FI60866B - Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isokinoliner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av 2-acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinoliner anvaendbara saosom antihelmintika - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isokinoliner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av 2-acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinoliner anvaendbara saosom antihelmintika Download PDFInfo
- Publication number
- FI60866B FI60866B FI760519A FI760519A FI60866B FI 60866 B FI60866 B FI 60866B FI 760519 A FI760519 A FI 760519A FI 760519 A FI760519 A FI 760519A FI 60866 B FI60866 B FI 60866B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- hexahydro
- pyrazino
- isoquinoline
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΠΓ35Γ^ ΓβΙ Μ1. KUULUTUSJULKAISU , η q , *
jgKA lBJ ^ utlAggningsskrift wUoOO
• C (45) Patentti rr;y änne tty 13 04 1932
Patent rneddelat V T V (Si) Kv.ik.3/int.a.3 C 07 B 471/04 SUOMI — FINLAND (21) •’•“"“"‘••‘•mu·-P«t«ntant6knint T60519 (22) H*k«mispilvl — AiMÖknlnftdag 27.02.76 (23) AlkupUvt—GUtlgh*t*d»f 27.02 .76 (41) Tulkit |ulklMk*l — Bllvlt offmtilg 02.09.76
Patentti- ja rekisterihallitus .... . . . .....
1 (44) NlhtiWUulptnon |· kuuLjulkatsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antekut utlajd och utUkriftm publicerad 31.12.8l (32)(33)(31) utuolkuu*—Bujird prloritet 01.03.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25089^7.8 ' (71) Merck Patent GmbH, Frankfurter Strasse 250, 6l Darmstadt, Saksan Liitto- totasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Rolf Pohlke, Darmstadt, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken fysk-land(DE) (7*+) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä U-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-l+H-pyratsino/2,l-a7isokinoliinien valmistamiseksi, jotka ovat välituotteita valmistettaessa matolääkkeinä käyttökelpoisia 2-asyyli-l+-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-l+H-pyratsino/2,l-a7 isokinoliineja - Förfarande för framställning av l+-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexa-hydro-l+H-pyrazino/2,l-a7isokinoliner, vilka är mellanprodukter vid framställning av 2-acy 1-1+-oxo-1,2,3,6,7 ,llb-hexahydro-UH-pyrazino/2,l-a7isokino-liner användbara säsom antihelmintika
Keksinnön kohteena on menetelmä l+-okso-1 ,2,3 ,6 ,7 »11b-heksahy,dro-l+H-pyrat-sino-^2,1-a7isokinoliinien valmistamiseksi, jotka ovat välituotteita valmistettaessa matolääkkeinä käyttökelpoisia 2-asyyli-l+-oxo-1 ,2 ,3,6 ,7 »11b-hexahydro-l+H-pyratsino/2,1-a/isokinoliinejä ja joiden kaava on; R5 ^ R^
' T
R6 / R2
H
2 60866 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai metyyli ryhmää ja R'* ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet, joita jäljempänä kutsutaan nimellä "HPl" vastaavasti "flPI-johdannaiset", voidaan asyloimalla muuttaa vastaaviksi matolääkkeinä käyttökelpoisiksi 2-asyyli-1*-okso-l ,2,3,6,7 illb-heksahydro-itH-pyratsino [2,1-aJisokinoliineiksi ("2-asyyli-HPI-johdannaisiksi"), ja ne ovat näin ollen tärkeitä välituotteita.
Joitakin 2-asyyli-HPI-johdannaisia, esimerkiksi 2-asetyyli-HPI tai 2-bentsoyyli-HPI, voidaan valmistaa saattamalla isokinoliini reagoimaan vastaavan asyylikloridin kanssa KCN:n läsnäollessa ("Reissert-reaktio"), jolloin muodostuu vastaava 1-syano--2-asyyli-1,2-dihydroisokinoliini ("Reissert-yhdiste").
Hydraamalla Reissert-yhdiste saadaan vastaava 1-asyyliaminometyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinoliini; tällöin syntyy välituotteena CN-ryhmän hydrautuessa todennäköisesti 1-asemassa oleva aminometyyliryhmä; asyyliryhmä siirtyy 2-asemasta tähän 1-aminometyyliryhmään. Saattamalla yhdiste reagoimaan klooriasetyylikloridin kanssa saadaan vastaava 1-asyyliaminometyyli-2-klooriasetyyli-1,2,3,^-tetrahydro-isokinoliini , joka voidaan helposti syklisoida 2-asyyli-HPI-yhdisteeksi.
