FI80675B - Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

1 80675

Atsabisykloalkaanikarboksyylihappojohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 824 474 5

Keksintö koskee atsabisykloalkaanikarboksyylihap-pojohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä, sekä menetelmää näiden välituotteiden valmistamiseksi.

10 Keksinnön mukaisten atsabisykloalkaanikarboksyyli- happojohdannaisten kaava on (III") rf-i

15 I 1 IIlM

N^COOW

R4 Rj 20 jossa n on kokonaisluku 0-2, W on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai bentsyyli, ja R3, R4 ja R5 tarkoittavat vetyä tai R3 ja R4 tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, jolloin C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai 25 trans-konfiguraatiossa, ja cis-konfiguraation tapauksessa C-atomiin 2 liittynyt ryhmä -COOW' on ekso-asemassa bisyk-liseen rengassysteemiin nähden, sillä edellytyksellä, että kun R3 on vety ja R4 ja R5 yhdessä muodostavat kemiallisen sidoksen, niin on 0 ja W on vety.

30 Edullisia kaavan III" mukaisia yhdisteitä ovat yh disteet, joiden kaava on III':

H

3 a

i I

H

35 4 2 III' 2 80675 jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa C-atomiin 2 liittynyt ryhmä -C02W? on ekso-asemassa bisykliseen rengassysteemiin näh-5 den, ja jossa n on 0, 1 tai 2 ja W on vety tai hydrogeno-lyyttisesti tai hapon vaikutuksesta lohkeava ryhmä.

Keksinnön mukaisia atsabisykloalkaanikarboksyyli-happojohdannaisia III" voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita yhdisteitä, joi-10 den kaava on I

II

3a____

15 (aI2>n\N^C02H y I

I * * I

H CO-CH-NH-CH-CHo-C-X

t . ^ .

R-! C02R2 Z

jossa vetyatomit sillanpää-C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat 20 toistensa suhteen cis- tai trans-asemassa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa karboksiryhmä C-atomilla 2 on suuntautunut ekso-asemaan bisykliseen rengassysteemiin nähden ja jossa on kokonaisluku 0-2, R1 = vety, (C1-C6)-alkyyli, R2 = vety tai (C2-C6)-alkyyli, Z = vety tai Y ja 25 Z ovat yhdessä happi ja X on fenyyli, sekä valmistettaessa niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja.

Kaavan III" mukaisista yhdisteistä valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet on osoitettu tekniikan tunnettuun tasoon nähden edullisiksi kantahakemuksessa.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina tulevat erityisesti kysymykseen alkali- ja maa-alkalimetallisuo-lat, suolat fysiologisesti siedettävien amiinien kanssa ja suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, HBr:n, H2S04:n, maleiinihapon ja fumaarihapon 35 kanssa.

Il 3 80675

Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.

H-atomien trans-konfiguraation tapauksessa C-3a:ssa ja C-(6+n)a:ssa tulee kysymykseen kaksoisrenkaan kaksi mahdollista konfiguraatiota ja tällöin 2β,3aa,(6+n)ap-kon-5 figuraatio (kaava Ib) sekä 2β,3ap,(6+n)aa-konfiguraatio, (kaava Ie), kun taas H-atomien cis-konfiguraation tapauksessa karboksiryhmän täytyy olla suuntautunut ekso-asemaan (= β-asemaan).

Karboksi-ryhmän ekso-asema (= β-asema) C-2:ssa mää-10 ritellään niin, että karboksiryhmä suuntautuu ko. H-atomien suuntaan, ts. on kääntynyt kaksoisrenkaan koveralle puolelle, esimerkiksi vastaten kaavaa Ia. (a:n ja β:η määrittelemiseksi ks. Fieser ja Fieser, Steroide, s. 2. 1961).

15 ? H H

£\ | ^"U2” in\ I C02H i I (X)2H

H H if 20 13 Ic

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalisia C-atomeja asemissa C-2, C-3a, C-(6+n)a, sekä tähdellä merkityissä sivuketjun C-atomeissa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat siten esiintyä optisina isomeereinä, diaste-25 reomeereinä, rasemaatteina tai näiden seoksina. Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa C-atomi 2 on kak-sirenkaisessa rengassysteemissä ja sivuketjun tähdellä merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, 30 joissa Rj on (Ct-C3 )-alkyyli ja R2 on vety tai (Cj-C^)-alkyyli.

Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli, sekä sellaiset, joissa R2 on vety tai etyyli.

35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan erään 4 80675 menetelmämuunnoksen mukaan siten, että yhdiste, jonka kaava on II:

Y

i

HO,C-CH-NH-CH-CH, -C-X II

^ i i i

5 R1 C02 R2 Z

jossa R2, R2, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan peptidikemian tunnettujen imidinmuodostusme-netelmien mukaisesti reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 10 kaava on III'

H

3 a 15 ^Η2φ6^“2«' Iir

H

H

jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfi-20 guraation tapauksessa ryhmä -C02W sijaitsee ekso-asemassa kaksirenkaiseen rengassysteemiin nähden ja jossa n = 0, 1 tai 2 ja W * hydrogenolyyttisesti tai happamesti lohkeava tähde, erityisesti bentsyyli- tai tert.-butyylitähde, ja sen jälkeen katalyyttisesti hydraamalla tai hapolla käsit-25 telemällä lohkaistaan tähde W ja mahdollisesti ylimääräisellä happo- tai emäskäsittelyllä myös tähde R2 , jolloin saadaan vapaat karboksyylihapot.

Kaavan III" ja III' mukaiset yhdisteet toimivat lähtöaineina kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä 30 ja niitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa seuraavil-la menettelytavoilla.

Eräässä synteesimuunnoksessa käytetään lähtöaineena yhdistettä, jonka kaava on IX:

II

35 5 «0**75

H

-.3

(6+n) aj IX

^ίΝ,Χ2

5 I

H H

jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa ja jossa n on luku 10 0, 1 tai 2.

Kaavan IX mukaisia yhdisteitä, jossa n * 0, tunnetaan julkaisusta Booth et ai., J. Chem. Soc. 159, s. 1050; yhdisteitä, joissa n = 1, tunnetaan julkaisusta King et ai., , J. Chem. Soc. 1953, s. 250, 253 ja yhdisteitä, jois-15 sa n = 2, tunnetaan julkaisusta Ayerst et ai., J. Chem. Soc. 1960, S. 3445.

Nämä kaavan IX mukaiset yhdisteet asyloidaan tunnetulla tavalla, jolloin alifaattinen tai aromaattinen asyylitähde, edullisesti asetyyli- tai bentsoyylitähde 20 sitoutuu typpiatomiin ja saadut N-asyloidut yhdisteet hapetetaan anodisesti (analogia: Liebigs Ann. Chem. 1978, s. 1719) alifaattisessa alkoholissa, jossa on 1-4 C-ato-mia, erityisesti metanolissa, johtokykysuolan läsnäollessa, edullisesti lämpötiloissa välillä 0° ja +40°C, jolloin 25 muodostuu yhdiste, jonka kaava on X, jossa n on 0, 1 tai 2 ja R on (C1-C4 )-alkyyli.

i [''"'m

30 I (6+n) aL

2 n 1 OR

asyyli

H

35 Saatu yleisen kaavan X mukainen yhdiste saatetaan 6 80675 reagoimaan trimetyylisilyylisyanidin kanssa julkaisun Tetrahedron Letters 1981, s 141 mukaisesti approottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, halogeenihiilivedyssä, eetterissä tai THF:ssä lämpötilois-5 sa välillä -60°C ja +20°C, edullisesti välillä -40°C ja ±0°C Lewis-hapon kuten esimerkiksi ZnCl2, SnCl2, TiCl4, BF3-eteraatin, edullisesti BF3-eteraatin läsnäollessa ja saatu yhdiste, jonka kaava on XI:

10 H

3a (6+n)a .

(CH-J XI

2h CN

H 1 15 asyyli jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfi-guraation tapauksessa ryhmä -CN on ekso-asemassa kaksiren-20 kaiseen rengassysteemiin nähden ja jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, puhdistamisen ja sivutuotteiden erottamisen jälkeen uudelleenkiteyttämällä tai pylväskromatogra-fiällä happojen tai emästen vaikutuksella tunnetulla tavalla hydrolysoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava III, jos-25 sa W on vety, ja viimemainittu mahdollisesti esteröidään. Nitriili-ryhmän happamessa hydrolyysissä käytetään happona erityisesti HC1 tai HBr. Esteröinti suoritetaan tässä samoin kuin jatkossa aminohappokemiassa tavallisilla menettelytavoilla.

