CZ2013616A3 - Způsob přípravy rivaroxabanu založený na využití kondenzačních činidel na bázi DMT-MM - Google Patents

Abstract

Předmětem předloženého řešení je způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 přímou kondenzační reakcí karboxylové kyseliny vzorce 3a s aminem vzorce 9 nebo solí tohoto aminu vzorce 9.HA pomocí kondenzačních činidel obecného vzorce 10 nebo směsí činidel obecných vzorců 11 a 12. S výhodou lze jako kondenzační činidlo využít DMT-MM vzorce 14, který je dobře komerčně dostupný. Kondenzační reakce vede v jednom syntetickém kroku k rivaroxabanu vzorce 1, který je izolován z reakční směsi ve vysokém výtěžku a ve vysoké kvalitě splňující kritéria uplatňována pro farmaceutické substance.

Description

Vynález se týká nového, výhodného a průmyslově využitelného způsobu přípravy rivaroxabanu vzorce (1), což je chemická substance používaná k přípravě léčiva z terapeutické skupiny antikoagulancií.

Dosavadní stav techniky

Rivaroxaban, chemicky (S)-5 -chlor-N-( {2-oxo-3 - [4-(3 -oxomorfolin-4-yl)fenyl] -1,3oxazolidin-5-yl}methyl)thiofen-2-karboxamid, popsaný vzorcem (1), byl vyvinut firmou Bayer Healthcare (WO 0147919, 2001).

Rivaroxaban se v klinické praxi uplatňuje jako aktivní složka orálně dostupného antikoagulancia s obchodním názvem Xarelto, které se zejména používá v prevenci a léčbě arteriálních či venózních trombo-embolických poruch. Rivaroxaban se ve svém účinku vyznačuje selektivní přímou inhibici koagulačního enzymu FXa (Driigs of the Future 2006, 31(6):484-493).

NH

Cl

Cl

O (3C) (2)

G = -H, alkyl, -C-Oalkyl

O

K přípravě rivaroxabanu lze jako pokročilé intermediáty užít několika klíčových struktur, tzv. stavebních bloků. Prakticky všechny dosud popsané syntézy využívají dva takovéto stavební bloky. Prvním jsou deriváty odvozené od 4-(4-aminofenyl)morfolin-3-onu, kdy se může jednat o nesubstituovaný amin (2, G značí vodík), resp. na dusíku alkylovaný derivát nebo karbamát odvozený od této sloučeniny (2, G značí alkyl nebo skupinu COOalkyl). Druhým obecným a běžně užívaným stavebním blokem pro molekulu rivaroxabanu jsou deriváty • · • · stavebního bloku.

(4) ···· ···· · · · ···· · · · · · · • ······ ·· ·· · * ·· · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ····· odvozené od 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (3a), resp. její funkční deriváty jako jsou chlorid (3b) a amid (3c).

Různé syntetické přístupy užité pro syntézu rivaroxabanu se vzájemně liší v dalším stavebním bloku cílové molekuly, který je zdrojem pro výstavbu centrálního heterocyklu, tj. 2-oxo-l,3oxazolidinu, a na kterém je také lokalizováno centrum chirality. Pro farmaceutické účely je využíván pouze jediný optický isomer odvozený od rivaroxabanu, konkrétně cílová molekula s absolutní konfigurací (.Sj-. Této skutečnosti musí být podřízena volba vhodného chirálního o

OH 9~\ ci

2xíV^CI V²-⁷ (5) (6) (7) (8)

Chirálními stavebními bloky, které již byly pro syntézu rivaroxabanu (1) úspěšně použity, jsou (S)-glycidylftalimid (4, WO 0147919), (S)-3-aminopropan-l,2-diol(5, WO 2004060887), (7?)-epichlorhydrin (6, WO 2009023233 a WO 2010124835), (Á)-glycidyl butyrát (7, WO 2011080341) a (S)-epichlorhydrin (8, WO 2012159992).