Useita 2-asyyli-HPT-yhdisteitä, varsinkin erittäin tehokasta 2-syklo-heksyylikarhonyyli-HPI-yhdistettä ja samoin erittäin tehokasta 2-(3-nitrobentso-yyli )-HPI-yhdistettä, saadaan tällä tavoin vain huonosti tai ei ollenkaan, koska • n_ , , (1 , , , , , joko Reissert-reaktio ei onnistu tai antaa alhaisen saannon tai substituentit (esimerkiksi nitroryhmät) eivät pysy muuttumattomina seuraavassa hydrausvaiheessa. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa paremmin edellä esitetyllä tavalla, nimittäin asyloimalla vastaavia kaavan I mukaisia HPI-johdannaisia.
Jotkut näistä HPI-johdannaisista ovat tunnettuja DE-hakemusjulkaisussa 1 1*70 062 (esimerkki 30) on kuvattu substituoimattoman HPI:n valmistus hydraamalla yksivaiheisesti 2-bentsoyyli-HPI suolahapolla. Tämän reaktion saanto on kuitenkin niin alhainen (noin 50 %), että reaktio ei ole teollisuusmittakaavassa käyttökelpoinen.
DE-hakemusjulkaisussa 2 331 713 (sivu 12 rivit 2-5) on esitetty sellainen kaksivaiheinen menetelmä HPI:n valmistamiseksi, jossa myös käytetään lähtöaineena 2-bentsoyyli-HPI-yhdistettä. Tässä menetelmässä ensimmäisessä vaiheessa bentso-yyliryhmä lohkaistaan pois hydrolysoimalla, jolloin samalla laktaamirengas avautuu, joten muodostuu välituotteena N-( 1 ,2,3 ,l*-tetrahydroisokinolyyli-l*-metyyli )-glysiiniä. Laktaamirengas suljetaan sen jälkeen toisessa vaiheessa kuumentamalla. Tämän menetelmän saanto on noin 85 % molempien vaiheitten perusteella laskettuna. Menetelmä ei kuitenkaan ole kaksivaiheisuutensa takia täysin tyydyttävä eikä saantokaan vielä ole optimaalinen.
3 60866
Vielä yksi menetelmä 6-cis-metyyli-HPI:n valmistamiseksi syklisoimalla 1- karboksimetyyliaminometyyli-3-cis-metyyli-l,2,3,l+-tetrahydroisokinoliinihydro-kloridi on esitetty Fl-patenttihäkemuksessa 752 1+11 (esimerkki 2). Tämä menetelmä ei tule kysymykseen teollisuusmittakaavassa, koska lähtöaine, joka valmistetaan saattamalla l-aminometyyli-3-cis-metyyli-l,2,3,l+-tetrahydroisokinoliini reagoimaan glyoksyylihapon kanssa ja sen jälkeen hydraamalla, on vaikeasti saatavissa.
Keksinnön perustavana tehtävänä oli löytää järkiperäisempi menetelmä U-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-l+H-pyratsiini[2,l-a]isokinoliinin ja sen kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi.
Nyt on keksitty, että toivottuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan odottamatta saada yksivaiheisella menetelmällä, kun hydrolysoidaan kaavan II mukainen 2- asyyli-l+-okso-l ,2,3,6,7 ,llb-heksahydro-l+H-pyratsiini [2,1-ajisokinoliini fosfori-hapolla tai rikkihapolla tai näiden happojen happamella suolalla.
Tämä reaktionkulku ei ollut odotettavissa. Pikemminkin olisi täytynyt olettaa, että laktaami-rengas myös käytettäessä keksinnön mukaisia reagoivia aineita aukeaa samanaikaisesti, kun asyyliryhmä lohkeaa. Hydrolyysistä oli odotettavissa tuotteiksi vastaavia bisykliset 1-karboksimetyyliaminometyyli-l,2,3»^-tetrahydroiso-kinoliini johdannaisia tai niiden seoksia kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa ja/tai kaavan II mukaisten lähtöaineiden kanssa. Keksinnön mukainen hydrolyysi kulkee sitävastoin yksiselitteisenä reaktiona ja tuottaa kaavan I mukaisia yhdisteitä suurin saannoin.
