 3-metoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-etoksifenyy;Ii, 3-etoksifenyyli, 4-etoksifenyyli, 2-metyylifenyyli, 3-metyy-lifenyyli, 4-metyylifenyyli, 2-trifluorimetyylifenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 2,3-di-fluorifenyyli, 2,4-difluorifenyyli, 2,5-difluorifenyyli, ‘ 2,6-difluorifenyyli, 3,4,-difluorifenyyli, 3,5-difluorife- nyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,5-dikloo-rifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 3,5-; dikloorifenyyli, 2,3-dimetoksifenyyli, 2,4-dimetoksifenyyli, 2,5-dimetoksifenyyli, 2,6-dimetoksifenyyli, 3,4-dimetoksi-fenyyli, 3,5-dimetoksifenyyli, 2,3-dimetyylifenyyli, 2,4-dimetyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyyli, 2,6-dimetyylifenyyli, 7 79302 3,4-dimetyylifenyyli ja 3,5-dimetyylifenyyli.
Kaavan III alkylointiaineina tulevat kysymykseen esim. seu-raavien ω-halogeenialkaanihappojen esterit: kloorietikkahappo, bromietikkahappo, jodietikkahappo, 3-klooripropionihappo, 3- bromipropionihappo, 3-jodipropionihappo, 4-kloorivoihappo, 4- bromivoihappo, 4-jodivoihappo, 5-kloorivaleriaanahappo, 5- bromivaleriaanahappo, 5-jodivaleriaanahappo, 6-kloorikapro- nihappo, 6-bromikapronihappo, 6-jodikapronihappo, 7-kloori- enantyylihappo, 7-bromienantyylihappo, 7-jodienantyylihappo, 8-kloorikapryylihappo, 8-bromikapryylihappo, 8-jodikapryyli- happo, 9-klooripelargonihappo, 9-bromipelargonihappo, 9-jodi- pelargonihappo, 10-kloorikapriinihappo, 10-bromikapriinihappo, 10-jodikapriinihappo, 11-klooriundekaanihappo, 11-bromiunde- 7 kaanihappo ja 11-jodiundekaanihappo. Alkoholeista R OH tulevat parhaiten kysymykseen sellaiset, joissa on suoraketjui-nen tai sekundaarisesta haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä tyydyttynyt hiilivetyradikaali, kuten esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, pentanoli, heksanoli sekä bentsyylialkoholi.
Esimerkkeinä alkylointiaineista alkalimetallisuolojen I muuttamiseksi vastaaviksi estereiksi mainittakoon seuraavat: diatsometaani, dimetyylisulfaatti, kloorimetaani, bromimetaa-ni, jodimetaani, kloorietaani, bromietaani, jodietaani, bent-syylikloridi ja bentsyylibromidi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta selitetään tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Ilmoitetut sulamispistearvot mitattiin sulamispisteenmääri-tyslaitteella BUchi 510, eikä niitä ole korjattu. IR-spektrit otettiin laitteella Nicolet NIC-3600 ja massaspektrit laitteella Varian MAT-311A (70 eV).
8 79302
Esimerkki 1 8-(1,4,S-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo- metyyliesterin valmistus_ 18 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspensiota pestään n-pentaanilla ja lisätään seokseen, joka sisältää 189 g yhdistetttä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni 1200 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta hämmennetään ensin huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen paluuvirtausta käyttäen vedyn kehittymisen päättymiseen saakka. Paluuvirtauslämpötilassa seokseen tiputetaan 142 g 8-bromioktaanihapon metyyliesteriä. Seosta kuumennetaan edelleen n. 3 h tässä lämpötilassa, sitten seos jäähdytyksen jälkeen laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan käyttäen pylväskromatografiaa (piigee- li//heksaani/etikkahappoetyyliesteri).
o
Saanto: 58 g (sulamispiste 85 C) TR (yhdisteessä KBr): 1740 cm 9 79302
Esimerkki 2 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa seuraa-vista lähtöaineista: 36,5 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 100 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 850 ml dimetyyliformamidia, 48 g 4-kloorivoihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 23,8 g (sulamispiste 107-109°C) IR (KBr): 1740 cm”1.