Způsoby chemické syntézy rivaroxabanu vždy představují složité procesy, které se sestávají z mnoha syntetických kroků. Mimořádný význam s ohledem na ekonomii a kvalitu finálního produktu má zejména způsob provedení posledního syntetického kroku, který poskytuje rivaroxaban reakcí velmi pokročilých intermediátů. Existuje několik možností provedení finálního stupně, tak jak je naznačeno ve schématech 1, 2 a 3.

(2, G = -H)

Schéma 1 (WO 0147919)

(2, G = -Η)

Schéma 3 (WO 2010124385)

Stavební bloky odvozené od 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny (3a) se používají jak v závěru syntézy rivaroxabanu (viz schémata 1 a 3), tak na počátku syntézy (viz schéma 2), Dosud bylo vždy nutné pomocí speciálního chemického kroku či kroků převést kyselinu (3a) na její funkční derivát (WO 0147919, US 2011160250), chlorid (3b) nebo amid (3c), viz schémata 1 až 4. Tato okolnost vede k nárůstu potřebných syntetických kroků a ke zvyšování výrobních nákladů. Dosud nebyl popsán syntetický proces, který by umožňoval přímé spojení kyseliny (3a) s vhodným intermediátem, např. 4-{4-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3oxazolidin-3-yl]fenyl}morfolin-3-onem popsaného vzorcem (9), za zisku rivaroxabanu (1), viz proces naznačený čárkovanou šipkou ve schématu 4.

Schéma 4

©A I /

Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy rivaroxabanu vzorce 1, který se vyznačuje přímým spojením pokročilých intermediátů, jmenovitě 5-chlorthiofen-2karboxylové kyseliny vzorce 3a a 4-{4-[(5LS)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl]fenyl}morfolin-3-onu vzorce 9, pomocí dobře dostupného kondenzačního činidla. Nalezený proces má potenciál snížit náklady komerční výroby rivaroxabanu vzorce 1, neboť je procesně jednoduchý, vysoce účinný a průmyslově využitelný.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový a efektivní proces přípravy rivaroxabanu vzorce 1, který je založený na přímé, jednokrokové přeměně 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a na cílovou látku pomocí vhodných kondenzačních činidel. Způsob přípravy rivaroxabanu postupem dle vynálezu je ekonomicky výhodný díky použití levných reagencií, vykazuje výborný výtěžek produktu a je vhodný pro průmyslové měřítko výroby.

Podrobný popis vynálezu

Předložený vynález se týká nového, výhodného a procesně jednoduchého způsobu provedení chemické syntézy rivaroxabanu vzorce 1, který se vyznačuje přímou chemickou přeměnou 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a v jednokrokovém procesu (viz schéma 5), kdy není nutná předchozí přeměna této kyseliny na reaktivní formu, např. na chlorid kyseliny vzorce 3b nebo amid vzorce 3c.

Schéma 5

Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu využívá kondenzace 5-chlorthiofen-2karboxylové kyseliny vzorce 3a a aminu vzorce 9 nebo soli tohoto aminu vzorce 9.HA, kde HA značí kyselinu s hodnotou pKa 3,5 a nižší,

(9) (9.HA) ·· ·· ·· · · *···· • · · * · * · · ··9 ···· · · · · · · • ······ ·· 99 ·· • · · · · · · > · ·

9 9 9 99 9999999 který se vyznačuje použitím spojovacího činidla vzorce 10 nebo směsí činidel vzorců 11 a 12,

	RiOx.N<.OR2 II Ί ΝψΝ x6 ®í:R3 r5 r4	RiOx.N^.OR2 li T ΝγΝ X (11)	r3 (12)
kde	(10)

Ri, R2, R3 značí lineární nebo rozvětvený alkyl C1-C6 nebo cyklický alkyl C4-C6, R4, R5 značí lineární nebo rozvětvený alkyl C1-C6, nebo R4 a R5 společně tvoří cyklus tvořený 4 až 6 uhlíky, nebo R4 a R5 společně tvoří cyklus tvořený 3 až 5 uhlíky a jedním až dvěma heteroatomy voleným z řady kyslík, dusík, síra

X značí halogen z řady chlor, brom, jod nebo skupinu atomů volenou z řady

BF4 a PF₆.