Keksinnön kohteena on näin ollen uusi edullinen menetelmä kaavan I mukaisten HPI-yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi hydrolysoimalla hapolla yhdiste, jonka kaava on:
R5 RU
\n^ CO-R' 6 0 8 6 6 jossa R^, R^, r\ R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alifaattinen alkyyli-ryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla, enintään t hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla. Keksinnölle on tunnusomaista, että happo on fosforihappo tai rikkihappo tai näiden happojen hapan suola ja että hydrolyysi suoritetaan korotetussa lämpötilassa.
Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet käsittävät kumpikin sekä rasemaatin että. myös optiset isomeerit. Esimerkiksi 2-tentsoyyli- tai 2-asetyyli-U-okso- 1,2,3,6 T,llh-heksahydro-UH-pyratsiini/2,l-a/-isokinoliinin vasemmalle kiertävä antipodi voidaan keksinnön mukaisesti muuttaa vasemmalle kiertäväksi 1-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-i*H-pyratsiin i/2,l-a7isokinoliiniksi.
Kaavan I mukaisista tuotteista ovat edullisia ne, joissa R^, R^ ja 3 . b . .
tarkoittavat vetyä ja R tai R tarkoittavat vetyä tai metyyliä.
Tähde R' kaavassa II tarkoittaa edullisesti suoraketjuista alifaattista s.lkyyliä, jossa on 1-3 C-atomia (erityisesti metyyliä) tai fenyyliä. R' voi kuitenkin olla mm. myös H, suoraketjuinen alifaattinen alkyyli, jossa on U tai 5 C-atomia, haarautunut alifaattinen alkyyli, jossa on 3-5 C-atomia, tax mahdollisesti yksin- tai moninkertaisesti substituoitu fenyylitähde, näin ennenkaikkea o-, m- tai p-tolyyli, 2,k-, 3,U- tai 3,5~dimetyylifenyyli, o-, m- tai p-metoksifenyyli, 2,k-, 3,U- tai 3,5-dimetoksifenyyli tai 2,U,6- tai 3,1+,5-trimetoksifenyyli. Jos F.' on halogeenilla substituoitu fenyylitähde, ovat fluori- ja klooritenyyli edullisia, esim. o-, m- tai p-fluorifenyyli, o-, m- tai p-kloorifenyyli, edelleen myös esim. 2,lj-difluorifenyyli tai 2,h-dikloorifenyyli.
Keksinnön mukaisessa hydrolyysireaktiossa ovat edullisia 50-100 %:ir..en, väkevä rikkihappoliuos, esimerkiksi 90-100 ^:inen, erityisesti 98 $:inen rikkihappo. Mainittujen happojen happamina suoloina voidaan edullisesti käyttää alkalimetallisuoloja, esim. natriumin, kaliumin tai litiumin suoloja. Erityisen sopivia ovat primääriset fosfaatit NaH^PO^ tai KHgPO^, natriumvetysul-faatti ja erityisesti kaliumvetysulfaatti.
Lähtöaine jauhetaan edullisesti ennen reaktiota hienoksi ja reaktioseos-ta sekoitetaan hyvin ja/tai keitetään voimakkaasti. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan ekvimolaarisilla happomäärillä tai vähäisellä happoylimäärällä; voidaan kuitenkin käyttää myös suurempia happomääriä. Reaktio tapahtuu edullisesti veden läsnäollessa. Voidaan käyttää myös vesi-alkoholi liuoksia, jolloin alkoholeiksi sopivat pääasiallisesti metanoli ja etanoli.
60866
Työskennellään edullisesti normaalipaineessa. Aineiden suojaamiseksi on kuitenkin mahdollista saattaa reaktio tapahtumaan alennetussa paineessa esimerkiksi noin 2-25 torr, erityisesti kun käytetään erittäin väkeviä happoja ja/tai kun työskennellään korkeammissa lämpötiloissa. Vapautuva happo, jonka kaava on R^COOH, voidaan tämän reaktiomuunnelman mukaan tislaamalla tai här-mistämällä helposti poistaa reaktioseoksesta. Tämän vaikutuksesta siirtyy kemiallinen tasapaino kaavan I mukaisten tuotteiden eduksi.