30 Yleisen kaavan III' yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla yhdiste, jolla on kaava XII:

H

/Xla_.

[ XII '

35 I (6+n)aJ

'ch2'

k NOH

7 80675 jossa H-atomit 3a ja (6+n)a ovat cis- tai trans-konfigu-raatiossa ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, Beckmann-ato-misiirrolla yhdenmukaisesti julkaisun Helv. Chim. Acta 46 (1963) 1190 kanssa reagoimaan yhdisteeksi, jolla on kaava 5 XIII, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, rh 10 1 | w o

H H

ja tämä halogenoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava XIV: 15

H

\ XIV

'Hai 20

i H

jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-25 atomi, edullisesti kloori tai bromi. Halogenoimisaineena tulevat kysymykseen epäorgaaniset happohalogenidit kuten PC15 , S02Cl2, P0C13, S0C12, PBr3 tai halogeenit, kuten bromi. Edullista on käyttää PC15 tai P0C13 yhdessä S02 Cl2:n kanssa. Väliasteena muodostuu ensin imidihaloge-30 nidi, joka mainittujen halogenoimisaineiden kanssa ja sen jälkeen hydrolyysillä emäksisissä olosuhteissa edullisesti vesipitoisella alkalikarbonaatilla edelleen reagoi kaavan XIV yhdisteeksi.

Kaavan XIV yhdisteet pelkistetään tämän jälkeen 35 katalyyttisesti polaarisessa proottisessa liuottimessa ku- 8 80675 ten esimerkiksi alkoholissa, edullisesti etanolissa, tai karboksyylihapossa, kuten esimerkiksi etikkahapossa, hap-poakseptoria kuten esimerkiksi natriumasetaattia tai tri-etyyliamiinia lisäten yhdisteeksi, jolla on kaava XV 5

H

XV

10

H H

jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Katalyyttinä tulevat kysymykseen esimerkiksi Raney-nikkeli tai 15 palladium tai platina-eläinhiili.

Kaavan XV yhdisteitä voidaan valmistaa myös suoraan halogenoimalla kaavan XIII yhdisteitä lisäten pieniä määriä edellä mainittuja halogenoimisaineita.

Kaavan XV yhdisteet muutetaan tunnettuun Favorskii-20 reaktion mukaisesti emäksen läsnäollessa yhdisteeksi, jolla on kaava III', jossa W on vety, ja tämä mahdollisesti esteröidään. Edellä mainittu Favorskii-reaktio saatetaan tapahtumaan alkoholi-liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa tai tert.-butanolissa tai vedessä tai näiden seok-25 sissa lämpötiloissa väliltä 20-140°C, edullisesti välillä 60-100°C. Emäksinä käytetään edullisesti alkali- tai maa-alkalihydroksideja, kuten natrium-, kalium- tai bariumhyd-roksidia tai alkalialkoholaatteja kuten esimerkiksi nat-riummetylaattia tai kalium-tert.-butanolaattia.

30 Edelleen voidaan kaavan III' yhdisteitä, jossa H- atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat cis-konfiguraatios-sa, valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava XVI, jossa n on 0, 1 tai 2, li 35 9 80675

XVI

k(cVn\N/^0

5 H

pelkistämällä tämä julkaisun Ann. Chim. 62, 200 (1972) mukaisesti platinaoksidi/etikkahapon avulla edellä maini-10 tun kaavan XIII yhdisteeksi ja tämä edellä selostetun menettelytavan mukaisesti saatetaan edelleen reagoimaan. Kaavan XVI yhdisteet ovat tunnettuja julkaisusta J. Org. Chem. 29, 2780 (1964).

Yhdisteitä, joilla on kaava III', jossa H-atomit 15 C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat trans-konfiguraatiossa, voidaan valmistaa myös yhdisteestä, jolla on edellä mainittu kaava XVI, pelkistämällä tämä julkaisun Bull. Soc. Chim. Belg. 85 11 (1976) mukaisesti natriumformiaatti/muura- haishapolla yhdisteeksi, jolla on kaava XIII ja tämä saa-20 tetaan edelleen reagoimaan edellä kuvattujen menettelytapojen mukaisesti.

2-atsabisykloalkaani-3-karboksyylihappoja, joilla on transkonfiguraatio ja joilla on kaava III', jossa n on kokonaisluku väliltä 0-10 ja W on vety, sekä niiden al-25 kyyli- ja aralkyyliestereitä voidaan valmistaa enamiineis-ta, joilla on kaava XVII, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X' on dialkyyliamino, jossa on 2-10 C-atomia tai tähde, jolla on kaava XVIIa, jossa m ja 0 ovat kokonaisluku 1-3 (m+o)£ 3 ja A on CH2, NH, 0 tai S (Organicum, 30 6. painos, s. 370, 1967).

^ X1

-N

35 '“.(Τ'* >.^ XVII XVIIa 10 80675 N-asyloitujen β-halogeeni-a-amino-propionihappoestereiden kanssa, joilla on kaava XVIII (vapaa amino-yhdiste, ks. Helv. Chim. Acta 40, 1541 (1957), jossa X2 on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, Y1 on alkanoyyli, jossa on 5 1-5 C-atomia, 7-9 C-atomia sisältävä aroyyli tai muu, pep- tidikemiassa tavallinen, happamasti lohkeava suojaryhmä ja R4 ' on alkyyli, jossa on 1-5 C-atomia tai aralkyyli, jossa on 7-9 C-atomia 10

CH, XVIII

i ch Y1 -HN·""^ "O)0R4 ’ 15 tai akryylihappoestereiden kanssa, joilla on kaava XIX (Chem. Ber. 91 (1968) 2427), josa Y1 ja R4 ' tarkoittavat samaa kuin edellä .C00R4 ·

20 CH2 - XIX

^^NH-Y1 saatetaan reagoimaan yhdisteitä, joilla on kaava XX, jossa R4 ' ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, 25 _^-COOR4 ·

c:h2 - CH2 - CH XX

"" NH-Y1 (CH„) ^0 2 n 30 nämä vahvojen happojen avulla asyyliamidia ja esteriä lohkaisten syklisoidaan kaavan XXIa mukaisiksi yhdisteiksi, jotka voivat esiintyä myös tautomeerisessä muodossa, jolla on kaava XXIb, joista n tarkoittaa samaa kuin edellä 35

II

il 80675

^ I fji X

5 'CH2fr^N'^ C0°H “!'"Νΐ C00H

XXIa H XXIb kaavan XXIa tai b mukaiset yhdisteet, mahdollisesti sen jälkeen kun ne on muutettu -Cj8-alkyyli- tai C7-Cj 0 -10 aralkyyliestereikseen, muutetaan katalyyttisesti hydraa-malla siirtymämetallikatalyyttien läsnäollessa tai pelkistämällä boraani-amiinikomplekseilla tai kompleksisilla boorihydrideillä yhdisteiksi, joilla on trans-konfiguraatio ja joilla on kaava III', jossa n tarkoittaa samaa kuin 15 edellä ja W on vety, alkyyli, jossa on 1-18 C-atomia tai 7-10 C-atomia sisältävä aralkyyli, mahdollisesti saippuoidaan kaavan III' esteri ja tämä, jos W on vety, mahdollisesti esteröidään yhdisteiksi, joilla on kaava III', jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on 1-18 C-ato-20 mia sisältävä aralkyyli.

Julkaisussa Am. Soc. 81 (1956) 2596 selostetaan 3-bromipropyyliamiinin reaktio sykloheksanonin enamiinin kanssa.

Edelleen esitetään, että alkyloinnin alkamiselle 25 vapaa NH2-ryhmä olisi tarpeen. Sen tähden on tavattoman yllättävää, että myös halogeenipropionihappojohdannaisia, joissa on asyloitu aminoryhmä, jollaisia edellä kuvatut kaavan XVIII mukaiset yhdisteet ovat, voidaan käyttää ena-miinien alkylointiin. Tällöin käytetään edullisesti syk-30 loheksanonin, sykloheptanonin enamiineja. Amiinikompo-nenttina tulevat kysymykseen esimerkiksi dietyyliamiini, pyrrolidiini, piperidiini tai morfoliini. Kuitenkin myös muut sekundaariset amiinit ovat sopivia. Edullisia ovat pyrrolidiinisykloalkyleenit.

35 Formyyli, asetyyli, propionyyli tai bentsoyyli tai 12 80675 muut happamesti lohkeavat suojaryhmät kuten esim. tert.-butyylioksikarbonyyli ovat erityisen sopivia β-bromi- tai kloori-a-amino-karbonihappoestereiden, joilla on kaava XVIII, ryhmiä Y1. Edullisesti käytetään Cx -C3-alkyyli- tai 5 bentsyyliestereitä.