První modifikace způsobu přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu je popsána ve schématu 6

Schéma 6 a vyznačuje se postupem sestávajícím z následujících kroků:

(a) smíchání soli aminu vzorce 9.HA, kde HA značí kyselinu s hodnotou pKa 3,5 a nižší a terciárního organického aminu vzorce 13, v rozpouštědle voleném z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody, ^Rixw'^R

I

Rj_Si R, Rjj, Rjii značí lineární, rozvětvený alkyl C1-C6 nebo cyklický alkyl C5-C6 (13) (b) přídavku 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a ke směsi připravené dle bodu (a), (c) přídavku spojovacího činidla vzorce 10 nebo činidel vzorců 11 a 12 ke směsi připravené dle bodu (b), • * · · (d) provedení kondenzační reakce, (e) izolace produktu krystalizací z reakční směsi.

V kroku (a) použitý termín terciární organický amin značí bázi, která je běžně užívaná v oblasti syntetické organické chemie. Příklady vhodných terciárních aminů zahrnují trimethylamin, triethylamin, triisopropylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, 4-dimethylaminopyridin a pyridin. Pro daný účel byly přednostně použity triethylamin (TEA), diisopropylethylamin (DIPEA) a N-methylmorfolin (NMM).

triethylamin (TEA) diisopropylethylamin (DIPEA) N-methylmorfolin (NMM)

Způsob dle první modifikace provedení vynálezu se vyznačuje použitím soli aminu vzorce (9.HA), kde HA značí kyselinu s hodnotou pKa 3,5 a nižší. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyseliny volené z řady methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, (7?)- a (5)- kafrsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, D- a Lvinná, D- a L- dibenzoylvinná, šťavelová a trifluoroctová kyselina. Pro daný účel byla přednostně použita sůl s kyselinou methansulfonovou, která se dobře izoluje z předchozí syntézy.

Jako kondenzační činidlo může být v kroku (c) použita kvartetní amoniová sůl obecného vzorce 10, například 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chlorid (ve zkratce DMT-MM) vzorce 14. Další alternativou pro kondenzační činidlo je směs substituovaného 4,6-dialkoxy-l,3,5-triazinu vzorce 11 s terciárním aminem vzorce 12, například 2-chloro-4,6-diethoxy-l,3,5-triazin (CDET) ve směsi s triethylaminem (TEA) nebo N-methylmorfolinem (NMM). Ve druhém případě vzniká aktivní kondenzační činidlo in sítu v reakční směsi.

H₃CO N OCH₃ li T

DMT-MM (14)

Druhá modifikace způsobu přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu je popsána ve schématu 7

o rozpouštědlo

Cl • · • · · ·

Schéma 7 a vyznačuje se postupem sestávajícím se z následujících kroků:

(a) smíchání aminu vzorce 9 a 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a v rozpouštědle voleném z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody, (b) přídavku spojovacího činidla vzorce 10 nebo činidel vzorců 11 a 12 ke směsi připravené dle bodu (a), (c) provedení kondenzační reakce, (d) izolace produktu krystalizaci z reakční směsi.

Obě modifikace přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu se vyznačují provedením reakce v roztoku, kdy je možné použít rozpouštědlo vybrané z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody. Zejména jsou vhodná organická rozpouštědla jako acetonitril, dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethylpyrolidon, dimethylsulfoxid, tris(MA-tetramethylene)triamid kyseliny fosforečné a alkohol C1-C5. Jako mimořádně vhodná jsou pro daný typ reakce polární aprotická rozpouštědla volená z řady dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) a N-methylpyrolidon (NMP), kdy bylo dosahováno vysokých výtěžků reakce a současně vysoké chemické a optické čistoty produktu.

Obě modifikace přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu lze provést v širokém teplotním rozmezí od 5 °C do 70 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C, kdy není potřeba regulovat reakční teplotu pomocí chlazení nebo ohřívání.