Esimerkki 3 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)valeriaanhappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöaineista: 9,6 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 100 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 67 g 5-bromivaleriaanahappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 19,6 g (sulamispiste 84°C) IR (KBr): 1724 cm”1.
Esimerkki 4 6- (1,4,5^trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappoetyyli-esterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöaineista: 33.9 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 93 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 850 ml dimetyyliformamidia, 66.9 g 6-bromikapronihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
10 79302
Saanto: 28,6 g (sulamispiste 102-103°C) IR (KBr): 1726 cm-1.
Esimerkki 5 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihappo-etyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 3,7 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraalihapposuspensiota, 10 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 300 ml dimetyyliformamidia, 7.6 g 7-kloorienantyylihappoetyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 4,3 g (sulamispiste 78-81°C) IR (KBr): 1727 cm-1.
Esimerkki 6 8- /4,5-dif enyyli-1- (4-metoksifenyyli) -imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 17.6 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 53 g yhdistettä 4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-4-imidat-solin-2-oni, 300 ml dimetyyliformamidia, 37 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 25 g (sulamispiste 68-70°C) IR (KBr): 1732 cm"1.
Esimerkki 7 8-/1- (4-kloorifenyyli) -4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi_/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 18,8 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 11 79302 57 g yhdistettä 1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-4-imidat-solin-2-oni, 300 ml dimetyylitormamidia, 39 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 17,2 g (sulamispiste 89-91°C) IR (KBr): 1734 cm"1.
Esimerkki 8 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 26 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspensiota, 54 g yhdistettä 4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-4-imidat-solin-2-oni, 400 ml dimetyyliformamidia, 72 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 11 g (sulamispsite 108-110°C) IR (KBr): 1746 cm"1.
Esimerkki 9 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 6,8 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysyspen-siota, 74 g yhdistettä 4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-4-imidatso-liii -2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 53 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 21 g (sulamispiste 78°C) IR (KBr)j 1736 cm"1.
12 79302
Esimerkki 10 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksiT-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 5,6 g 80-prosenttista natriumhydridin mineraaliöljysuspen-siosta, 70 g yhdistettä 4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-1-fenyyli-4-imi-datsolin-2-oni, 500 ml dimetyyliformamidia, 44 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 14,7 g (sulamispiste 92-95°C) IR (KBr): 1738 cm"1.
Esimerkki 11 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 19,8 g 35-prcsenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 60 g yhdistettä 4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-4-imidat-solin-2-oni, 700 ml dimetyyliformamidia, 41 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 18,6 g (sulamispiste 126-128°C) IR (KBr): 1740 cm-1.
Esimerkki 12 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 41,5 g 35-prosenttista kaliumhydridin mineraaliöljysuspen-siota, 135 g yhdistettä 4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-1-fenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 13 79302 800 ml dimetyyliformamidia, 86 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 19 g (sulamispiste 70-72°C) IR (KBr): 1738 cm-1.
Esimerkki 13 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kap-ryylihappometyyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 31 g 35-prosenttista kaiiumhydridin mineraaliöljysyspensiota, 104 g yhdistettä 1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-4-imidatsolin-2-oni, 600 ml dimetyyliformamidia, 65 g 8-bromikapryylihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 12,8 g (sulamispiste 94-96°C) IR (KBr) 1739 cm-1.
- Esimerkki 14 11-(1,4,5- tri f enyyli- imidatsol-2-yylicksi) -undekaanihappanetyyliesterin V; valmistus analogisesti esimerkin 1 kanssa lähtöainemääristä: 36,3 g 35-prosettista kaliumhydridin mineraaliöljysuspensiota, 99 g yhdistettä 1,4,5-trifenyyli-4-imidatsolin-2-oni, 800 ml dimetyyliformamidia, 88 g 11-bromiundekaanihappometyyliesteriä.
Puhdistus pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//heksaani/-etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 35 g (sulamispiste 79-80°C) IR (KBr): 1740 cm"1.