Emäksisissä koeolosuhteissa β-halogeeni-a-aminopro-pionihappoestereistä välituotteina syntyvät kaavan XIX akryylihappojohdannaiset ovat samoin sopivia lähtöyhdis-teeksi. Niitä valmistetaan esimerkiksi käsittelemällä ha-10 logeeniaminopropionihappojohdannaisia tai analogisia 0- tosyyliseriinijohdannaisia emäksillä. Edullisesti käytetään tertiaarisia orgaanisia emäksiä kuten esim. trietyy-liamiinia. On eduksi työskennellä lisäten pieniä määriä polymeroimisestoaineita, kuten esim. hydrokinonia orgaani-15 sissa liuottimissa. Kaavan XIX akryylihappojohdannaisia voidaan käyttää halogeenipropionihappojohdannaisten asemesta samanlaisissa reaktio-olosuhteissa.

Liuottimiksi enamiinisynteesiä varten eivät sovi alkyloituvat orgaaniset liuottimet kuten esimerkiksi di-20 metyyliasetamidi, DMSO, THF tai tolueeni. Erityisen sopiva on dimetyyliformamidi.

On suositeltavaa käyttää kaavan XVII enamiineja ylimäärin ja siten välttää N-asyyli-akryyliesteri epäpuhtautena lopputuotteessa.

25 Syklisointia varten välttämätön N-asyyliryhmän hyd- rolyysi saadaan yleensä aikaan yhdessä esteriryhmän loh-keamisen kanssa vahvoilla vesipitoisilla mineraalihapoilla kuten rikkihapolla tai edullisesti kloorivetyhapolla. Kaavan XVII N-tert.-butyylioksikarbonyylijohdannaisten ta-30 pauksessa on käytettäessä dioksaani/HCl tai vedetöntä tri-fluorietikkahappoa esimerkiksi mahdollista säilyttää este-rifunktio, eristää dihydrokarbonihappojen XXIa tai XXIb esterit. Nämä voidaan hydraamalla metallikatalysaattorei-den läsnäollessa tai reaktiolla boraaniamiinikompleksien 35 tai kompleksisten boorihydridien kanssa muuttaa kaavan

II

i3 80675 III' mukaisiksi 2-atsabisyklokarbonihappoesteriksi, joilla on transkonfiguraatio. Katalyyttiseen hydraukseen soveltuvat jalometalli- tai nikkeli-katalyytit. Katalyyttisessä hydrauksessa syntyvä isomeeri-suhde riippuu reaktio-olo-5 suhteista ja käytetyn katalyytin lajista. Rh/Al203:n ohella on myös Pt/C sopiva pelkistykseen, kuitenkin saadaan jonkin verran enemmän trans-tuotetta. Pelkistysajan lyhentäminen korkeammalla vedyn paineella on mahdollista, kuitenkin pitäisi lämpötila pitää alhaisena. Liuottimiksi 10 katalyyttistä hydrausta varten sopivat esimerkiksi etanoli, metanoli, etikkaesteri, dioksaani, jääetikka tai näiden liuottimien seokset.

Yhdisteitä, joilla on kaava III*b, jossa n on kokonaisluku väliltä 0-2 ja W on vety, 15 (CH III,fa

2;n | COOH

H

20 on myös saatavissa pelkistämällä yhdisteitä, joilla on kaavat XXIa tai b, joissa n tarkoittaa samaa kuin edellä, boraani-amiini-komplekseilla tai kompleksisilla boorihyd-25 rideillä alemmissa alkoholeissa.

Pelkistimenä on natriumboorihydridi alkoholeissa, erityisesti metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, edullinen. Samoin ovat käyttökelpoisia amiini-boraanikomp-leksit jääetikassa.

30 Kaavan III'b puhtaiden trans-yhdisteiden eristämi nen voi tapahtua esimerkiksi kromatografisin menetelmin tai kiteyttämismenetelmin.

Kaavan III'b puhdas trans-yhdiste erotetaan edullisesti jakokiteyttämällä amiini boraani-kompleksi- tai 35 boraani-pelkistyksen diastereomeeri seoksesta.

14 80675

Kaava III' voidaan tietyissä tapauksissa muuttaa menetelmin, jollaisia on kuvattu esim. teoksessa Houben-Weyl, nide VIII (1952), Cx8-alkyyli- tai C7-C10-aral-kyyliestereiksi.

5 Kaavan I yhdisteiden valmistukseen lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat vety, Rx on metyyli ja R2 on metyyli tai etyyli ja X on fenyyli, ovat tunnettuja (eurooppalainen patenttihakemus nro 37 231). Kaavan II yhdisteitä voidaan valmistaa eri 10 menettelytavoilla. Eräässä synteesimuunnoksessa lähdetään ketonista, jolla on edellä mainittu kaava VII, ja joka tunnettujen menettelytapojen mukaan Mannich-reaktiossa yhdisteen kanssa, jolla on edellä mainittu kaava VI, yhdessä aminohappoestereiden, joilla on kaava XXII 15 * *

H,N - CH - CO,W WO,C-CH-NH-CH-CH,-CO-X

2 I 2 2 I I 2

Rx R, C02R2

20 XXII XXIII

jossa Rx ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava XXIII, jossa R: , R2 , X ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä rajoituksella, että 25 siinä tapauksessa, että W on hydrogenolyyttisesti lohkeava tähde, erityisesti bentsyyli, R2 ei saa olla W. Jos tähde W lohkaistaan hydrogenolyyttisesti esimerkiksi palladiumin avulla, saadaan yhdisteitä, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat vety. Jos tähde W lohkaistaan hapoilla, kuten 30 esimerkiksi trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi di-oksaanissa saadaan yhdisteitä, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi.

Kaavan XXIII yhdisteitä voidaan saada myös edellä 35 mainitun kaavan V yhdisteen Michael-additiolla yhdisteen

II

is 80675 kanssa, jolla on edellä mainittu kaava XXII, tunnettujen menettelytapojen mukaisesti. Edullisesti tämä menetelmä sopii sellaisten kaavan XXIII yhdisteiden valmistukseen, joissa R1 on metyyli, R2 on etyyli ja X on aryyli.

5 Kaavan XXIII yhdisteet saadaan diastereomeeriseok- sina. Edullisia kaavan XXIII diastereomeerejä ovat sellaiset, joissa tähdellä merkityillä kiraalisilla C-ato-meilla on S-konfiguraatio. Nämä voidaan erottaa uudelleen kiteyttämällä tai kromatografisesti, esimerkiksi piihap-10 pogeelillä. Jälkeentulevassa tähteen W lohkaisussa säilyvät kiraalisten C-atomien konfiguraatiot.

Kaavan I yhdisteiden valmistukseen lähtöaineina käytettyjä yhdisteitä, joilla on edellä mainittu kaava IV, saadaan tunnettujen menettelytapojen mukaisesti edellä 15 mainituista kaavan III yhdisteitä saattamalla reagoimaan N-suojatun 2-aminokarbonihapon kanssa, jolla on kaava XXIV

V - HN - CH - CO, H XXIV

k 20 jossa V on suojaryhmä ja Rx tarkoittaa samaa kuin edellä. Suojaryhmänä V, joka reaktion päätyttyä jälleen lohkaistaan pois, tulevat kysymykseen esimerkiksi ryhmät bentsyy-lioksikarbonyyli tai tert.-butoksikarbonyyli.

25 Kaavan II yhdisteen reaktio kaavan III yhdisteen kanssa kaavan I yhdisteen valmistamiseksi tapahtuu pepti-dikemiassa tunnetun kondensaatioreaktion mukaisesti, jolloin kondensoimisaineeksi lisätään esimerkiksi disyklohek-syylikarbodi-imidiä ja 1-hydroksibentsotriatsolia. Jäl-30 keentulevassa tähteen W hydrogenolyyttisessä lohkaisussa käytetään katalyyttinä edullisesti palladiumia, kun taas tähteen W happamessa lohkaisussa happoina edullisesti käytetään trifluorietikkahappoa tai kloorivetyhappoa.