Způsob přípravy rivaroxabanu dle vynálezu se dále vyznačuje tím, že se cílový produkt izoluje krystalizaci z reakční směsi po jejím zahřátí na teplotu od 70 °C do 90 °C a následném ochlazení na teplotu 65 °C a nižší. Alternativní možnost izolace rivaroxabanu se vyznačuje tím, že se cílový produkt získá krystalizaci z reakční směsi po jejím zahřátí na teplotu od 70 °C do 90 °C, přídavku vody nebo alkoholu C1-C5 nebo směsi vody a alkoholu C1-C5 k reakční směsi a následném ochlazení této směsi na teplotu 65 °C a nižší.

• · • · • · · · • · · • · · ·

Způsob přípravy rivaroxabanu dle vynálezu je výhodný zejména tehdy, když se jako spojovací činidlo využije komerčně dobře dostupný 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorfolinium chlorid (ve zkratce DMT-MM) vzorce 14.

Činidlo vzorce 14 je možné získat pomocí velmi efektivní syntézy (Kunishima, M.; Kawachi,

C.; Iwasaki, F.; Terao, K.; Táni, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5327-5330), která vychází z velmi levných surovin, jmenovitě z kyanurchloridu, methanolu a N-methylmorfolinu (viz schéma 8).

α^,Ν,,α ch₃oh h₃co_n^och₃

Ί--► II Ί

N^N N^N

Cl Cl

----►

THF

Schéma 8

Preferenční způsob přípravy rivaroxabanu dle vynálezu je znázorněn ve schématu 9.

Schéma 9 o o

HPLC více než 99,5 % (R)-isomer méně než 0,03 %

Tento způsob využívá jako spojovací činidlo DMT-MM vzorce 14 a sestává z následujících kroků:

• · · ·

(a) smíchání soli aminu vzorce 9.HA, kde HA značí kyselinu methansulfonovou (MSA) a diisopropylethylaminu (DIPEA) v rozpouštědle voleném z řady dimethylformamid, dimethylsulfoxid a N-methylpyrolidon, (b) přídavku 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a ke směsi připravené dle bodu (a), (c) přídavku činidla DMT-MM vzorce 14 ke směsi připravené dle bodu (b), (d) míchání směsi v rozmezí teplot 20 °C až 30 °C, (e) izolace produktu krystalizací z reakční směsi po jejím zahřátí na teplotu v rozmezí od 70°C do 90 °C, přídavku vody k reakční směsi a následném ochlazení této směsi na teplotu 65°C a nižší.

Rivaroxaban vzorce 1 lze dle vynálezu připravit postupy, které se vyznačují variabilními poměry reagujících komponent. Preferenční způsob přípravy rivaroxabanu se vyznačuje následujícími molárními poměry reagujících složek: sůl aminu s kyselinou methansulfonovou (9.MSA, 1 eq), DIPEA (1,1 eq), 5-chlorthiofen-2-karboxylová kyselina (3a, 1 eq), DMT-MM (14, 1,1 eq). Preferenční způsob provedení vynálezu je charakterizován vysokými výtěžky produktu (více než 90 %) a vysokou kvalitou produktu, kdy je izolovaný produkt charakterizován chemickou čistotou 99,5 % a vyšší a kdy je obsah nežádoucího (7?)-isomeru menší než 0,03 % (obojí stanoveno pomocí HPLC).

Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 dle vynálezu představuje vysoce efektivní a přitom snadno proveditelný proces, který se vyznačuje řadou výhod. Mezi výhody nalezeného procesu patří zejména následující body:

• výborné výtěžky kondenzační reakce 80 až 97 % v závislosti na podmínkách provedení, • možnost provedení syntézy v jednom kroku bez nutnosti předchozí derivatizace 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a na chlorid kyseliny vzorce 3b nebo amid vzorce 3c, • možnost provedení kondenzační reakce při pokojové teplotě (20 až 30 °C), bez potřeby regulace reakční teploty pomocí chlazení nebo ohřívání, • široká škála použitelných rozpouštědel včetně vody či organických rozpouštědel s obsahem vody, které není třeba před použitím vysoušet,