,4 79302
Esimerkki 15 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon valmistus_ 171 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappo-metyyliesteriä ja 44 g natriumhydroksidia liuotetaan 1000 ml:aan metanolia, ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa noin 24 h. Sen jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös otetaan veteen. Vesiliuos pestään eetterillä ja tehdään happameksi laimealla suolahapolla. Saostunut happo erotetaan ja kuivataan.
Saanto: 151 g (sulamispiste 165°C) MS /rö/e/: 454 (19 %, 312 (100 %), 180 (17 %).
Esimerkki 16 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 19,3 g 4-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihappo-metyyliesteriä, 3,6 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 500 ml dioksaania ja 50 ml vettä. Saanto: 19 g (sulamispiste 142°C) : MS /m/e7: 398 (0,8 %), 312 (38 %).
Esimerkki 17 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 28 g 5-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaana-happoetyyliesteriä, 15 79302 7.5 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 70 ml vettä. Saanto: 26,1 g (sulamispiste 140°C) MS /m/e7: 412 (2,6 %) , 312 (33 %) .
Esimerkki 18 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 28.5 g 6-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihappo-etyyliesteriä, 7.5 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 70 ml vettä. Saanto: 26,1 g (sulamispiste 140-145°C) MS /m/e7: 426 (0,9 %) , 312 (100 %), 180 (29 %) .
Esimerkki 19 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 2 g 7-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylietyy-liesteriä, 0,6 g natriumhydroksidia 150 ml:ssa etanolia.
Saanto: 1,5 g (sulamispiste 149°C) MS /m/e/: 440 (5 %), 312 (100 %) , 180 (32 %) .
Esimerkki 20 8- /4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7" kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 25 g 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yyli-oksi/-kapryylihappometyyliesteriä, 8 g natriumhydroksidia 250 ml:ssa metanoiia.
Saanto: 20 g (sulamispiste 132-133°C) MS /m/e7: 484 (2,9 %), 342 (100 %), 210 (18 %).
Esimerkki 21 8-/1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi/- ie 79302 kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 17,1 g 8-/Ϊ-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yy1ioksi7~kapryy1ihappometyyliesteriä, 4 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 350 ml dioksaania ja 50 ml vettä. Saanto: 14,5 g (sulamispiste 118-120°C) MS /m/e/: 488 (3,6 %), 346 (100 %) , 310 (7 %) , 214 (18 %) .
Esimerkki 22 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä : 5.5 g 8-/4,5-difenyyli-1-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yy1ioksi7“kaPryY1ihappometyy1ie s teriä, 0,9 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 100 ml dioksaania ja 10 ml vettä. Saanto: 2,8 g (sulamispiste 124°C) MS /m/e7: 468 (25 %) , 326 (100 %) , 312 (19 %).
Esimerkki 23 8-/4,5-difenyyli-1-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 10 g 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yyli-oks i.7”kapry yl ihappome tyyl ies teriä, 1,7 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 200 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 8,2 g (sulamispiste 81°C).
Esimerkki 24 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 14,6 g 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy1iok s/7-kapryy1ihappometyy1ies ter iä, 2.5 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 300 ml dioksaania ja 40 ml vettä.
Saanto: 12,5 g (sulamispiste 143-145°C) MS /m/e7: 522 (0,7 %), 380 (100 %) , 214 (24 %) .
17 79302
Esimerkki 25 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 18,5 g 8-/4,5-bis-(4-fluorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy 1 ioks 0^7-kapr yy 1 ihappomet yy 1 ie s ter iä, 3 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 400 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 14,5 g (sulamispiste 155°C) MS /m/e7: 490 (13 %), 348 (100 %), 305 (4,2 %), 198 (18 %).
Esimerkki 26 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yyli-oksi/-kapryylihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 8,44 g 8-/4,5-bis-(4-metoksifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yy1ioksi/-kapryylihappometyyliesteriä, 1,27 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 100 ml dioksaania ja 10 ml vettä. Saanto: 5 g (sulamispiste 147-149°C) MS /m/e7: 514 (0,8 %), 372 (100 %), 357 (38 %).