Lämpötilaa ja aikaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Käytettäessä fosforihappoja on reaktiolämpötila noin 80-200°C, edullisesti 100-150°C. Noin - 0,5 - 72, edullisesti 2-hö tunnin kuluttua reaktio on kulkenut loppuun. Jos käytetään rikkihappoa, niin lämpötilat pidetään tarkoituksenmukaisesti 80-150°C:ssa, edullisesti n. 100°C:ssa ja reaktion annetaan jatkua noin 2-6, edullisesti noin 5 tuntia.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan myös mainittujen happojen happamilla suoloilla. Myös tällöin voidaan työskennellä vesipitoisessa tai vesialkoholi-pitoisessa 1 uoksessa.
Reaktiolämpötilat ovat tällöin noin 20-100°C, edullisesti 80-100°C. Reaktioajat vaihtelevat - lämpötilan mukaan - 10 minuutista 3 päivään, mutta ovat tavallisesti noin 10-15 tuntia.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan käsittelemällä hapolla, erityisesti fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla, muuttaa happoadditiosuoloik-seen, esimerkiksi hydroklorideikseen, sulfaateikseen, sitraateikseen, metaani-sulfonaateikseen jne.
Esimerkki 1 ^-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a/isokinoliini 1,5 g 2-bentsoyyli-U-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UHpyratsino/2,l-a7iso-kinoliinia kuumennettiin 1 g:n kanssa 98-prosenttista fosforihappoa kaksi päivää 100°C:ssa. Reaktioseos otettiin veteen ja pestiin kloroformilla. Sen jälkeen vesipitoinen liuos tehtiin alkaliseksi ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Kloroformiliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Eetteri-lisäyksen jälkeen kiteytyi n-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-4H-pyratsino/2,l-a7 isokinoliini; sp. 119-120°; saanto 92 %, hydrobromidi, sp. 201°C.
Sama reaktio saatiin tapahtumaan kuumentamalla lähtöainetta 98-prosentti-sen fosforihapon kanssa 2 tuntia 150°C:ssa.
Esimerkki 2 U-okso-6-trans-metyyli-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a/i so- kinoliini k g 2-{Ij^jö-trimetoksibentsoyyli)-U-okso-6-trans-metyyli-l,2,3,6,7,11b-heksahydro-ltH-pyratsino/2,1-aJisokinoliinia (valmistettavissa l-syaani-2- 6 60866 (3,^,5_trimetoksibentsoyyli)-l,2-dihydroisokinoliinista hydraamalla, saattamalla sen jälkeen reagoimaan klooriasetyylikloridin kanssa ja sulkemalla syntyneen l-ZT3,i+»5-trimetoksibentsoyyli)aminometyyli7-2-klooriasetyyli-l,2,3>U-tetrahydroisokinoliinin rengas kalium-tert.-butylaatilla) ja 5 g 90-prosenttista fosforihappoa kuumennettiin 12 tuntia 100°C:ssa ja otettiin jäähdyttämisen jälkeen 100 ml:aan vettä. Seos pestiin kloroformilla, vesifaasi tehtiin alkali-seksi ja uutettiin sen jälkeen kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin H-okso- 6-trans-metyyli-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia, sp. 135-136°C, 92 %:n saannoin (etyyliasetaatista).
Esimerkki 3 (-)-U-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-l+H-pyrat sino/2,l-a7i sokinoliini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatiin 1,5 g:sta (-)-2-bentsoyyli-U-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia ja 1 g:sta 98-prosenttista fosforihappoa (-)-4-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino Z2,l-a7isokinoliini; sp. 120°C, = -306° (etanolissa).
Lähtöaine voidaan valmistaa (+)-l-syaani-2-bentsoyyli-l,2,3»h-tetra- hydroisokinoliinista hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa, hajoittamalla optisesti saatu (+_)-N-( 1,2,3,^--tetrahydroisokinoliini-l-metyyli)bentsamidi 20 o ( + )-viinihapolla, saattamalla ( + )antipodi = +27,0°) reagoimaan kloori- asetyylikloridin kanssa sekä sulkemalla rengas molekyylien sisäisesti saadussa (+)-N-(2-klooriasetyyli-l,2,3,l+-tetrahydroisokinoliini-l-metyyli)bentsamidis-sa butyyiilitiumin läsnäollessa.