Edellä selostetuissa reatkioissa kaavojen III', IV 35 ja I yhdisteiden valmistamiseksi säilyvät välituotteiden ie 80675 konfiguraatiot sillanpää C-atomeilla 3a ja (6+n)a. H-ato-mien C-atomeilla 3a ja (6-i-n)a trans-konfiguraation tapauksessa saadaan ko. yhdisteet osittain puhtaina diastereo-meereinä, osaksi diastereomeerien seoksina, joilla, kuten 5 edellä esitettiin on 2β, 3aa, (6+η)ββ tai 2β, 3ββ, (6+n)aa -konfiguraatio. Nämä isomeerit voidaan helposti erottaa uudelleenkiteyttämällä tai kromatografisesti. Jos kaavojen III', IV tai I yhdisteiden valmistukseen käytetään vastaavia lähtöaineita, joilla on H-atomien cis-konfiguraatio 10 C-3a:lla ja C-6+n)a:lla, saadaan miltei yksinomaan ekso-(eli β)-isomeerejä, jotka uudelleenkiteyttämällä tai kromatografisesti voidaan vapauttaa pienistä isomeeriosista.

Edellä selostettujen menetelmätapojen mukaisesti saadut kaavan III' yhdisteet saadaan raseemisina seoksina 15 ja niitä voidaan sellaisinaan käyttää muissa edellä selostetuissa synteeseissä. Niitä voidaan kuitenkin myös rase-maattien erottamisen jälkeen tavallisin menetelmin, esimerkiksi suolanmuodostuksen kautta optisesti aktiivisten emästen tai happojen kanssa, optisiksi antipodeiksi käyt-20 tää puhtaina enantiomeereinä.

Jos kaavan I yhdisteet saadaan rasemaatteina, voidaan myös nämä tavallisten menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi suolanmuodostuksen kautta optisesti aktiivisten emästen tai happojen kanssa lohkaista enantiomeereik-25 seen.

Keksinnön mukaiset kaavan I yhdisteet esiintyvät sisäisinä suoloina. Amfoteerisinä yhdisteinä ne voivat muodostaa suoloja happojen ja emästen kanssa. Näitä suoloja valmistetaan tavalliseen tapaan saattamalla reagoimaan 30 ekvivalentin kanssa happoa tai emästä.

Kaavan I yhdisteillä ja niiden suoloilla on pit-käänkestävä, voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Ne ovat angiotensiinia muuttavan entsyymin voimakkaita esto-aineita (ACE-estoaineita). Niitä voidaan käyttää eri alku-35 perää olevan korkean verenpaineen torjuntaan. Myös niiden

II

17 80675 yhdistäminen muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureettisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa on mahdollista. Tyypillisiä tämän vaikutusluokan edustajia on selostettu esim. julkaisussa Erhardt-Rusch-5 ing, Arzneimittel, 2. painos, Weinheim, 1972. Käyttö voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta.

Annostus suun kautta annettaessa on 1-100 mg, edullisesti 1-40 mg yksittäisannosta kohti normaalipainoisella 10 täyskasvuisella potilaalla. Sitä voidaan vaikeissa tapauksissa myös korottaa, koska tähän asti ei ole havaittu myrkyllisiä ominaisuuksia. Myös annoksen vähentäminen on mahdollista ja tehdään ennenkaikkea silloin, kun samanaikaisesti annetaan virtsaneritystä edistäviä aineita.

15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti vastaavana farmäseuttisena valmisteena. Suun kautta annettavaa käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoitetaan tätä varten tavallisten lisäaineiden kuten kantoaineiden, stabi-20 loimisaineiden tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja saatetaan tavallisin menetelmin sopiviksi antomuodoiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, peräsuolikapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljypitoisiksi suspensioiksi tai vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljy-25 pitoisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantimina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua yhtä hyvin kuiva- tai kostearakei-na. öljypitoisina kantoaineina tai liuottimina tulevat 30 kysymykseen esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt, kuten au-ringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.

Ihonalaista tai laskimonsisäistä antamista varten saatetaan aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti siedettävät suolat, haluttaessa tätä varten tavallisten 35 aineiden kuten liuotusvälitysaineiden, emulgaattorien tai is 80675 muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioihin tai emulsioihin. Liuottimina näitä uusia aktiivisia yhdisteitä ja vastaavia fysiologisesti siedettäviä suoloja varten tulevat kysymykseen esim.: vesi, fysiologiset keittosuola-5 liuokset, alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai gly-seriini, näiden ohella myös sokeriliuokset kuten glukoosi-tai manniitti-liuokset tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.

Kaavan I yhdisteiden erinomaisen voimakas vaikutus 10 näytetään toteen seuraavien taulukoiden analogisilla lukuarvoilla:

Pohjukaissuolen sisäinen antaminen nukutetulle rotalle, 310 ng angiotensiini I:lle herätetyn tasoitusreak-tion 50-%:inen estäminen annoksen ...=ED50 antamisen jäl-15 keen:

Taulukko I

(H-atomeja C-3a:lla ja C-(6+n)a:lla kaavassa I on cis-kon-figuraatio) 20 n X Y Z R2 R1 ED50 (ug/kg) 0 H H CKa 40 0 H H H CH3 700 25 1 C3 H H c2ns ch3 50 1 ^3 H H H CH3 600 30 * O H H C2H5 CH3 230 2 H H H CH3 840 35 r~\ 1 <^=j) - 0 - C2H5 CH3 390 11 19 80675

Symbolit n, X, Y, Z, Rx ja R2 viittaavat kaavan I yhdisteisiin.

Taulukko II 5 H-atomeja C-3a:lla ja C-(6+n)a:lla on transkonfiguraatio; X = fenyyli, R2 = metyyli n Y Z R2 Kaksoisrenkaan ED50 (pg/kg) 10 konfiguraatio 0 H H H 2S, 3aR, 6aS 700 0 H H C2H5 2S, 3aR, 6aS 40 1 H H H 2S, 3aR, 7aS 800 1 H H C2H5 2S, 3aR, 7aS 55 15 1 H H H 2S, 3aS, 7aR 850 1 H H C2H5 2S, 3aS, 7aR 65 2 H H H 2S, 3aR, 8aS 1080 2 H H C2H5 2S, 3aR, 8aS 110 1 - 0 - C2H5 2S, 3aR, 7aS 180 20

Symbolit n, X, Y, Z, R2 ja R2 viittaavat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

Seuraavien esimerkkien tehtävänä on valaista keksintöä rajoittamatta tätä mainittuihin yhdisteisiin.

25 Esimerkki 1 2β,3ap,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo a) N-asetyyli-3ap,7a8-oktahydroindoll

Liuokseen, jossa on 77 g indolia 700 ml:ssa jää-etikkaa, lisätään 3,5 g platinaoksidia. Ensin hydrataan 30 16 tuntia 20-25°C:ssa 100 ilmakehän paineessa ja sen jäl keen 20-25°C:ssa normaalipaineessa, kunnes vedyn vastaanotto on loppunut. Katalysaattori imusuodatetaan ja liuotin tislataan tyhjössä pois. Jäännös otetaan veteen ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella. 35 Natriumkloridilla suoritetun kyllästämisen jälkeen vesi- 20 80675 faasia uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

Jäännös otetaan 250 ml:aan pyridiiniä, lisätään 93 ml asetanhydridiä, minkä jälkeen seoksen annetaan reagoida 5 12 tuntia 20-25°C:ssa. Pyridiinin poistislaamisen jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja saatetaan emäksiseksi väkevällä vesipitoisella natriumhydroksidilla. Vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla, saatu orgaaninen faasi 2n pestään kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä. Kuivaamisen 10 ja liuottimen poishaihduttamisen jälkeen jäännös tislataan.

Saalis: 85 g; kp.; 91-95°C/0,2 mm Hg b) N-asetyyli-2-metoksi-3ap,7ap-oktahydroindoli 54 g N-asetyyli-3ap,7ap-oktahydroindolia hapetaan 15 anodisesti metanolissa lisäten tetrametyyliammoniumtetra-fluoriboraattia ohjeiden mukaisesti, jotka on esitetty julkaisussa Liebigs. Ann. Chem. 1978, sivu 1719. Liuotin tislataan pois ja jäännös suodatetaan 500 g:11a piihappo-geeliä etikkaesterin avulla. Etikkaesteri-liuoksesta saa-20 daan haihduttamisen jälkeen 53,6 g edellä mainittua tuotetta. Rf-arvo (ohutlevykromatografia): 0,33 (piihappogee-li, etikkaesteri).

c) N-asetyyli-2P,3ag,7a8-oktahydrolndoli-2-karboksyylihap-ponitriili 25 Liuokseen, jossa on 49,8 g N-asetyyli-2-metoksi- 3ββ,7ap-oktahydroindolia 250 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tiputtaen -40eC:ssa 25 g trimetyylisilyylisyanidia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen 35,9 g booritrifluoridieteraattia niin, että reaktio-30 seoksen lämpötila ei nouse yli -25°C. Kahden tunnin reak-tioajan jälkeen -20°C:ssa lämpötila nostetaan hitaasti 0°C:seen, sekoitetaan yli yön 0°C:ssa ja sen jälkeen vielä 1 tunti 20-25°C:ssa. Lisätään vettä ja sekoitetaan 10 minuuttia. Vesifaasia uutetaan kolmesti metyleenikloridil-35 la. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan, haihdutetaan

II

2i 80675 kuiviin ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä. Saalis: 47 g; sp.: 128-130°C.

d) 2β,3ap,7ap-oktahydroindoll-2-karboksyyllhappo 10 g N-asetyyli-2p,3ap,7ap-oktahydroindoli-2-karb-5 oksyylihapponitriiliä keitetään 30 ml:ssa väkevää bromivetyä 2 tuntia. Bromivedyn poistislaamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan pienen määrän kanssa asetonia ja imusuodate-taan.