Esimerkki 27 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7-kapryy-lihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöaine-määristä: 12,8 g 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi./-kapryylihappometyyliesteriä, 3,6 g natriumhydroksidia seoksessa, joka käsittää 450 ml dioksaania ja 40 ml vettä. Saanto: 9,6 g (sulamispiste 133-135°C) MS /m/e7i 416 /M+-142 (100 %)/, 378 (7 %), 248 (13 %), 138 (11 %), 111 (19 %).
ie 79302
Esimerkki 28 11-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihapon valmistus analogisesti esimerkin 15 kanssa lähtöainemääristä: 33 g 11-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaani-happometyyliesteriä, 6 g natriumhydroksidia 800 ml:ssa etanolia.
Saanto: 28 g (sulamispiste 107°C).
MS /m/e7: 496 (1 %), 312 (100 %), 180 (32 %).
Esimerkki 29 3-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolan valmistus_
Erä 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappoa liuotetaan etanoliin, liuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä etanolipitoista natronlipeää, seos haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja jäännös jauhetaan.
: Saanto: kvantitatiivinen IR (KBr): 1553 cm-1.
Analogisesti esimerkin 29 kanssa valmistetaan seuraavat : natriumsuolat: • Esimerkki 30 1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi-etikkahapon natrium-suola IR (KBr): 1615 cm”1.
Esimerkki 31 3-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-propionihapon natriumsuola , IR (KBr): 1560 cm .
19 79302
Esimerkki 32 4- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-voihapon natrium-suola IR (KBr): 1552 cm"1.
Esimerkki 33 5- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-valeriaanahapon natriumsuola IR (KBr): 1554 cm"1.
Esimerkki 34 6- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapronihapon nat-rdumsuola IR (KBr): 1553 cm"1.
Esimerkki 35 7- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-enantyylihapon natriumsuola IR (KBr): 1551 cm1.
Esimerkki 36 8- /4,5-difenyyli-1-(4-metoksifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1551 cm"1.
Esimerkki 37 8-/1-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi7“ kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
Esimerkki 38 8-/4,5-difenyyli-l-(4-metyylifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1553 cm"1.
Esimerkki 39 8-/4,5-difenyyli-l-(2-fluorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi7~ kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
20 79302
Esimerkki 40 8-/4,5-bis-(4-kloorifenyyli)-l-fenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1560 cm”1.
Esimerkki 41 8-/7,5-bis-(4-fluorifenyyli)-1-fenyyli-imidatsol-2-yylioks/7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1556 cm”1.
Esimerkki 42 8-/4,5-bis- (4-metoksif enyyli) -l-fenyyli-imidatsol-2-yylioks_i/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1553 cm”1.
Esimerkki 43 8-/1,4,5-tris-(4-kloorifenyyli)-imidatsol-2-yylioksi/-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1563 cm-1.
Esimerkki 44 8- /1-(3,4-dimetoksifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsol-2-yylioksi7-kapryylihapon natriumsuola IR (KBr): 1555 cm"1.
Esimerkki 45 9- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-pelargonihapon natr iumsuola IR (KBr): 1558 cm”1.
Esimerkki 46 10- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapriinihapon natriumsuola IR (KBr): 1560 cm”1.
Esimerkki 47 11- (1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-undekaanihapon 21 79302 natriumsuola IR (KBr): 1565 cm
Esimerkki 48 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappohek- syyliesterin valmistus_
Seosta, joka sisältää 4,8 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolaa, 1,2 g 1-kloorihek-saania ja 0,2 g natriumjodidia 20 ml:ssa dimetyyliformami-dia, kuumennetaan 8 tuntia lämpötilassa 80°C. Jäähdytyksen jälkeen seos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiaa käyttäen (piigeeli//hek-saani/etikkahappoetyyliesteri).
Saanto: 4,1 g (sulamispiste 92°C) IR (KBr): 1726 cm-1.
Esimerkki 49 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihappobent-syyliesterin valmistus analogisesti esimerkin 48 kanssa lähtöainemääristä: 4,8 g 8-(1,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-kapryylihapon natriumsuolaa, 1,3 g bentsyylikloridia ja 0,2 g natriumjodidia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Saanto: 4,6 g (sulamispiste 95°C) IR (KBr): 1731 cm"1.