Esimerkki h ^-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-i+H-pyratsino/2,l-a7isokinoliini
Kuumennettiin lU6 g 2-bentsoyyli-l|-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia ja 153 g 89-prosenttista fosforihappoa ja sekoitettiin, kun seos oli tullut juoksevaksi, Uö tuntia 120°:ssa. Jäähdytetty seos ot ttiin 2 l:aan vettä ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Sen jälkeen vesi-pitoi en faasi saatettiin pH-arvoon 12 väkevällä NaOH:lla ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivattiin natriumsulfaatilla, puhdistettiin aktiiviheelellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin U-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliini, sp. 119-120°; saanto: 98,5 %·
Samalla tavalla saadaan vastaavista rengassubstituoiduista 2-bentsoyyli-H-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-^H-pyratsino/2,l-a7isokinoliineista hydrolyysillä 89-prosenttisella fosforihapolla seuraavat yhdisteet: 6 0 8 6 6 k-okso-6-cis-metyyli-l,2,3,6,7,Ub-heksahydro-UH-pyratsinoZ2,l~a? isokinoliini, sp. 119-120°C.
4-okso-6-trans-metyyli-l,2,3,6,7 »llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliini , sp. 135-136°C.
Esimerkki 5 U-okso-1,2,3,6,7,Hb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7 isokinoliini 12,2 g 2-asetyyli-U-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7iso-isokinoliinia (valmistettavissa l-syaani-2-asetyyli-l,2-dihydroisokinoliinistä hydraamalla, saattamalla sen jälkeen reagoimaan klooriasetyylikloridin kanssa ja sulkemalla rengas syntyneessä l-asetyyliaminometyyli-2-klooriasetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokinoliinissa kalium-tert.-butylaati11a) ja 7,3 g 89-pro-senttista fosforihappoa kuumennettiin 120°C:een ja sekoitettiin 8 tuntia samassa lämpötilassa. Jäähdytetty seos otettiin veteen ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi saatettiin sen jälkeen väkevällä NaOH:lla pH-arvoon 12 ja ravisteltiin kloroformin kanssa. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin U-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsi-no/2,l-a/isokinoliini, sp. 119-120°C; saanto 93 %.
Esimerkki 6 ^-okso-1,2,3,6,7»llb-heksahydro-UH-pyratsino/S,l-a7 isokinoliini 1,5 g 2-bentsoyyli-U-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/[.2,l-a7iso-kinoliinia kuumennettiin 1 g:n kanssa 98-prosenttista rikkihappoa 5 tuntia 100°C:ssa. Jatkokäsittely tapahtui samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Saatiin l+-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliini; sp. 119_120°C (bentsolista); saanto 87 %.
Esimerkki 7 h-okso-1 ,2,3,6,7, llb-^H-pyrat sino/2, l-a7 isokinoliini 1 g 2-bentsoyyli-U-okso-l,2,3,6,7-Hb-heksahydro-l+H-pyratsino/2,1-a/iso-kinoliinia keitettiin 20 ml:n kanssa väkevää kaliumvetysulfaattiliuosta 18 tuntia. Sen jälkeen liuos uutettiin kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin l-okso-1,2,3,6,7 ,11b-heksahydro-lH-pyratsino/2,l,-a7isokinoliini, sp. 119-120°C; saanto: 91 %·
Esimerkki 8 1-okso-l,2,3,6,7, llb-heksahydro-lH-pyrat sino/2, l-a7 i sokinoli ini 9,77 g 2-asetyyli-1-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-lH-pyratsino/2,1-ajiso-kinoliinia kuumennettiin 10 ml:ssa 10-prosenttista rikkihappovesiliuosta 30 min 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois. Tällöin saatiin 7,7 g 1-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-i+H-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia, sp. 119-120°C (saanto 95 %).