• snadné odstranění vedlejších produktů reakce, které jsou velmi dobře rozpustné ve vodě, polárních organických rozpouštědlech nebo ve směsích polárních organických rozpouštědel a vody, • snadná izolace rivaroxabanu vzorce 1 krystalizací z reakční směsi, • vysoká chemická a optická čistota izolovaného surového rivaroxabanu (chemická čistota obvykle více než 99,5 %, obsah (R)- isomeru méně než 0,03 %, obojí dle HPLC), který obvykle není třeba dále chemicky čistit, např. rekrystalizací, • komerční dostupnost kondenzačního činidla 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorfolinium chloridu vzorce 14.

Postup podle vynálezu umožňuje efektivně a reprodukovatelně získat rivaroxaban vzorce 1 vyznačující se chemickou čistotou vyšší než 99,5 % (dle HPLC) a obsahem nežádoucího (R)isomeru pod 0,03 % (dle HPLC). Tyto kvalitativní parametry vyhovují velmi přísným kvalitativním požadavkům kladeným na farmaceutické substance, což znamená, že rivaroxaban vzorce 1 připravený postupem dle vynálezu lze s výhodami použít pro přípravu léčiva s antikoagulačním účinkem.

Příklady provedení vynálezu

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.

PŘÍKLAD 1 (obecný příklad provedení 1. modifikace přípravy rivaroxabanu dle vynálezu)

(9.HA) HA = CH3SO3H (MSA)

(14) DMT-MM

-----► rozpouštědlo

DIPEA,

20-25 °C

• · · · «

[1] K 19,3 g soli aminu vzorce 9 s kyselinou methansulfonovou (MSA) bylo přidáno 200 ml rozpouštědla a 9,6 ml diisopropylethylaminu (DIPEA). Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny (3a). Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[3] Ke směsi připravené dle bodu [2] bylo přidáno 15,2 g DMT-MM vzorce 14 a 50 ml rozpouštědla.

[4] Směs připravená dle bodu [3] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

[5] Směs získaná dle bodu [4] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 200 ml vody a směs míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Výsledky syntéz pro různá rozpouštědla jsou shrnuty v tabulce 1. Připravené produkty se vyznačují body tání z intervalu 228-231 °C a následujícími NMR spektry:

‘H NMR (250 MHz, DMSO-D₆), δ (ppm): 3.61 (t, 2H, CH₂); 3.71 (m, 2H, CH₂); 3.85 a 4.19 (m, 2xlH, CH₂); 3.97 (m, 2H, CH₂); 4.19 (s, 2H, CH₂); 4.84 (pent, 1H, CH); 7.18 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 8.95 (bt, 1H, NH).

¹³C NMR (250 MHz, DMSO-D₆), δ (ppm): 42.2; 47.4; 49.0; 63.4; 67.7; 71.3; 118.3; 125.9; 128.1; 128.4; 133.2; 136.4; 137.0; 138.4; 154.0; 160.8; 165.9.

Tabulka 1 výsledky experimentů provedených dle obecného příkladu 1

EXPERIMENT	ROZPOUŠTĚDLO	VÝTĚŽEK (%)	HPLC (%)	(R)-ISOMER (%)
la	ACETONITRIL	87,0	99,83	<0,03
lb	DMF	94,4	99,82	<0,03
lc	VODA	86,8	99,11	<0,03
ld	NMP	95,5	99,86	<0,03
le	DMSO	95,5	99,77	<0,03
lf	ISOPROPYLALKOHOL	97,2	94,00	<0,03

PŘÍKLAD 2 (obecný příklad provedení 2. modifikace přípravy rivaroxabanu dle vynálezu)

• · • · • · · ·

[1] Ke směsi 14,5 g aminu vzorce 9 a 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny vzorce 3a bylo přidáno 200 ml rozpouštědla a směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 15,2 g DMT-MM vzorce 14 a 50 ml rozpouštědla.