Tuotteen vesipitoinen liuos saatetaan heikosti 10 emäksisellä ioninvaihtajalla pH-arvoon 6,0. Suodattamisen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännös suodatetaan piihap-pogeelin läpi seoksen kanssa, jossa on metyleenikloridia, metanolia, jääetikkaa ja vettä suhteessa 20:10:0,5:0,5. Eluaatti haihdutetaan ja jäännöstä hierretään di-isopro-15 pyylieetterillä.

Saalis: 7,6 g 1H-NMR-kirjo*:1,0-2,5 (m, 11H); 3,4-3,9 (m,1H); 4,0-4,5 (, 1H); 7,5-8,3 (s-leveä, vaihdettavissa Dj 0:11a) 20 Jos menetellään yhdenmukaisesti esimerkissä 1 selostetun menettelytavan kanssa, niin saadaan esimerkissä 2 ja esimerkissä 3 seuraavassa mainitut yhdisteet:

Esimerkki 2 2P, 3aP, 6ap-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihap-25 po a) N-asetyyli-cis-oktahydrosyklopenta[b]pyrroll 1H-NMR-arvot: 1,0-2,3 (m,9H); 2,0 (d, 3H); 3,3-4,2 (m, 3H) b) N-asetyy1i-2-metoksi-cis-oktahydrosyklopenta[p]pyrroli 30 * 1 H-NMR-arvot määritettiin tässä kuten seuraavassakin CDC13:ssa ja annetaan tässä kuten jatkossakin ppm:issä (miljoonasosina).

1 H-NMR-arvot: 0,9 - 2,6 (m,9H); 35 2,1 (s,3H); 22 80 675 3.3 (s,3H); 3,8 - 4,3 (m,1H); 4.7 - 5,5 (m,1H).

c) N-asetyyli-2-syaani-cis-oktahydrosyklopenta[p]pyrroli 5 1 H-NMR-arvot: 1,0 - 3,0 (m,9H); 2.1 (d,3H); 3,5 - 4,1 (m,1H); 4.4 - 4,7 (m,1H).

d) 2β,3ββ, 6aβ-oktahydrosyklopenta[p]pyrroli-2-karboksyyli- 10 happo 1H-NMR-arvot: 1,0 - 2,3 (m,9H); 3.5 - 3,9 (m,1H); 4.0 - 4,6 (m,1H); 7.7 - 8,4 (s-leveä, vaihdettavissa 15 D2 0:11a)

Esimerkki 3 2β, 3ββ, 8aβ-dekahydrosyklopenta[b]pyrΓoli-2-karboksyylihap-po a) N-asetyyli-cis-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli 20 0,9 - 2,5 (m,13H); 2.1 (s,3H); 3.1 - 4,1(m,3H).

b) N-asetyyll-2-metoksi-cis-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli 1H-NMR-arvot : 0,9-2,7 (m,13H)? 25 2,1 (s,3H); 3.2 (s,3H); 3.7 - 4,2 (m,1H); 4.7 - 5,3 (m,1H) c) N-asetyyli-2-syaanl-cls-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli 30 1H-NMR-arvot: 0,9 - 3,1 (m,13H); 2.1 (s,3H); 3.5 - 4,1 (m,1H)7 4.3 - 4,7 (m,1H) d) 2β, 3a8,8a8-dekahydrosyklohepta[b3pyrroll-2-karboksyyli-35 happo I! 23 8 0 6 7 5 1 H-NMR-arvot: 0,8 - 2,4 (m,13H); 3.5 - 3,9 (m,1H) ; 4,1 - 4,6 (m,1H); 7.6 - 8,3 (s-leveä, vaihdettavissa 5 D20:11a).

Esimerkki 4 2β,3aP,7ap-oktahydrolndoli-2-karboksyylihappo a) 3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-oni 10 392 g sykloheksanonia ja 216 g akryylinitriiliä kuumennetaan yhdessä 20 g:n kanssa sykloheksyyliamiinia, 4 g:n kanssa jääetikkaa ja 0,4 g:n kanssa hydrokinonia 4 tuntia palautusjäähdyttäen 200°C:n loppulämpötilaan. Tislauksen jälkeen 100-150eC/0,5 mm Hg:ssa kiteytetään jäl-15 jellejäänyt jäännös, joka sisältää halutun tuotteen, n-heksaanista uudelleen.

Tislettä kuumennetaan 2 päivää 10 ml:n kanssa 10- %:sta etikkahappoa 200°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan lisää tuotetta, joka kiteytyy metanoli/vedestä.

20 Yhteensä saadaan 460 g otsikkoyhdistettä, sp. 143- 144°C.

b) Cis-oktahydro-lH-kinolin-2-oni

Liuokseen, jossa on 80 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia, lisätään 1 g platina(IV)-oksidia ja hyd-25 rataan 20-25°C:ssa normaalipaineessa. Reaktioliuoksen suodattamisen jälkeen tämä haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään fraktioivasti n-heksaanista. Saadaan 35 g cis-oktahydro-lH-kinolin-2-onia, jonka sp. on 123-126°C.

c) 3,3,-dikloori-cis-oktahydro-lH-kinolin-2-oni 30 Liuokseen, jossa on 23 g cis-oktahydro-lH-kinolin- 2-onia 350 ml:ssa vedetöntä kloroformia, lisätään 28,8 g fosforipentakloridia. Tähän lisätään tiputtaen 43,1 g sul-furyylikloridia 45 ml:ssa vedetöntä kloroformia 30 minuutin aikana 20-30°C:ssa ja reaktioseosta sekoitetaan 5 tun-35 tia kiehumalämpötilassa. Seisomisen jälkeen yli yön saate- 24 80675 taan seos neutraaliksi 0°C:seen jäähdytetyllä vesipitoisella kaliumkarbonaatilla. Vesifaasia uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteyte-5 tään uudelleen etanolista lisäten aktiivihiiltä. Saadaan 32 g vaaleankeltaisia kiteitä, joiden sp. on 176-177°C.

d) 3-kloori-cis-oktahydro-lH-kinolin-2-oni 15,9 g 3,3,-dikloori-cis-oktahydro-lH-kinolin-2-onia hydrataan 1 l:ssa etanolia lisäten 10 ml trietyyli-10 amiinia ja Raney-nikkeliä 20-25°C:ssa normaalipaineessa, kunnes vetyä on vastaanotettu 1 mooli-ekvivalentti. Suodattamisen jälkeen liuos haihdutetaan, jäännös otetaan etikkaesteriin, liuosta uutetaan kahdesti vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen 15 tuotetta hierretään di-isopropyylieetterillä ja imusuoda-tetaan. Saadaan värittömiä kiteitä, joiden sp. on 185®C.

e) 2β,3a8,7a8-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 3,75 g 3-kloori-cis-oktahydro-lH-kinolin-2-onia lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on 6,63 g bariumhydrok-20 sidioktahydraattia 120 ml:ssa vettä. 3,5 tuntisen kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen lisätään reaktioseok-seen 0,9 ml väkevää rikkihappoa, keitetään vielä yksi tunti ja annetaan sen jälkeen seistä yli yön.

Saostunut sakka imusuodatetaan ja In natriumhydrok-25 sidilla pH-arvoon 6,5 saatettu suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä uutetaan kiehuvalla etanolilla, haihdutetaan ja saatetaan kiteytymään.

Saalis: 3,1 g.

Yhdenmukaisella tavalla kuten esimerkissä 4 selos-30 tettiin voidaan valmistaa myös yhdisteet 28-cis-oktahydro-syklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo (vastaa yhdistettä esimerkistä 2 d) ja 2β,3ap,8aβ-dekahydrosyklohepta[b]pyrrol! -2-karboksyylihappo (vastaa yhdistettä esimerkistä 3 d).

35 25 80675

Esimerkki 5 2β, 3ββ, 7a8-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyylies-terihydrokloridi 3 ml tionyylikloridia lisätään tiputtaen 25 ml:aan 5 bentsyylialkoholia. Tähän lisätään 3 g 2β,33β,73β-€Λΐβϊιγά-roindoli-2-karboksyylihappo-hydrokloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä 2 päivää 5°C:ssa, minkä jälkeen muodostuu kirkas liuos. Haihduttamisen jälkeen saatuun jäännökseen lisätään di-isopropyylieetteriä ja imusuodatetaan. Saadaan 10 3,8 g otsikkoyhdistettä, jonka sp. on 150°C (hajoaa).

Yhdenmukaisella tavalla, kuten esimerkissä 5 selostettiin, voidaan valmistaa seuraavat esimerkkien 6 ja 7 esteri-yhdisteet:

Esimerkki 6 15 2β, 3a8, 6a8-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihap- pobentsyyliesteri-hydrokloridi 1H-NMR-arvot: 1,0 - 2,3 (m,9H); 3.4 - 3,9 (m,1H); 4.1 - 4,6 (m,1H); 20 5,1 (s,2H); 7.2 (s,5H).

Esimerkki 7 2β, 3a8, 8a8-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihap-pobentsyyliesteri-hydroklorldi 25 1H-NMR-arvot: 0,9 - 2,3 (m,13H); 3.5 - 3,9 (m,1H); 4.2 - 4,7 (m,1H); 5.2 (s,2H); 7.2 (s,5H).

30 Esimerkki 8 2β, 3a8,7a8-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert. -butyy-liesteri-hydrokloridi

Liuokseen, joka on jäähdytetty -10eC:seen ja jossa on 10 g 2β,3aβ,7aβ-oktahydro-indoli-2-karboksyylihappoa 35 100 ml:ssa dioksaania, lisätään 10 ml väkevää rikkihappoa 26 80675 ja 50 g isobutyleeniä. Reaktioseos lämmitetään autoklaavissa hitaasti 20-25eC:seen ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 20 tuntia.

Seos lisätään jääkylmään 50-%:iseen vesipitoiseen 5 natriumhydroksidiin ja uutetaan metyleenikloridilla. Yh distetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan eetteriin ja saatetaan eetteripitoisella kloorivedyllä pH-arvoon 2,0-3,0. Haihdutetaan kuiviin ja tuotetta hierre-10 tään di-isopropyylieetterillä. Imusuodattamisen jälkeen saadaan 7,3 g otsikkoyhdistettä.

1H-NMR-arvot: 1,0 - 2,5 (m,llH); 1.3 (s,9H); 3.4 - 3,9 (m,1H); 15 4,0 - 4,5 (m,1H).

Seuraavat esimerkkien 9 ja 10 esteri-yhdisteet voidaan valmistaa yhdenmukaisesti esimerkissä 8 kuvatun menettelytavan kanssa:

Esimerkki 9 20 2β, 3a8, 6a8-oktahydrosyklopenta[b3pyrroli-2-karboksyylihap- po-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 1H-NMR-arvot: 1,0 - 2,7 (m,9H); 1.3 (s,9H); 3.4 - 3,9 (m,1H); 25 4,0 - 4,5 (m,1H).

Esimerkki 10 2β, 3a8, 8a8-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-3-karboksyyllhap-po-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 1 H-NMR-arvot: 0,8 - 2,9 (m,13H); 30 1,3 (s,9H); 3.4 - 3,9 (m,1H); 4,0 - 4,5 (m,1H)

Esimerkki 11 ΡΙ.-2β, 3a8,7aa-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-35 esteri-hydrokloridi 11 27 80675

Liuokseen, joka on valmistettu -5 - OeC:ssa ja joka sisältää 1,4 ml tioenyylikloridia 14 ml:ssa bentsyylialko-holia, lisätään -10 - 0°C:ssa 1,4 g DL-2p,3ββ,7aa-oktahyd-roindoli-2-karboksyylihappoa. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa 5 ja annetaan seistä yli yön 20-25°C:ssa. Bentsyylialkoholi tislataan pois suurtyhjössä 50°C:ssa ja jäännöstä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Saadaan 2,5 g värittömiä kiteitä, joiden sp. on 154°C.

Esimerkki 12 10 2β,3aP,7aa-oktahydrolndoli-karboksyylihappo a) 3-kloori-N-asetyyli-alaniini-metyyllesteri 181 g 3-kloori-alaniini-metyyliesteri-hydrokloridia kuumennetaan 163,9 g:n kanssa asetyylikloridia 1,5 litrassa vedetöntä tolueenia palautusjäähdyttäen n. 5 tuntia, 15 kunnes on syntynyt kirkas liuos. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Saadaan 170 g tuotetta, jonka sp. on 104°C.

b) 3- ( 2-okso-sykloheksyyli )-N-asetyyll-alaniini-metyylies-teri 20 160 g 3-kloori-N-asetyyli-alaniini-metyyliesteriä ja 171,9 g 1-pyrrolidiinisyklohekseeniä liuotetaan 1,2 l:aan absoluuttista DMF ja seoksen annetaan seistä 3 päivää 20-25°C:ssa.

Liuos haihdutetaan suurtyhjössä, saatu jäännös ote-25 taan 600 ml:aan vettä ja asetetaan väkevällä kloorivety-hapolla pH-arvoon 2,0. Vesipitoista liuosta uutetaan etik-kaesterillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote saadaan keltaisena öljynä.

c) 3,3a, 4,5,6,7-2H-heksahydroindoll-2-karboksyylihappohyd-30 rokloridi 220 g kohdassa b) saatua yhdistettä keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia 1 litran kanssa 2 n kloorivety-happoa. Reaktioseos uutetaan etikkaesterillä ja vesifaasi haihdutetaan. Veden jäämämäärät poistetaan haihduttamal-35 la kolmesti tyhjössä tolueenia lisäten. Saadaan 210 g tuo- 28 80675 tetta keltaisena öljynä, joka seisoessaan kiteytyy, d) 2β,3a3,7aa-oktahydrolndoli-2-karboksyylihappo 128 g 3,3a, 5, 6,7-2H-heksahydroindoli-2-karboksyyli-happohydrokloridia hydrataan 700 ml:ssa jääetikkaa lisäten 5 4 g platina/hiiltä (10-%:ista) normaalipaineessa huoneen lämpötilassa.

Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etanolia ja jäähdytetään -20oC:seen. Tällöin saostuu otsik-10 koyhdisteen 2β,3ap,7a3-isomeeri. Liuoksesta saadaan tuote haihduttamalla ja lisäämällä isopropanolia värittömien kiteiden muodossa, joiden sp. on 280°C.

Esimerkki 13 2β, 3aP, 8aa-dekahydro-syklohepta[b]pyrroll-2-karboksyyli-15 happo Tämä yhdiste valmistetaan lähtien pyrrolidiinisyk-lohepteenistä yhdenmukaisesti esimerkin 12 menetelmätapo-jen b) - d) kanssa.

Esimerkki 14 20 2β, 3a3, 6ag-oktahydro-syklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happo Tämä yhdiste valmistetaan lähtien pyrrolidiinisyk-lopenteenistä yhdenmukaisesti esimerkin 12 menettelytapojen b) - d) kanssa.

25 Esimerkki 15 2β,3aa,7a3-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo a) 3,4,5,6,7,8-oktahydro-lH-kinolln-2-onl 392 g sykloheksanonia ja 212 g akryylinitriiliä kuumennetaan palautusjäähdyttäen yhdessä 20 g: n kanssa 30 sykloheksyyliamiinia ja 4 g:n kanssa jääetikkaa ja 9,4 g:n kanssa hydrokinonia 4 tuntia loppulämpötilaan 200°C. Tislauksen jälkeen 100-150eC/0,5 mm Hg:ssa saatua tislettä kuumennetaan 2 päivää 10 ml:n kanssa 50-%:ista etikkahap-poa 200°C:ssa. Reaktioseos kiteytetään jäähdyttämisen jäl-35 keen uudelleen metanoli/vedestä. Yhdessä edellä saadun n 29 8 0 6 7 5 tislausjäännöksen kanssa, joka kiteytetään uudelleen n-heksaanista, saadaan 460 g tuotetta, jonka sp. on 143-144°C.

b) trans-oktahydro-lH-kinolin-2-oni 5 Seosta, jossa on 25 g kohdassa a) saatua tuotetta ja 70 g natriumformiaattia 120 ml:ssa muurahaishappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioliuos tehdään alkaliseksi 20-%:isella vesipitoisella natriumhydrok-sidilla ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi kui-10 vataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista, jolloin saadaan tuote, jonka sp. on 152°C.

c) 3,3,-dikloori-trans-oktahydro-lH-kinolin-2-oni

Liuokseen, jossa on 19,4 g kohdassa b) saatua yh-15 distettä ja 24,3 g fosforipentakloridia 300 ml:ssa vedetöntä kloroformia, lisätään tiputtaen liuos, jossa on 36,4 g sulfuryylikloridia 40 ml:ssa kloroformia, 20-30eC:ssa 30 minuutin aikana. Seosta keitetään 6 tuntia ja annetaan seistä yli yön 20-25°C:ssa.

20 Neutraloidaan jääkylmällä kyllästetyllä vesipitoi sella kaliumkarbonaatilla, seosta uutetaan metyleeniklori-dilla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja tämä haihdutetaan. Jäännöksen uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista aktiivihiiltä lisäten saadaan 25 g tuotet-25 ta, jonka sp. on 195-198'C.

d) 3-kloori-trans-oktahydro-lH-kinolin-2-oni 15,6 g kohdassa c) saatua yhdistettä hydrataan 1 litrassa etanolia ja 9,7 ml:ssa trietyyliamiinia lisäten Raney-nikkeliä 20-25°C:ssa normaalipaineessa kunnes vetyä 30 on vastaanotettu 1 mooli-ekvivalentti.

Katalysaattorin poissuodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan etikkaesteriin.

. . Orgaaninen faasi pestään kahdesti vedellä, kuivataan nat riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään di-35 isopropyylieetterillä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saa- 30 80675 daan tuote vaaleankeltaisten kiteiden muodossa, joiden sp. on 115-120°C.

e) 2β,3ββ,7ap-oktahydrolndoli-2-karboksyylihappo 3,75 g kohdassa d) saatua yhdistettä lisätään kie-5 huvaan liuokseen, jossa on 6,63 g bariumhydroksidi-okta-hydraattia 120 ml:ssa vettä. 4 tunnin palautusjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen lisätään 0,9 ml väkevää kloorivety-happoa, kuumennetaan vielä 1 tunti palautusjäähdyttäen, reaktioliuos suodatetaan ja suodos saatetaan In natrium-10 hydroksidilla pH-arvoon 6,5. Liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan etanolissa, suodatetaan uudelleen ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Jäähdytettäessä saadaan otsikkoyhdisteen kiteinen l:l-seos esimerkin 12 yhdisteen kanssa, jonka sp. on 275-276°C.

15 Esimerkki 16 2β, 3a8, 6aa-oktahydrosyklopenta[b]pyrrol!-2-karboksyylihap-E° a) 1,2,3,4,6,7-heksahydro-5H-l-pyridin-2-oni

Seosta, jossa on 1 mooli syklopentanonia, 1 mooli 20 akryylinitriiliä, 0,05 moolia ammoniumasetaattia ja 3 ml 30-%:ista ammoniakkia, kuumennetaan paineastiassa 3 tuntia 229°C:ssa. Seos suodatetaan piihappogeelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:1) ja suodoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen syklo-25 heksaanista. Tuote sulaa 118-120°C:ssa.

1 H-NMR-arvot: 9,4 (s-leveä, 1H); 3,2 - 2,0 (m, 12H).

b) 0ktahydro-trans-5H-l-pyridin-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa b) kuvatun menettelytavan kanssa.

30 1 H-NMR-arvot: 7,8 (s-leveä, 1H); 2,9 (s-leveä, 1H); 2,6 - 2,2 (m, 2H); 2,1 - 1,0 (m, 8H).

c) 3,3-dikloori-oktahydro-trans-5H-l-pyrid-2-oni 35 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimer-

II

3i 80675 klssä 15 kohdassa c) kuvatun menettelytavan kanssa.

1 H-NMR-arvot: 7,9 (s-leveä, 1H); 3.8 (s-leveä, 1H); 3.2 - 2,0 (m, 2H); 5 2,1 -1,0 (m, 6H).

d) 3-kloori-oktahydro-trans-5H-l-pyrid-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa d) kuvatun menettelytavan kanssa.

1H-NMR-arvot: 7,8 (s-leveä, 1H); 10 4,6 - 4,3 (m, 1H); 3.3 - 3,0 (m, 1H); 2,1 (d, J = 6 Hz, 2H); 1.8 - 1,1 (m, 6H).

e) 2β, 3ag, 6aa-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-15 happo Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa e) kuvatun menettelytavan kanssa. ΙΗ-NMR-arvot: 4,7-4,4 (m, 1H); 3,0-0,9 (m, 10H).

Esimerkki 17 20 2β, 3a8,8aa-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihap- 22 a) 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrosyklohepta[b]pyrld-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa a) kuvatun menettelytavan kanssa lähtien 25 sykloheptanonista.

1H-NMR-arvot: 9,4(s-leveä, 1H); 3,2-2,0 (m, 14H).

b) trans-dekahydrosyklohepta[b]pyrid-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa b) kuvatun menettelytavan kanssa lähtien 30 kohdassa a) edellä mainitusta yhdisteestä.

ΙΗ-NMR-arvot: 7,9 (s-leveä, 1H); 2,9 (s-leveä, 1H); 2,6- 2,2 (m, 2H); 2,1- 1,0 (m, 12H).

35 32 80675 c) 3,3,-dikloori-trans-dekahydrosyklohepta[b]pyrid-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa c) kuvatun.menettelytavan kanssa. ΙΗ-NMR-arvot: 7,9 (s-leveä, 1H); 5 3,8 (s-leveä, 1H); 3,2 - 2,0 (m, 2H); 2,1 - 1,0 (m, 10H); d) 3-kloori-trans-dekahydro-syklohepta[bjpyrld-2-oni Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimer-10 kissa 15 kohdassa d) kuvatun menettelytavan kanssa.

1H-NMR-arvot: 7,8 (s-leveä, 1H); 4,6 - 4,3 (m, 1H); 3,3 - 3,0 (m, 1H); 2.1 (d, J = 6Hz, 2H); 15 1,8 - 1,1 (m, 10H).

e) 2β,3a8,8aa-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli-happo Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 15 kohdassa e) kuvatun menettelytavan kanssa.

20 1H-NMR-arvot: 4,7 - 4,4 (m, 1H); 3, 2-1,1 (m, 1H).

Esimerkki 18 2β,3aa,7a8-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert.-bu-tyyliesteri-hydrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin 2β,3aa,7ap-oktahydroin-25 doli-2-karboksyylihaposta yhdenmukaisesti esimerkissä 8 kuvatun menettelytavan kanssa.

1H-NMR-arvot: 4,7 - 4,4 (m, 1H); 3.2 - 1,1 (m, 12H); 1.2 (s. 9H).

30 Seuraavien esimerkkien 18-22 yhdisteet valmistet tiin yhdenmukaisesti esimerkissä 8 kuvatun menettelytavan kanssa.

Esimerkki 19 2β, 3a8,7aa-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert. -butyy-35 liesteri-hydrokloridi I! 33 8 0 6 7 5 1H-NMR-arvot; 4,7 - 4,3 (m, 1H); 3.4 - 1,1 (m, 12H); 1.2 (s, 9Η).

Esimerkki 20 5 2β, 3aA, 6ap-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihap- po-tert.-butyyliesterl-hydroklorldl 1 H-NMR-arvot; 4,8 - 4,4 (m, 1H); 3.4 - 1,2 (m, 10H); 1.2 (s, 9H).

10 Esimerkki 21 2β, 3ββ, 6ag-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihap-po-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 1 H-NMR-arvot: 4,8 - 4,4 (m, 1H); 3.5 - 1,2 (m, 10H); 15 1,2 (s, 9H).

Esimerkki 22 2β, 3aa, 8a8-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihap-po-tert.butyyliesteri-hydrokloridi 1H-NMR-arvot; 4,7 - 4,4 (m, 1H); 20 3,3 - 1,0 (m, 14H); 1,2 (s, 9H).

Esimerkki 23 2β, 3a8,8ag-dekahydrosyklohepta[b]pyrroll-2-karboksyylihap-po-tert.-butyyliesteri-hydrokloridi 25 1H-NMR-arvot; 4,7 - 4,3 (m, 1H); 3.2 - 0,8 (m, 14H); 1.2 (s, 9H).