8 60866
Esimerkki 9 J+-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-l+H-pyratsino/2,l-a7isokinoliini 9 ,TT g 2-asetyyli-h~okso-l,2,3,6,7,Hb-heksahydro-^H-pyrat sino[2,l-a7iso-kinoliinia keitettiin 300 ml:ssa 3-prosenttista kaliumvetysulfaattia 2 h ajan. Käsittelemällä seosta kuten esimerkissä 8 saatiin 7,5 g k-okso-1,2,3,6,7,11b-heksahydro-lH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia, sp. 119_120°C (saanto 92,5 %)·
Esimerkki 10 U-okso-1,2,3,6,7 ,llb-heksahy dro-l+H-pyrat sino/2,1-qJ isokinoliini 9,77 g 2-asetyyli-l+-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-i+H-pyratsino/2,1 -qjiso-kinoliinia keitettiin H8 h ajan 80 ml:ssa 5-prosenttista ortofosforihappoa. Käsittelemällä seosta kuten esimerkissä 8 saatiin 5,5 g ^-okso-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinia, sp. 119-120°C (saanto 90 %).
Kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö välituotteena 5 g:aan ^-okso-6-trans-metyyli-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-HH-pyratsino /2,l-a7isokinoliinia (valmistettu esimerkin 2 mukaisesti) ja 6 ml:aan trietyyli-amiinia 100 ml:ssa kloroformia lisättiin 5,5 g 3~nitrobentsoyylikloridia 100 ml:ssa kloroformia, jolloin lämpötila nousi 50°C:een. 1 tunnin kuluttua lisät tiin vettä, uutettiin kloroformilla, kloroformiuute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-(3-nitrobentsoyyli)-H-okso-6-trans-metyyli-l,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino (2,l-a7isokinoliini, sp. 90-92°C.
Claims (1)
- -<·· 9 60866 Pat ent t i va at imus Menetelmä U-okso-1,2,3,6,7,11b-heksahydro-UH-pyratsino-/2,1-a7ino-kinoliinien valmistamiseksi, jotka ovat välituotteita valmistettaessa mato-lääkkeinä käyttökelpoisia 2-asyyli-l+-oxo-1 ,2 ,3,6 ,7,1Ib-heksahydro-^H-pyrats: no-^2,1-a7isokinoliinejä ja joiden kaava on: N I E6/// R2'^^ H jossa R^, ja tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää ja R^ ja R^ tarkoittavat vetyatomia tai metyyli- tai metoksiryhmää, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi hydrolysoimalla hapolla yhdiste, jonka kaava on R5 R1* \ N CO-R' jossa R , R , R , R? ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alifaattinen alkyyli-ryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla, enintään hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tunnettu siitä, että happo on fosforihappo tai rikkihappo tai näiden happojen hapan suola ja että hydrolyysi suoritetaan korotetussa lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2508947 | 1975-03-01 | ||
| DE2508947A DE2508947C3 (de) | 1975-03-01 | 1975-03-01 | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1,2,3,6,7, 11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isochinolinen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760519A FI760519A (fi) | 1976-09-02 |
| FI60866B true FI60866B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60866C FI60866C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=5940184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760519A FI60866C (fi) | 1975-03-01 | 1976-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isokinoliner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av 2-acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinoliner anvaendbara saosom antihelmintika |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4049659A (fi) |
| JP (1) | JPS5940155B2 (fi) |
| AT (1) | AT358043B (fi) |
| BE (1) | BE839004A (fi) |
| CA (1) | CA1068701A (fi) |
| CH (1) | CH602727A5 (fi) |
| CS (1) | CS194236B2 (fi) |
| DE (1) | DE2508947C3 (fi) |
| DK (1) | DK137275C (fi) |
| ES (1) | ES445591A1 (fi) |
| FI (1) | FI60866C (fi) |
| FR (1) | FR2303014A1 (fi) |
| GB (1) | GB1495236A (fi) |
| HU (1) | HU175127B (fi) |
| IE (1) | IE42959B1 (fi) |
| LU (1) | LU74448A1 (fi) |
| NL (1) | NL186696C (fi) |
| SE (1) | SE422579B (fi) |
| YU (1) | YU50576A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196291A (en) * | 1973-12-17 | 1980-04-01 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| US4141978A (en) * | 1973-12-17 | 1979-02-27 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof |
| US4162319A (en) * | 1974-08-28 | 1979-07-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| DE3916549C1 (fi) * | 1989-05-20 | 1990-05-17 | Daimler-Benz Aktiengesellschaft, 7000 Stuttgart, De | |
| CN100503582C (zh) * | 2005-03-01 | 2009-06-24 | 江苏工业学院 | 吡喹酮合成工艺 |