[3] Směs připravená dle bodu [2] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

[4] Směs získaná dle bodu [3] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 200 ml vody a směs míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Výsledky syntéz pro různá rozpouštědla jsou shrnuty v tabulce 2. Body tání a NMR spektra produktů jsou ve shodě s příkladem 1.

Tabulka 2 výsledky experimentů provedených dle obecného příkladu 2

EXPERIMENT	ROZPOUŠTĚDLO	VÝTĚŽEK (%)	HPLC (%)	(R)-ISOMER (%)
2a	DMF	92,8	99,78	<0,03
2b	NMP	94,3	99,81	<0,03
2c	DMSO	95,2	99,83	<0,03

PŘÍKLAD 3

(9.HA) HA = CH₃SO₃H (MSA)

[1] K 19,3 g soli aminu vzorce 9 s kyselinou methansulfonovou (MSA) bylo přidáno 200 ml DMSO a 9,6 ml diisopropylethylaminu (DIPEA). Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny vzorce 3a. Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[3] Ke směsi připravené dle bodu [2] bylo přidáno 11,2 g 2-chlor-4,6-diethoxy-l,3,5-triazinu (CDET), 6,1 ml N-methylmorfolinu (NMM) a 50 ml DMSO.

[4] Směs připravená dle bodu [3] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

• · · · ·· · · ····· ···· · · · · · · · ···· · · · · · · • ······ · · ·· · · • · · · · · · ··· ·· ·· · · · · ····· [5] Směs získaná dle bodu [4] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 150 ml vody a 150 ml ethanolu. Směs byla míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Získáno bylo 17,5 g (výtěžek 80,6 %) rivaroxabanu vzorce 1 v podobě bílého prášku s b.t. 228-230 °C, HPLC 99,71 %, obsah (A)-isomeru pod 0,03 %.

PŘÍKLAD 4

O)

H₃CH₂CO. .OCHjCHj P

Y Y 4 ^Νγ^Ν I 1

[1] Ke směsi 14,5 g aminu vzorce 9 a 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny vzorce 3a bylo přidáno 200 ml DMSO a směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 11,2 g 2-chlor-4,6-diethoxy-l,3,5-triazinu (CDET), 7,7 ml triethylaminu (TEA) a 50 ml DMSO.

[3] Směs připravená dle bodu [2] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

[4] Směs získaná dle bodu [3] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 150 ml vody a 150 ml ethanolu. Směs byla míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Získáno bylo 17,8 g (výtěžek 82 %) rivaroxabanu vzorce 1 v podobě bílého prášku s b.t. 228-230 °C, HPLC 99,78 %, obsah (7?)-isomeru pod 0,03 %.

PŘÍKLAD 5

(9.HA) HA = CH₃SO₃H (MSA)

(14) DMT-MM

DMSO TEA, 20-25 °C

[1] K 19,3 g soli aminu vzorce 9 s kyselinou methansulfonovou (MSA) bylo přidáno 200 ml DMSO a 7,7 ml triethylaminu (TEA). Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny vzorce 3a. Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[3] Ke směsi připravené dle bodu [2] bylo přidáno 15,2 g DMT-MM vzorce 14 a 50 ml DMSO.

[4] Směs připravená dle bodu [3] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

[5] Směs získaná dle bodu [4] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 200 ml vody. Směs byla míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Získáno bylo 20,2 g (výtěžek 93 %) rivaroxabanu vzorce 1 v podobě bílého prášku s b.t. 229-231 °C, HPLC 99,79 %, obsah (7?)-isomeru pod 0,03 %.

PŘÍKLAD 6

(9.HA) HA = CH₃SO₃H (MSA)

(14) DMT-MM

-----►

DMSO NMM, 20-25 °C

[1] K 19,3 g soli aminu vzorce 9 s kyselinou methansulfonovou (MSA) bylo přidáno 200 ml DMSO a 6,1 ml N-methylmorfolinu (NMM). Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[2] Ke směsi připravené dle bodu [1] bylo přidáno 8,2 g 5-chlorthiofenkarboxylové kyseliny vzorce 3a. Směs byla míchána při pokojové teplotě.

[3] Ke směsi připravené dle bodu [2] bylo přidáno 15,2 g DMT-MM vzorce 14 a 50 ml DMSO.

[4] Směs připravená dle bodu [3] byla míchána při teplotě 20 až 25 °C po dobu 4 hodin.

[5] Směs získaná dle bodu [4] byla ohřátá na teplotu 75 až 80 °C, proveden pozvolný přídavek 200 ml vody. Směs byla míchána za pozvolného chlazení na teplotu kolem 25 °C. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován, promyt vodou (50 ml), ethanolem (50 ml) a sušen. Získáno bylo 20,7 g (výtěžek 95,3 %) rivaroxabanu vzorce 1 v podobě bílého prášku s b.t. 229-231 °C, HPLC 99,85 %, obsah (fl)-isomeru pod 0,03 %.

ANALYTICKÉ METODY (A-C): Analytické metody použité k charakterizaci rivaroxabanu vzorce 1 připraveného dle vynálezu.

• · · · · · · · ·· · • · · · ···· · · • ······ · a ·· a a • · a ···· a a a ·· a 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

A Bod tání

Body tání připravených látek byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C/min (do 120 °C) a 4 °C/min (nad 120 °C). Naměřené hodnoty bodů tání, resp. intervaly tání, jsou uvedeny pro příslušné sloučeniny v jednotlivých příkladech.

B Protonová a uhlíková NMR spektroskopie (*H a ¹³C NMR)

NMR spektra připravených sloučenin byla měřena na spektrometrech Avance 250 (Bruker) a Avance 500 (Bruker), pro roztoky látek v CDCI3 nebo DMSO-í/6. 'Η chemické posuny jsou vztaženy k signálu TMS (δ) 0.00 ppm a ¹³C chemické posuny k signálu použitého rozpouštědla, DMSO-0/6 (δ) 39.5 ppm nebo CDCI3 (δ) 77.0 ppm.

C Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC)

Příbuzné látky a optická čistota látek byly měřeny na kapalinovém chromatografu Waters Alliance 2695/2695XC s PDA detektorem W2996/W2998.

Pro stanovení příbuzných látek produktů v příkladech 7, 28, 29 a 30 byla použita kolona Ascentis Express RP-Amide, 100 x 3,0 mm, 2,7pm při teplotě 15 °C. Byla použita gradientová eluce dvousložkovou mobilní fází (složka A: 10 mM vodný roztok octanu amonného pH = 5,0; složka B: acetonitril) dle následující tabulky

čas (min)	průtok (ml/min)	složka A (%)	složka B (%)
0	0,6	90	10
2	0,6	90	10
7	0,6	35	65
11	0,6	25	75
13	0,6	25	75
14	0,6	90	10
16	0,6	90	10
Detekce probíhala při vlnové dé	ce 245 nm

Pro stanovení optické čistoty rivaroxabanu byla použita kolona Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm; 5pm při teplotě 40 °C. Byla použita isokratická eluce dvousložkovou mobilní fází (složka A: hexan; složka B: 2-butanol) v poměru A:B = 40:60 (V/V) při průtoku 1 ml/min, detekce probíhala při 251 nm

Claims (11)

1. Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce (1) v jednom syntetickém kroku kondenzační reakcí 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a a aminu vzorce 9 nebo soli tohoto aminu vzorce 9.HA a terciálního organického aminu vzorce 13, kde HA značí kyselinu s hodnotou pKa 3,5 a nižší v rozpouštědle, * HA

NH₂

Rjii Rj, Rj|, Rjjj značí lineární, rozvětvený alkyl C1-C6 nebo cyklický alkyl C5-C6 vyznačující se tím, že se použije spojovací činidlo vzorce 10

X (10) nebo směs činidel vzorců 11 a 12, r₃ N.