Esimerkki 24 2β,3ηβ,7g8-oktahydrolndoli-2-karboksyylihappo 30 290 g esimerkin 1 mukaisesti saatua asyyliaminojoh dannaista kuumennetaan kuten esimerkissä 2 esitettiin 2n kloorivetyhapon kanssa. Haihdutetaan tyhjössä, otetaan 1 litraan isopropanolia ja pelkistetään n. 35 g:11a NaBH4, jota lisätään annoksittain 30 minuutin aikana. Reaktioläm-35 pötilan tulisi olla 40-50°C. Annetaan reagoida n. 4 tun- 34 80675 tia, haihdutetaan tyhjössä, saatetaan laimennetulla kloo-rivetyhapolla pH 6,5:een, kyllästetään kiinteällä natrium-kloridilla ja aminohappoja uutetaan useaan kertaan n-buta-nolilla. Orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen jäljel-5 le jäävä jäännös kiteytetään fraktioivasti kloroformi/di-isopropyylieetteristä kuten esimerkissä 2 selostettiin. Saaliit: 40 - 60 g 2β,3αβ,7o^-tuotetta 20 g sekajaetta 100 - 130 g trans-tuotetta.

10 Samalla tavalla voidaan valmistaa trans-2-atsabi- syklo(5.3.0)dekaani-3-karboksyylihappo ja 2β,3αβ,7αβ-2-atsabisyklo-(6.3.0)undekaani-3-karboksyylihappo.

Claims (15)

1. 35 8 0 6 7 5
2. 1. Atsabisykloalkaanikarboksyylihappojohdannaiset, joiden yleinen kaava on III"
3. 5 W5 Uf Acoow, R4 R 10 3 jossa n on kokonaisluku 0-2, W on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai bentsyyli, ja RJ( R4 ja Rs tarkoittavat vetyä tai R3 ja R4 tai R4 ja R5 muodostavat yh-15 dessä kemiallisen sidoksen, jolloin C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, ja cis-konfiguraation tapauksessa C-atomiin 2 liittynyt ryhmä -COOW’ on ekso-asemassa bisyk-liseen rengassysteemiin nähden, sillä edellytyksellä, että 20 kun R3 on vety ja R4 ja Rj yhdessä muodostavat kemiallisen sidoksen, niin n on 0 ja W on vety.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joiden kaava on III' H 25 3a f ^3 . III'
5. 2. N C02W H | H 30 jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa C-atomiin 2 liittynyt ryhmä -C02W' on ekso-asemassa bisykliseen rengassysteemiin 35 nähden, ja jossa n on 0, 1 tai 2 ja W on vety tai hydro- 36 80675 genolyyttisesti tai hapon vaikutuksesta lohkeava ryhmä.
6. 3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 2 määriteltyjen kaavan lii' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava on IX H -3 (6+n) aj IX Nch..) 10. n N H H jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa ja n on 15 0, 1 tai 2, asyloidaan ja hapetetaan sen jälkeen anodisek- si alkoholilla johtokykysuolan läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on X 20 ΓΫπ (6+n)a L N-^x x 2 n | OR asyyli H 25 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on (C^-C^J-al-kyyli, minkä jälkeen yhdiste X saateaan reagoimaan trime-tyylisilyylisyanidin kanssa Lewis-hapon läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on XI 30 H rf=-, (6+n)n L S XI (CIi2k| W CN
7. 35 H · asyyli II 37 80675 jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa ryhmä -CN on ekso-asemassa bisykliseen rengassysteemiin nähden, ja jossa n tarkoittaa 5 samaa kuin edellä, ja että yhdiste XI hydrolysoidaan hapoilla tai emäksillä yhdisteeksi, jonka kaava on lii’, jossa W on vety, ja että näin saatu yhdiste tarvittaessa esteröidään, tai b) yhdiste, jonka kaava on XII 10 H _ . „ (6+n)a XI1
8. 15. NOH jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat cis- tai trans-konfiguraatiossa ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan Beckman-toisiintumisen avulla yhdisteek-20 si, jonka kaava on XIII H XIII
9. 25 SCH2)^\ H H jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste XIII halogenoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava 30 on XIV H [ p Hai XIV 35 (CH2^\N'^0 i H 38 8 0 6 7 5 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-atomi, ja yhdiste XIV pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on H 5 /\IX\_Hal I XV H H 10 jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, ja lopuksi yhdiste XV muutetaan emäksellä yhdisteeksi, jonka kaava on III', jossa W on vety, ja että näin saatu yhdiste tarvittaessa esteröidään, tai 15 c) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on III', jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat cis-konfiguraatiossa, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on XVI 20 oo -A, XVI i 0 H 25 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, metallikatalyysin alaisena proottisessa väliaineessa yhdisteeksi, jolla on kohdassa b) esitetty kaava XIII, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan edelleen kohdassa b) esitetyllä tavalla, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on III', 30 jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat trans-konfiguraatiossa, pelkistetään yhdiste, jolla on kohdassa c) esitetty kaava XVI, natriumformiaatilla ja muurahaishapolla yhdisteeksi, jolla on kohdassa b) esitetty kaava XIII, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan edel- 35 leen kohdassa b) esitetyllä tavalla, tai It 39 80675 e) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on III', jossa n on kokonaisluku 0-2 Ja W on vety, saatetaan ena-miini, jonka kaava on XVII 5 /N ^.x1 c ”H XVII 10 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X1 on 2-10 hiili-atomia sisältävä dialkyyliamino tai ryhmä, jonka kaava on XVI Ia
10. 15 -N XVIIa ^^(ch2 )0-"^ jossa m ja o tarkoittavat kokonaislukua 1-3, (m+o) 2 3 ja A on CH2 , NH, O tai S, saatetaan reagoimaan N-asyloidun 20 β-halogeeni-a-aminopropionihappoesterin kanssa, jonka kaava on XVIII, x2 ^"CH, I 2
11. 25 CH XVIII Y1 -NH ^''"'"'"-COOR, ' jossa X2 on kloori tai bromi, Y1 on 1-5 C-atomia sisältävä alkanoyyli, 7-9 C-atomia sisältävä aryyli tai muu peptidi-30 kemiassa tavallinen hapon avulla lohkeava suojaryhmä ja R4 ' on 1-5 C-atomia sisältävä alkyyli, tai 7-9 C-atomia sisältävä aralkyyli, tai akryylihappoesterin kanssa, jonka kaava on XIX, 35 40 80675 ^^. coor4 ' ch2 = C XIX NH-Y1 5 jossa Y1 ja R, ' tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on XX COOR4' 10 f ΐΗ2 - CH2 - CH\ (ΓΗ < \ CH2 n 0 jossa R4 ' ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämä 15 yhdiste syklisoidaan vahvalla hapolla asyyliamidi- tai esterilohkaisun kautta yhdisteeksi, jonka kaava on XXIa tai XXIb 20 - Sc„2rn^N^ COOH Lj-^^COOH XXIa H XXIb 25 joissa kaavoissa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan XXIa tai XXIb mukainen yhdiste, sen jälkeen kun se mahdollisesti on muutettu Cj-C6-alkyylieste-riksi tai bentsyyliesteriksi, muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siirtymämetallikatalysaattorin läsnäollessa 30 tai pelkistämällä boraani-amiini-kompleksilla tai kompleksisella boorihydridillä yhdisteeksi, jonka kaava on III', jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on vety, 1-6 C-atomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, että mahdollisesti saatu kavan III' mukainen esteri hydrolysoidaan, ja 35 että jos W on vety, niin saatu yhdiste tarvittaessa este- II 41 80675 röidään kaavan III' mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on 1-6 C-atomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli.
12. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan XXIa tai XXIb mukainen yhdiste muutetaan katalyyttisellä hydrauksella siirtymäme-tallikatalysaattorin läsnäollessa yhdisteeksi, jonka kaava on III', jossa W on vety, ja jossa on vallitseva pitoisuus endo-cis-isomeeriä, jonka kaava on lii'a 10 (CH COOH III'a 2. i
13. 15 H
14. 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan XXIa tai XXIb mukainen 20 yhdiste muutetaan pelkistämällä boraani-amiini-komplek-seilla tai kompleksisilla boorihydrideillä liuotettuina alempiin alkoholeihin yhdisteeksi, joiden kaava on III', jossa W on vety, ja joka sisältää yli 50 % trans-isomee-riä, jonka kaava on III'b 25 ίΓΗ 111 'b CH2 n ΐ COOH
15. 30 H 42 80675