Claims (1)

  1. 22 79302 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivistenw-(l,4,5-trifenyyli-imidatsol-2-yylioksi)-alkaanihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I \-|-N ZXX 3Jo) /k °-<CH2)n-COOR R R jossa n on kokonaisluku 1-10, 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, ^-alkyyliä, C -alkoksia tai trifluorimetyyliä, 7 R on vety, alkalimetalli-ioni tai 1-6 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai bentsyyliryh-mä, tunnettu siitä, että 4-imidatsolin-2-oni, jolla on : yleinen kaava II Ή N u--NH ; R R 23 79302 1 2 3 4 5 6 jossa R R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, saatetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa apuemästä lisäten tai sopivaksi suolaksi muuttamisen jälkeen reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jolla on yleinen kaava III 7 X-(CH ) -COOR III 2 n 7 jossa n ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja X on ha-logeeniatomi tai tosyyliryhmä, minkä jälkeen haluttaessa näin saadut yleisen kaavan I mukai-7 set esterit (R = alkyyli, bentsyyli) muutetaan sinänsä tun- 7 netulla tavalla kaavan I mukaisiksi hapoiksi (R = H) ja nä- 7 mä edelleen kaavan I mukaisiksi alkalimetallisuoloiksi (R = alkalimetalli) tai saadut yleisen kaavan I mukaiset hapot 7 7 (R = H) tai alkalimetallisuolat (R = alkalimetalli) muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi estereiksi 7 (R = alkyyli, bentsyyli). Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva ω-(1,4,5-trifenylimidazol-2-yloxi)-alkansyror och derivat där- av med den allmänna formeln ^L IXa A-v\ | O- (CH ) -COOR . a, R R 24 7 9 3 0 2 väri n är ett heltal 1-10, 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R och R kan vara lika eller olika och betecknar oberoende av varandra väte, halogen, _^-alkyl, C -alkoxi eller trifluormetyl, 1-2 7 R betecknar väte, en alkalimetalljon eller en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en bensyl-grupp, kännetecknat av att ett 4-imidazolin-2-on med den allmänna formeln II N-<L-1-NH J~L R R 1 2 3 4 5 6 väri R , R , R , R , R och R betecknar detsamma som i formeln I, omsättes i ett lämpligt organiskt lösningsmedel under tillsats av en hjälpbas eller efter överföring tili ett lämpligt sait med ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln III X-(CH ) -COOR1 III 2 n for sxg känt sätt tili syror med den allmänna formeln I (R = H), och dessa vidare tili alkalimetallsalter med den allmän- väri n och R betecknar detsamma som i formeln I och X betecknar en halogenatom eller en tosylgrupp, varefter, om sa önskas, de salunda erhallna estrarna med den 7 allmänna formeln I (R = alkyl, bensyl) överföres pa i och 7
FI832730A 1982-07-29 1983-07-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav. FI79302C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3228271 1982-07-29
DE3228271A DE3228271A1 (de) 1982-07-29 1982-07-29 Triphenylimidazolyloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832730A0 FI832730A0 (fi) 1983-07-28
FI832730A FI832730A (fi) 1984-01-30
FI79302B true FI79302B (fi) 1989-08-31
FI79302C FI79302C (fi) 1989-12-11

Family

ID=6169571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832730A FI79302C (fi) 1982-07-29 1983-07-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4460598A (fi)
EP (1) EP0104342B1 (fi)
JP (1) JPS5951269A (fi)
AT (1) ATE25246T1 (fi)
DE (2) DE3228271A1 (fi)
DK (1) DK158723C (fi)
ES (1) ES524512A0 (fi)
FI (1) FI79302C (fi)
GR (1) GR78654B (fi)
IE (1) IE55485B1 (fi)
NO (1) NO160579C (fi)
PT (1) PT77125B (fi)
ZA (1) ZA834648B (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3323870A1 (de) * 1983-07-02 1985-01-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazol-2-ylthioalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4598149A (en) * 1984-03-02 1986-07-01 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
DE3504678A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazolyl-oxyalkansaeuren und -thioalkansaeuren, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3504679A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Amide der 2-imidazolyloxyalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504677A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504680A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue ether des 2-hydroxyimidazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH0680057B2 (ja) * 1986-04-28 1994-10-12 保土谷化学工業株式会社 トリフエニルイミダゾ−ル及びその二量体
NO890522L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.
US4900744A (en) * 1988-09-14 1990-02-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypercholesterolemic 4,5-diaryl-2-substituted thioimidazoles
US5166214A (en) * 1988-12-05 1992-11-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2014537A1 (en) * 1989-04-26 1990-10-26 Yoshio Hayashi 4-imidazoline derivatives
US4994482A (en) * 1989-07-31 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use
US5019572A (en) * 1990-02-07 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5262540A (en) * 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
US5152988A (en) * 1990-02-07 1992-10-06 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds in compositions and methods in thrombolytic therapy
US5011851A (en) * 1990-02-13 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
GB9019838D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Smith Kline French Lab Compounds
US5428041A (en) * 1991-05-31 1995-06-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof
US5179117A (en) * 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
WO1993016674A1 (en) * 1992-02-11 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation CoA-IT AND PAF INHIBITORS
US5254576A (en) * 1992-04-03 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
US5187188A (en) * 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5362879A (en) * 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
SE527381C3 (sv) * 2003-04-14 2006-03-21 Linnman Elektronik Ab Gemensam fältbuss för överföring av data och energi

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636003A (en) * 1969-11-17 1972-01-18 Geigy Chem Corp Substituted 2-mercaptoimidazole derivatives
DE2934746A1 (de) * 1979-08-28 1981-03-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2950478A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042466A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
FI832730A0 (fi) 1983-07-28
US4460598A (en) 1984-07-17
ES8404332A1 (es) 1984-04-16
FI79302C (fi) 1989-12-11
GR78654B (fi) 1984-09-27
ZA834648B (en) 1984-03-28
IE831483L (en) 1983-12-29
EP0104342A1 (de) 1984-04-04
PT77125A (en) 1983-08-01
FI832730A (fi) 1984-01-30
DE3228271A1 (de) 1984-02-02
EP0104342B1 (de) 1987-01-28
NO832630L (no) 1984-01-30
JPS5951269A (ja) 1984-03-24
JPH0456030B2 (fi) 1992-09-07
DK346783D0 (da) 1983-07-28
DK346783A (da) 1984-01-30
PT77125B (en) 1986-01-24
DE3369508D1 (en) 1987-03-05
DK158723C (da) 1990-12-10
NO160579C (no) 1989-05-03
IE55485B1 (en) 1990-09-26
DK158723B (da) 1990-07-09
NO160579B (no) 1989-01-23
ES524512A0 (es) 1984-04-16
ATE25246T1 (de) 1987-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79302B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva trifenylimidazolyloxialkansyror och derivat daerav.
KR850000873B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
US4410519A (en) Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IE54765B1 (en) Dihydropyridine intermediates
AU702587B2 (en) New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
HU188353B (en) Process for producing new xanthine derivatives
JPS59193875A (ja) イミダゾリン類および関連化合物類並びにそれらの合成
JPS6089482A (ja) 抗ウイルス剤として有用な（置換）フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法
IE52079B1 (en) N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)alkanoic acids,salts and esters thereof,process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
JPS61118366A (ja) ２−メチルジヒドロピリジン誘導体の中間体
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
CA1315283C (fr) Amines tricycliques derivees du tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, et du tetrahydro-6,7,8,9 5h-benzocyclohepta ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
US4293561A (en) 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives
US4515980A (en) Substituted aminobenzoates, their preparation and use
CA1107740A (en) Process for preparing thiazolidine-2,4-dione derivatives
SU1628857A3 (ru) Способ получени 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил]-оксибензолметанолов
HU192056B (en) Process for production og new tetrasolile derivatives
US5747529A (en) Antineoplastic cyclolignan derivatives
PT98372A (pt) Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas
CA1153000A (en) 1-¬(substituted-naphthyl)ethyl|imidazole derivatives
EP0649419A1 (fr) Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US4140858A (en) 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production
US4579847A (en) Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo[2,1-b]quinazolines useful for treating conditions of allergic origin
DE3504680A1 (de) Neue ether des 2-hydroxyimidazols, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H