Y kde

Ri, R2, R3 značí lineární nebo rozvětvený alkyl C1-C6 nebo cyklický alkyl C4-C6,

R4, Rs značí lineární nebo rozvětvený alkyl C1-C6, nebo R4 a R5 společně tvoří cyklus tvořený 4 až 6 uhlíky, nebo R4 a R5 společně tvoří cyklus tvořený 3 až 5 uhlíky a jedním až dvěma heteroatomy voleným z řady kyslík, dusík, síra

X značí halogen z řady chlor, brom, jod nebo skupinu atomů volenou z řady

BF4 a PFó.

2. Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 z karboxylové kyseliny vzorce 3a a soli aminu vzorce 9.HA, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

(a) smíchání soli aminu vzorce 9.HA, kde HA značí kyselinu s hodnotou pKa 3,5 a nižší a terciárního organického aminu vzorce 13, v rozpouštědle voleném z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody, (b) přídavku 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a ke směsi připravené podle bodu (a), (c) přídavku spojovacího činidla vzorce 10 nebo směsi činidel vzorců 11 a 12 ke směsi připravené podle bodu (b), (d) provedení kondenzační reakce, (e) izolace produktu krystalizací z reakční směsi.

3. Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 z karboxylové kyseliny vzorce 3a a aminu vzorce 9, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

(a) smíchání aminu vzorce 9 a 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny 3a v rozpouštědle voleném z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody, (b) přídavku spojovacího činidla vzorce 10 nebo směsi činidel vzorců (11) a (12) ke směsi připravené podle bodu (a), (c) provedení kondenzační reakce, (d) izolace produktu krystalizací z reakční směsi.

4. Způsob podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno z řady organické rozpouštědlo, voda nebo směs polárního organického rozpouštědla a vody a organické rozpouštědlo je vybráno z řady acetonitril, dimethylformamid, N,N17 • · • · · · • · ·· ·· ·· dimethylacetamid,

N-methylpyrolidon, dimethylsulfoxid, tris(7VJVtetramethylene)triamid kyseliny fosforečné a alkohol C1-C5.

5. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že HA kyselina soli aminu vzorce

9.HA, je zvolená z řady kyselina methansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, (7?)- a (S)- kafrsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, D- a L- vinná, D- a L- dibenzoylvinná, šťavelová a trifluoroctová.

6. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že terciární organický amin vzorce 13 je zvolený z řady trimethylamin, triethylamin, triisopropylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, 4-dimethylaminopyridin a pyridin.

7. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že kondenzační reakce se provádí při teplotách od 5 °C do 70 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C.

8. Způsob podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se finální produkt vzorce 1 izoluje krystalizaci z reakční směsi po jejím zahřátí na teplotu od 70 °C do 90 °C a následném ochlazení této směsi na teplotu 65 °C a nižší.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že po zahřátí je do směsi přidán přídavek vody nebo alkoholu C1-C5 nebo směsi vody a alkoholu C1-C5 a následuje ochlazení této směsi na teplotu 65 °C a nižší.

10. Způsob přípravy rivaroxabanu vzorce 1 podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že sestává z následujících kroků:

(a) smíchání jednoho ekvivalentu soli aminu vzorce 9.HA, kde HA značí kyselinu methansulfonovou. a 1,1 ekvivalentu diisopropylethylaminu-DIPEA nebo 1,1 ekvivalentu triethylaminu-TEA, v rozpouštědle voleném z řady dimethylformamid, dimethylsulfoxid a N-methylpyrolidon, (b) přídavku jednoho ekvivalentu 5-chlorthiofen-2-karboxylové kyseliny vzorce 3a ke směsi připravené postupem podle bodu (a), • · • · • · • · · • · • · (c) přídavku 1,1 ekvivalentu 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorfolinium chloridu-DMT-MM vzorce 14 ke směsi připravené podle bodu (b),

DMT-MM (14) (d) míchání směsi při teplotě v rozmezí 20 °C až 30 °C, (e) izolace produktu krystalizací z reakční směsi po jejím zahřátí na teplotu v rozmezí od 70 °C do 90 °C, přídavku vody k reakční směsi a následném ochlazení této směsi na teplotu 65 °C a nižší.

11. Použití činidla 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu-DMT-MM vzorce 14 pro přípravu rivaroxabanu vzorce 1.