| CN101691367B (zh) * | 2009-08-31 | 2013-07-24 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗真菌活性的哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物或其盐类 |
| WO2012081035A2 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of praziquantel |
| US10035798B2 (en) | 2015-02-12 | 2018-07-31 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation method for praziquantel and intermediate compounds thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2331713A1 (de) * | 1973-06-22 | 1975-01-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrazinoisochinolin-derivat |
-
1975
- 1975-03-01 DE DE2508947A patent/DE2508947C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-02-23 CS CS761180A patent/CS194236B2/cs unknown
- 1976-02-25 FR FR7605247A patent/FR2303014A1/fr active Granted
- 1976-02-25 DK DK79476A patent/DK137275C/da active
- 1976-02-26 SE SE7602535A patent/SE422579B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-27 LU LU74448A patent/LU74448A1/xx unknown
- 1976-02-27 US US05/662,009 patent/US4049659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-27 GB GB7831/76A patent/GB1495236A/en not_active Expired
- 1976-02-27 FI FI760519A patent/FI60866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-02-27 AT AT147576A patent/AT358043B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-27 ES ES445591A patent/ES445591A1/es not_active Expired
- 1976-02-27 IE IE398/76A patent/IE42959B1/en unknown
- 1976-02-27 CA CA246,703A patent/CA1068701A/en not_active Expired
- 1976-02-27 BE BE164697A patent/BE839004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-27 JP JP51022039A patent/JPS5940155B2/ja not_active Expired
- 1976-02-27 YU YU00505/76A patent/YU50576A/xx unknown
- 1976-03-01 CH CH251576A patent/CH602727A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-01 HU HU76ME1959A patent/HU175127B/hu unknown
- 1976-03-01 NL NLAANVRAGE7602101,A patent/NL186696C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI760519A (fi) | 1976-09-02 |
| HU175127B (hu) | 1980-05-28 |
| CA1068701A (en) | 1979-12-25 |
| DE2508947C3 (de) | 1982-02-25 |
| LU74448A1 (fi) | 1977-09-12 |
| IE42959B1 (en) | 1980-11-19 |
| NL186696C (nl) | 1991-02-01 |
| NL7602101A (nl) | 1976-09-03 |
| SE7602535L (sv) | 1976-09-02 |
| DK137275B (da) | 1978-02-13 |
| DE2508947A1 (de) | 1976-09-09 |
| DE2508947B2 (de) | 1981-05-07 |
| FR2303014A1 (fr) | 1976-10-01 |
| CS194236B2 (en) | 1979-11-30 |
| GB1495236A (en) | 1977-12-14 |
| FR2303014B1 (fi) | 1978-05-19 |
| YU50576A (en) | 1982-05-31 |
| DK137275C (da) | 1978-07-17 |
| JPS51110600A (en) | 1976-09-30 |
| ATA147576A (de) | 1980-01-15 |
| DK79476A (da) | 1976-09-02 |
| FI60866C (fi) | 1982-04-13 |
| AT358043B (de) | 1980-08-11 |
| CH602727A5 (fi) | 1978-07-31 |
| SE422579B (sv) | 1982-03-15 |
| BE839004A (fr) | 1976-08-27 |
| US4049659A (en) | 1977-09-20 |
| JPS5940155B2 (ja) | 1984-09-28 |
| IE42959L (en) | 1976-09-01 |
| ES445591A1 (es) | 1977-06-01 |
| NL186696B (nl) | 1990-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2489235A (en) | Synthesis of biotin | |
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| FI60866B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isokinoliner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av 2-acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinoliner anvaendbara saosom antihelmintika | |
| FI57106C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CH630383A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin. | |
| US4497952A (en) | Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives | |
| US3121074A (en) | Nitro substituted jh-l | |
| US3178434A (en) | Substituted x-amino-carbostyrils | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| US3256278A (en) | N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| US3205233A (en) | Dihydroisoquinolines | |
| US20030120068A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4069230A (en) | Preparation of indole derivatives | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3359290A (en) | Production of omega-aminoketo-carboxylic acids | |
| US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
| SU1329620A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
| JPH09194463A (ja) | 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 | |
| US3205236A (en) | Process of preparation of /j-alkylated tryptamines | |
| US3798235A (en) | Novel method for producing 1-phenyl-3-indolylacetic acid derivatives | |
| FI80675B (fi) | Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |