NO171722B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO171722B
NO171722B NO900074A NO900074A NO171722B NO 171722 B NO171722 B NO 171722B NO 900074 A NO900074 A NO 900074A NO 900074 A NO900074 A NO 900074A NO 171722 B NO171722 B NO 171722B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
mixture
tetrahydro
title compound
give
Prior art date
Application number
NO900074A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900074D0 (no
NO900074L (no
NO171722C (no
Inventor
Orchymont Hugues D
Celine Tarnus
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO900074D0 publication Critical patent/NO900074D0/no
Publication of NO900074L publication Critical patent/NO900074L/no
Publication of NO171722B publication Critical patent/NO171722B/no
Publication of NO171722C publication Critical patent/NO171722C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/12—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms being part of rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/28—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/31—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av tetralin som kan anvendes som aminopeptidaseinhibitorer og følgelig som immunomodulatorer og som analgesiske midler.
Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
enantiomere former og blandinger derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger, Rx er H eller F, R2 er H eller F, hver av R6, R7, R8 og R9 er H eller C^-alkyl, og når R6 og R7,
R7 og R8 og R8 og R9 tas sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner de en fenylring.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av base-forbindelsene representert ved formel I. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og sure metall-salter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydro-gensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, sali-sylsyre, 2-fenoksybenzosyre og sulfonsyrer, slik som metan-sulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, og slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann, og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler, som i sammenligning med deres frie baseformer, generelt utviser høyere smeltepunkter og en øket kjemisk stabilitet.
Racemiske blandinger av enantiomerer kan oppløses ved standardprosedyrer velkjent innen faget, og innbefatter slike teknikker som fraksjonert krystallisering, kromatografiske teknikker og anvendelse av chirale hjelpereagenser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av formelen
hvori Pg er en aminobeskyttende gruppe, oksyderes, etterfulgt
av kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe ved standard spaltningsteknikker; eller
b) en forbindelse av formelen
eller hvori Pg er en aminobeskyttende gruppe og Et betegner etyl, omsettes med en syre rundt tilbakeløpstemperaturen; c) omsetning av en forbindelse av formelen med en organometallisk reaktant, etterfulgt av oksydasjon og kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe under dannelse av det tilsvarende l-alkyl-3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon; d) omsetning av en forbindelse av formelen med benzoylklorid under dannelse av den tilsvarende (±)-(IR,2S,3R)-3-benzoylamino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol, behandling med tionylklorid under dannelse av et 9-klor-oksazolderivat av formelen
behandling med litiumhydroksyd under dannelse av det tilsvarende 9-hydroksy-oksazolderivat, oksydering av hydroksylgruppen under dannelse av det tilsvarende 9-keto-oksazolderivat, behandling med dietylaminosvoveltrifluorid under
dannelse av det tilsvarende 9,9-difluor-oksazol, hydrolyse av oksazolgruppen og beskyttelse av 3-aminogruppen under dannelse av det tilsvarende 1,1-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafta-lenolderivat av strukturen
oksydering av 2-hydroksylgruppen under dannelse av det tilsvarende 1,1-difluor-2(lH)-naftalenon, etterfulgt av kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe ved standard spaltningsteknikker under dannelse av det ønskede 3-amino-l,1-difluor-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon.
Generelt kan fremstilling av forbindelsene fremstilles ved kjemiske prosesser analogt kjent innen faget.
I de tilfeller hvori R^ R2, R6, R7, R8 og R9-gruppene er hydrogen, fremstilles forbindelsen fra naftalen hvori en Birch-type reduksjon til dets 1,4-dihydronaftalenanalog (3), etterfulgt av en epoksyderingsreaksjon med m-klorperbenzosyre i acetonitril gir 2,3-epoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, som etter behandling med vandig ammoniakk gir trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol (5). Aminet N-beskyttes fortrinnsvis med t-butyloksykarbonyl (BOC) selv om andre beskyttende grupper kan på lignende måte anvendes, og den N-beskyttede forbindelse (6) oksyderes til dets analoge keton (7) i henhold til standardprosedyrer, slik som med pyridiniumdikromat (PDC), eller ved Dess-Martin-perjodinan. Den beskyttende gruppen fjernes ved spaltning under sure betingelser eller ved hydrogenolyse under anvendelse av standardteknikker vel kjent innen faget, f.eks. ved anvendelse av HC1, HBr, H2S04 og lignende, eller hydrogenering i nærvær av en katalysator, eller ved syrehydrolyse i en inért atmosfære (argon eller nitrogen) under dannelse av det ønskede 3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon (8) (som et salt). Denne serie av reaksjoner er avbildet i reaksjonsskjerna A.
Optisk aktive (+) og (-)-3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenoner syntetiseres i henhold til reaksjonsskjerna A hvori racemisk trans-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol oppløses via dannelse av diastereoisomere fenylpropionyl-amider. Eksempelvis kobles racemisk trans-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol med R-(-)-2-fenyl-propionsyre under dannelse av 2 diastereoisomere amider (9) og (10) som lett separeres ved kromatografi på silikagel under anvendelse av standardteknikker. Den chirale hjelpegruppe fjernes deretter ved hydrolytisk spaltning i vandig HC1, og de resulterende optisk aktive 3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenoler omdannes til deres BOC-aminoderivater, oksyderes og avbeskyttes, som beskrevet for de generelle reaksjoner i reaksjonsskjerna A. De to diastereoisomere amider har formlene
hvori 0 betegner fenyl.
I de tilfeller hvori R6-R9-substituentene er for-skjellig fra hydrogen, er andre synteseruter nødvendig under anvendelse av mellomprodukter som er egnet for et utall av synteseruter. Det er hensiktsmessig å anvende de egnede R6-, R7-, R8-, R9-substituerte benzaldehyder som utgangs-materialer for omdannelse til de ønskede mellomprodukter (dvs. N-beskyttet-a-a-dietoksymetyl-S-aminopropanolderivater (16) av de R6-R9-substituerte benzaldehyder). Ved denne syntesemetode er R6-R9-benzaldehydene generelt kommersielt tilgjengelige forbindelser, men i de tilfeller hvori et bestemt benzaldehyd eller naftalenaldehyd ikke er tilgjengelig, kan det fremstilles ved teknikker analogt kjent innen faget. Fremstillingen av mellomproduktene er oppsummert i det etterfølgende reaksjons-sk jerna.
hvori de stiplede linjer av forbindelsene av formel 14 til 16 angir at disse grupper kan være i enten R- eller S-konfigura-sjonene, "R6.9" er en forkortet angivelse av R6-, R7-, R8- og R9-substituentene (som betegner mono-, multi- eller ikke-substi-tuerte mellomprodukter slik som R6-, R7-, R8- og R9-substituen-tene er vist og definert for formel I), Pg betegner en nitro-genbeskyttende gruppe og Et betegner etyl.
Det foregående reaksjonsskjerna innbefatter omdannelse av aldehydet (11) til dets nitroetenylderivat (12) ved behandling med nitrometan, i nærvær av ammoniumacetat. Reaksjonen finner sted i eddiksyre under tilbakeløpsbetingelser i 2-6 timer. Nitroetenylgruppen reduseres, fortrinnsvis med natriumborhydrid (selv om andre reduksjonsmidler på lignende måte kan anvendes), og de således reduserte forbindelser (13) omsettes med et monodialkylacetal av glyoksal (fortrinnsvis monodietyl-acetal av glyoksal) under anvendelse av en basisk katalysator (fortrinnsvis kaliumkarbonat) ved rundt 50°C i en inert atmosfære (argon eller nitrogen) i fra 1 til 4 timer under dannelse av en forbindelse (14) som bærer en a,a,-dietoksymetyl-6-nitropropanolgruppe. De resulterende mellomprodukter reduseres kjemisk, fortrinnsvis i et lukket system under atmosfæretrykk eller under et trykk på 3,5 - 4,9 kg/cm<2> ved omsetning med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel under anvendelse av isopropanol som løsningsmiddel. Den resulterende aminogruppe beskyttes med en egnet beskyttende gruppe, fortrinnsvis under anvendelse av di-t-butyl-dikarbonat eller benzylklorformiat (under dannelse av BOC- eller CBZ-beskyttende grupper). I hver av de foregående trinn kan standardprosedyrer og metodikk som er vel kjent for fagmannen anvendes. Ved dette tidspunkt ved syntesen mot erholdelse av de ønskede forbindelser av formel I, er det hensiktsmessig å separere diastereomere par av enantiomerer. Generelt kan slik separasjon bevirkes ved standardteknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan det anvendes kromatografiske teknikker, sekvensvis eluering fra silikagel med varierende konsentrasjoner av løsningsmiddelblandinger, og fraksjonert krystallisering som vil bevirke separasjon av de diastereomere former.
Fremstilling av forbindelser av formel 20, hvori Rx og R2 er hydrogen, kan hensiktsmessig utføres ved prosedyrer avbildet i et følgende reaksjonsskjerna.
Det foregående reaksjonsskjerna C innbefatter behandling av de N-beskyttede aminohydroksyacetaler (16) med sterke syrer, hvor valget av syre avhenger av den ønskede synteserute og/eller hvorvidt eller ikke R6.9-substituentene er elektrongivende. Eksempelvis gir behandling av forbindelser 16 med 37 % HC1 ved temperaturer på fra 80-100°C i 2 til 10 minutter, 3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naftalendioler (18) via en indre Friedel-Craft-type alkylering av aminohydroksyaldehydene av formel 17, eller 3-amino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydronafta-lenol-mellomproduktene (19), dannet via en SNl-type reaksjon av kloridioner, som oppvarmes under sure betingelser for å bevirke en Pinacol-omleiring under dannelse av forbindelser 20. Alternativt kan forbindelser 20 fremstilles direkte ved til-bakeløpskoking av de N-beskyttede hydroksyacetaler (16) med trifluoreddiksyre i 2-5 timer. En ytterligere metode for fremstilling av forbindelsene 20 er ved behandling av disse mellomprodukter av formel 16 som bærer elektrongivende grupper
(f.eks. alkoksy og alkylamino) med saltsyre i fra 2-10 minutter ved fra 80-100°C.
I de tilfeller hvor det er ønskelig å fremstille sluttforbindelser hvori Rx og R2 er hydrogen og Pinacol-om-leiringen ikke er foretrukket, kan forbindelser (18) og (19) kjemisk reduseres under anvendelse av standardhydrogenerings-prosedyrer, slik som ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator. De resulterende 2-hydroksy-3-aminoforbindelser N-beskyttes, oksyderes og avbeskyttes som ovenfor beskrevet.
Forbindelsene (18) og (19) er også anvendbare mellomprodukter for å innføre en funksjonell gruppe ved 1-still-ingen, og har således adgang til forbindelser med formel I hvor R-l er H og R2 er fluor, klor, alkyl, alkoksy eller alkylamino, eller hvori R1 og R2 begge er halogen. Dette sett av reaksjoner er illustrert i reaksjonsskjerna D.
Reaksjonsskjerna D startes med en intramolekylær klor-alkyleringsreaksjon ved behandling av forbindelser (16) med 37 % vandig HC1 ved 80-100°C i 2 til 5 minutter (typisk 3 minutter) under dannelse av 3-amino-l-klor-l,2, 3, 4-tetrahydro-2-naftalenolderivater (21). Da utgangsmaterialet, forbindelser (16) har to chirale senter, består det av to par av enantiomerer som er diastereoisomere som oppløses under dannelse av standardteknikker. Ved å starte fra det egnede enantiomerpar, resulterer den foregående prosess i fremstillingen av cis-klorhydrin (dvs. at klorsubstituenten og hydroksylfunksjonen er i en cis-forhold). Etter den intramolekylære kloralkyler-ingsreaksjonen beskyttes aminofunksjonen med en syrelabil beskyttende gruppe (fortrinnsvis med en BOC-beskyttende gruppe). Det N-beskyttede cis-klorhydrin underkastes en fortrengings-reaksjon under anvendelse av en reaktant med fluoridionkilde. For omdannelse av cis-klorhydrin til det tilsvarende trans-fluorhydrin, foretrekkes det å anvende en polymerisk ion-harpiks (f.eks. Amberlyst A-26F) hvori reaktantene kokes under tilbakeløpskjøling i et egnet løsningsmiddel. Selvsagt kan andre fluorion-kilder på lignende måte anvendes [f.eks. tetra-butylammoniumfluorid (Bu4NF), cesiumfluorid eller kalium-fluorid]. Etter fluorering oksyderes de resulterende trans-fluorhydriner (22) til fluorketonene, og avbeskyttes i surt medium under dannelse av 1-fluor-3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenoner av formel 23.
En alternativ prosedyre til erholdelse av l-fluor-3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenoner er illustrert ifølge reaksj onsskj erna:
Den alternative prosedyre for fremstilling av 1-fluorforbindelsene av formel 18 startes ved N-beskyttelse av trans-klorhydriner (24) (dannet ved omsetning av egnede enantiomerpar av forbindelser (16) med HC1), etterfulgt av behandling av de N-beskyttede trans-klorhydriner med en base, fortrinnsvis med 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) i et egnet løsningsmiddel (tetrahydrofuran) under tilbakeløpsbetin-gelser, etterfulgt av behandling av de resulterende 2,3-epok-syder (25) med 70 % HF/pyridin (fortynnet i et egnet løsnings-middel, f.eks. dietyleter) under dannelse av fluorhydriner (26) som oksyderes og N-avbeskyttes (som tidligere beskrevet) under dannelse av de ønskede 1-fluor-3-amino-R6.9-substituerte 3,4-dihydro-2(1H)-naftalenoner (23).
På lignende måte gir omsetning av de N-beskyttede cis-klorhydriner av formel 21 med det egnede primære amin (dvs. RNH2 hvori R er alkyl) i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran), l-alkylamino-3-N-beskyttet amin 1, 2,3,4-tetrahydro-2-naftalenoler som etter N-beskyttelse av alkylaminogruppen i 1-stilling, oksydasjon og avbeskyttelse, gir de ønskede 3-amino-l-aminoalkyl-3,4-dihydro-2(1H)nafta-lenoner .
I de tilfeller hvor det er ønskelig å fremstille forbindelser av formel I hvori Rx og R2 begge er fluor, acyleres cis-klorhydriner (21) under dannelse av tilsvarende benzoyl-amider (under anvendelse av benzoylklorid), og disse amider behandles med tionylklorid under dannelse av et oksazol (dvs. en forbindelse av formel 27
hvori 0 betegner fenyl), som i rekkefølge behandles med litiumhydroksyd i metoksyetanol/vannblanding, og den resulterende alkohol oksyderes til dens tilsvarende 1-ketoanalog. Ketonet behandles med dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) under
dannelse av de tilsvarende 1,1-difluoranaloger av forbindelser av formel 27. Behandling med vandig syre hydrolyserer fra oksazolgruppen under dannelse av de ønskede 1,1-difluor-1, 2,3, 4-tetrahydro-2-naftalenoler som N-beskyttes, oksyderes og N-avbeskyttes til deres tilsvarende ketoner av formel I. Alle av disse foregående reaksjoner gjør bruk av prosedyrer analogt kjent innen faget.
I de tilfeller hvori det er ønskelig å fremstille forbindelser som ikke har noe aromatisk ringsystem eller noen reduserbare funksjoner, er det generelt foretrukket å redusere enhver aromatisk ring før oksydasjon av 2-hydroksyfunksjonen til dets keton. Fortrinnsvis hydrogeneres forbindelsene under trykk (4,2 til 4,9 kg/cm<2>) i eddiksyre over platinaoksyd ved romtemperatur. De resulterende forbindelser omdannes til forbindelser av formel I i henhold til den foregående viste kj emi.
Fremstillingen av forbindelser hvori Rx er en tiol, kan utføres ved omsetning av et 2,3-epoksydmellomprodukt med et natriumtiolat i tetrahydrofuran i henhold til standardreak-sjonsbetingelser. Under anvendelse av standardacyleringsprose-dyrer, slik som omsetning av et 1-OH-mellomprodukt med et syreklorid eller anhydrid, kan på lignende måte 1-stillings-acyloksyanaloger dannes, og ved omsetning av et 1-stillings-amin med et syreklorid eller anhydrid under anvendelse av standardprosedyrer, vil dette bevirke acylaminering. Etter slike reaksjoner kan forbindelsene omdannes til de ønskede sluttprodukter av formel I under anvendelse av teknikker som her er beskrevet og eksemplifisert.
Generelt anvender de foregående reaksjoner alle frem-gangsmåter og teknikker som er analogt kjent innen faget. Disse prosesser som er tilpasset for de bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i de etterfølgende spesi-fikke eksempler.
Eksempel 1
3- amino- 3, 4- dihydro- 2-( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A:
2, 3- epoksv- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen
En løsning av 22,8 g metaklorperbenzosyre (55 %) i 190 ml acetonitril, ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min til en løsning av 7,86 g 1,4-dihydro-naf talen i 100 ml acetonitril ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til ca. 50 ml under redusert trykk, ble fortynnet med metylenklorid og filtrert. Filtratet ble vasket med 10 % vandig natriumsulfitt, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, mettet vandig natriumklorid, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste materialet (8,45 g) ble kromatografert (silikagel, 150 g, eluering med etylacetat:heksan, 1:9) under dannelse av 5,81 g av tittelforbindelsen som et fast materiale.
Trinn B: Trans- 3- tert- butoksvkarbonylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- naftalenol
En suspensjon av 5,66 g 2,3-epoksy-l,2,3,4-tetra-hydronaf talen i 100 ml 25 % vandig ammoniakk, ble oppvarmet i et bomberør til 100°C i 4 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble behandlet med en løsning av 8,18 g di-tert-butyl-dikarbonat i 100 ml metanol. Etter omrøring over natten ble blandingen konsentrert i vakuum. Omkrystallisering av residuet fra en kloroform/heksanblanding gav 6,12 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale
med sm.p. 149-150°C.
Trinn C:
3- tert- butoksykarbonylamino- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon
Til en løsning av 2,02 g trans-3-tert-butoksykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol under argon i 40 ml metylenklorid, ble det tilsatt 4,3 g pyridiniumdikromat, 6,3 g molekylsiler 3A og 0,76 ml eddiksyre. Etter 1 times om-røring ved romtemperatur ble blandingen helt over på en silikagelkolonne (120 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:3) under dannelse av et urent materiale som ble omkrystallisert fra en dietyleter/cykloheksanblanding under dannelse av 634 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 104-105°C.
Trinn D:
3- amino- 3, 4- dihydro- 2-( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Under argon ble 623 mg 3-tert-butoksykarbonylamino-3, 4-dihydro-2(1H)-naftalenon oppløst i 20 ml dietyleter. En mettet løsning av saltsyre i dietyleter (16,5 ml) ble deretter tilsatt. Omrøring ved romtemperatur ble opprettholdt i 1 time. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av 408 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 163°C (spaltning).
Fremstilling av rene enantiomerer av 3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon, hydroklorid
Eksempel 2
(+)- 3- amino- 3. 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A: Trans- N-[( 2R)- 2- fenylpropanovn- 3- amino- l, 2. 3, 4- tetrahydro- 2-naftalenol, diastereoisomer A og diastereoisomer B
Under argon ble det til en løsning av 505 mg R-(-)-2-fenylpropionsyre i 10 ml metylenklorid ved 0°C tilsatt 530 mg hydroksybenzotriazolhydrat og 718 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter før tilsetning av 723 mg racemisk trans-3-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol, hydroklorid og 438 mg N-metylmorfolin i 5 ml metylenklorid. Omrøringen ble opprettholdt ved 0°C i 3 timer og ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og ble filtrert. Fordampning av løsningsmidlet gav den urene blanding av diastereoisomer A og diastereoisomer B. Diastereoisomerseparasjonen ble oppnådd ved kromatografi på silikagel [160 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (700 ml), 2:8 (1 1), 3:7 (1 1) 2:3 (1 1) og 1:1 (1 1)]. Diastereoisomer A erholdt som 232 mg av et hvitt fast materiale, ble omkrystallisert i etylacetat/cykloheksan, sm.p. 158°C, Rf = 0,30 (silikagel, etylacetat:cykloheksan, 1:1). Diastereoisomer B ble gjenvunnet som 250 mg av et hvitt fast materiale og ble omkrystallisert i etylacetat, sm.p. 179-180°C, Rf = 0. 40 (silikagel, etylacetat:cykloheksan, 1:1).
Trinn B:
( + )- trans- 3- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- naftalenol, hydroklorid
183 mg trans-N-[(2R)-2-fenylpropanoyl]-3-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naftalenol, diastereoisomer A, ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 ml 6 N vandig saltsyre i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og residuet ble tatt opp i vann. Den vandige løsning ble vasket med etylacetat og fordampet under dannelse av et hvitt fast materiale som ble omkrystallisert fra en metanol/etylacetatblanding under dannelse av 99 mg av tittelforbindelsen.
Trinn C: ( + )- trans- 3- tert- butoksykarbonylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-naftalenol
Til 94 mg ( + )-trans-3-amino-l,2, 3, 4-tetrahydro-2-naftalenol, hydroklorid ble tilsatt en løsning av 110 mg di-tert-butyl-dikarbonat i 1,5 ml metanol og en løsning av 59 mg trietylamin i 1,5 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i metylenklorid, ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordamping av løsningsmidlet gav et urent materiale som ble krystallisert fra en cykloheksan/etylacetatblanding under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (74 mg) med sm.p. 168-169°C.
Trinn D: ( + )- 3- tert- butoksvkarbonylamino- 3. 4- dihydro— 2( 1H)- naftalenon
Under argon ble det til 70 mg (+)-trans-3-tertbutoksykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol i 1 ml metylenklorid, tilsatt 172 mg Dess-Martin-perjodinan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under argon og ble filtrert gjennom en silikagelkolonne [10 g, eluering med etylacetat:cykloheksanblandinger, 1:9 (150 ml) og 2:8
(50 ml)]. Fordamping av løsningsmidlet gav et fast materiale som ble omkrystallisert fra pentan under dannelse av tittelforbindelsen som hvite nåler med sm.p. 76°C.
Trinn E:
(+)- 3- amino- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Den BOC-beskyttende gruppe av 27 mg (+)-3-tertbutoksykarbonylamino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon ble spaltet i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn D, under dannelse av tittelforbindelsen som 15 mg av et hvitt amorft fast materiale.
Eksempel 3
2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, trifluoracetat 2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, hydroklorid
Trinn A:
2-( 2- nitroetenyl) naftalen
En blanding av 12 g 2-naftaldehyd, 13,8 g nitrometan og 5 g ammoniumacetat i 50 ml eddiksyre, ble kokt under til-bakeløpskjøling i 21/2 timer. Den brune blanding ble helt over i 100 ml isvann fra hvilket et gult fast materiale ble utskilt. Filtrering og tørking i vakuum gav 14,4 g av tittelforbindelsen .
Trinn B:
2-( 2- nitroetyl) naftalen
Til en suspensjon av 4 g natriumborhydrid i en blanding av 85 ml dioksan og 30 ml etanol, ble dråpevis tilsatt en løsning av 100 g 2-(2-nitroetenyl)naftalen i 90 ml dioksan i løpet av 30 minutter. Kolben ble avkjølt med kaldt vann under tilsetningen. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1,5 time. 100 ml is og 12 ml 50 % vandig eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble konsentrert i vakuum og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av en olje som ble krystallisert fra eddiksyre under dannelse av 6,79 g av tittelforbindelsen som et gult fast materiale med sm.p. 59-60°C.
Trinn C:
g, g- dietoksymetyl- B- nitro- 2- naftalenpropanol
En blanding av 6,79 g 2-(2-nitroetyl)naftalen, 2,23 g glyoksalmonodietylacetal og 0,26 g kaliumkarbonat ble omrørt ved 50°C under argon i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 50 ml dietyleter og 50 ml vann ble tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 20 ml dietyleter, og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med 50 ml mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gav et residu som ble kromatografert [silikagel 300 g, eluering med cykloheksan:etylacetat, 9:1 (2 1) og med cykloheksan:etylacetat, 8:2 (2 1)] under dannelse av 4,72 g av tittelforbindelsen som en brun olje.
Trinn D: a, g- dietoksv- S- tert- butoksykarbonylamino- 2- naftalenpropanol
En blanding av 4,7 g <g>,<g->dietoksymetyl-B-nitro-2-naftalenpropanol og Raney-nikkel i 80 ml isopropanol, ble om-rørt under hydrogen ved atmosfæretrykk. Når absorpsjonen av hydrogen var fullført ble blandingen avgasset i vakuum i 15 minutter og filtrert gjennom celitt. Fordampning av løsningsmidlet i vakuum gav 3,69 g a,<g->dietoksymetyl-6-amino-2-naftalenpropanol som en olje.
En løsning av 3,62 g <g>,<g->dietoksymetyl-B-amino-2-naftalenpropanol i 15 ml metanol ble behandlet med 2,68 g di-tert-butyl-dikarbonat. Blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved romtemperatur, ble fordampet og residuet ble kromatografert [silikagel 300 g, eluering med cykloheksan:etylacetat, 9:1 (1,5 1), 2:8 (2 1) og 7:3 (1 1)]. To isomerer av tittelforbin-deisen ble isolert, 1,57 g av isomer A som en gul olje og 0,68 g av isomer B som kunne krystalliseres fra pentan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 87°C. Rf isomer A = 0,39, Rf isomer B = 0,27 (silikagel, cykloheksan:etylacetat, 4:1).
Trinn E: ( ±)-( 2R, 3S. 4R)- 2- amino- 4- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- fenantre-nol, hydroklorid
239 mg a,a-dietoksy-6-tert-butoksykarbonylaminonafta-lenpropanolisomer A ble omrørt i 10 ml 37 % vandig saltsyre ved 0°C i 45 minutter og ved 100°C i 3 minutter. Kolben ble avkjølt med et is-vannbad og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 113 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn F: ( ±)-( 2R, 3R, 4R)- 2- amino- 4- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- fenantre-nol, hydroklorid
208 mg a,a-dietoksy-8-tert-butoksykarbonylaminonafta-lenpropanol isomer B ble omrørt i 10 ml 37 % vandig saltsyre ved 0°C i 2 timer og ved 100°C i 3 minutter. Kolben ble av-kjølt med et is-vannbad og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 80 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn G:
( ±)- 2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, trifluoracetat
40 mg 2-amino-4-klor-l,2,3,4-tetrahydro-3-fenantre-nol, hydroklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 ml trifluoreddiksyre 13 1/2 time. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble krystallisert fra en cykloheksan/etylacetatblanding under dannelsen av 17 g av tittelforbindelsen som et kremfarget pulver.
Trinn H:
( ±)- 2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, hydroklorid
265 mg 2-amino-4-klor-l,2,3,4-tetrahydro-3-fenantre-nol, hydroklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 25 ml
trifluoreddiksyre i 3 timer. Den grønne blanding ble fordampet i vakuum, ble tatt opp i metanol og behandlet med aktivert karbon i 2 timer ved romtemperatur. Filtrering og fordampning gav en gul olje som ble fortynnet med metanol og surgjort ved en løsning av saltsyre i dietyleter. Blandingen ble fordampet og surgjøringsprosessen ble gjentatt. Fordampning gav et residu som ble omkrystallisert i en metanol/dietyleterblanding under dannelse av 122 mg av tittelforbindelsen som et kremfarget pulver.
Eksempel 4
2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, hydroklorid
(alternativ synteserute)
Trinn A:
Trans- 2- amino- l , 2, 3, 4- tetrahydro- 3- f enantrenol, hydroklorid
En løsning av 396 mg (±)-(2R,3S,4R)-2-amino-4-klor-1, 2,3, 4-tetrahydro-3-fenantrenolhydroklorid i 50 ml metanol ble hydrogenert over 10 % palladium på karbon (109 mg) under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Når den teoretiske mengde av hydrogen var blitt absorbert, ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet fordampet under vakuum under dannelse av 315 mg av tittelforbindelsen som et fast materiale.
Trinn B: Trans- 2- tertbutoksykarbonylamino- l , 2, 3, 4- tetrahydro- 3- f enantrenol
Til en suspensjon av 315 mg trans-2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-3-fenantrenolhydroklorid og 308 mg di-tertbutyl-dikarbonat i 5 ml metanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 153 mg trietylamin i 5 ml metanol. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 1/2 time ved romtemperatur og konsentrert under vakuum. Vann ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesium-sulf at. Fordampning av løsningsmidlene gav 0,42 g av den urene tittelforbindelse som ble renset ved kromatografi på silikagel [100 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (0,5 1), 1:4 (1 1) og 3:7 (0,7 1)]. Fordampning av løsningsmidlene gav tittelforbindelsen som 245 mg av et gult fast materiale. Omkrystallisering i en etylacetat/cykloheksanblanding gav ren trans-2-tertbutoksykarbony1amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-fenan-trenol som 183 mg av et hvitt fast materiale.
Trinn C: 2- tertbutoksvkarbonylamino- l. 2- dihvdro- 3 ( 4H) - fenantrenon
Under argon ble det til en løsning av 140 mg trans-2-tertbutoksykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-3-fenantrenol i 5 ml vannfritt metylenklorid, tilsatt 281 mg Dess-Martin-perjodinan. Omrøringen ble opprettholdt i 1 time ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble filtrert på silikagel (30 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9). Fordampning av løsningsmidlene gav 136 mg av den urene tittelforbindelse som ble omkrystallisert fra en pentan/etylacetatblanding. Tittelforbindelsen ble erholdt som 89 mg av hvite nåler.
Trinn D:
2- amino- l, 2- dihydro- 3( 4H)- fenantrenon, hydroklorid
Under argon ble det til en løsning av 74 mg 2-tertbutoksykarbonylamino-1,2-dihydro-3(4H)-fenantrenon i 5 ml vannfri dietyleter, tilsatt en mettet løsning av 5 ml saltsyre i dietyleter. Blandingen ble omrørt i 6 timer og det dannede bunnfall ble filtrert og tørket under vakuum under dannelse av 42 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Eksempel 5
3- amino- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- fenantrenon, hydroklorid
Trinn A:
1-( 2- nitroetenyl) naftalen
20 g 1-naftaldehyd ble behandlet i henhold til prosedyren ifølge eksempel 3, trinn A. Den urene forbindelse ble omkrystallisert fra eddiksyre under dannelse av 16,1 g av tittelforbindelsen som et gult fast materiale.
Trinn B:
1-( 2- nitroetyl) naftalen
16,1 g l-(2-nitroetenyl)naftalen ble redusert til tittelforbindelsen i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3, trinn B. Det urene produkt ble krystallisert fra en metylenklorid/cykloheksanblanding under dannelse av 6,27 g av tittelforbindelsen som et gult fast materiale. Det krystalli-serte residu ble kromatografert (silikagel, eluering med cykloheksan:etylacetat, 95:5) og det rensede produkt ble omkrystallisert fra pentan/dietyleter under dannelse av 6,1 g av tittelforbindelsen som hvite nåler med sm.p. 45-46°C.
Trinn C:
a, g- dietoksymetyl- B- nitro- 1- naftalenpropanol
En blanding av 12,2 g l-(2-nitroetyl)naftalen, 3,98 g glyoksalmonodietylacetal og 0,42 g kaliumkarbonat ble omrørt under argon ved 50°C i 1 3/4 time. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dietyleter og 100 ml vann ble tilsatt. Det vandige lag ble reekstrahert med 3 x 30 ml dietyleter, og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med 100 ml mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet i vakuum gav et residu som ble kromatografert [silikagel, 330 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (3 1) og 2:8 (2,5 1)]. Etter fordampning av løsnings-midlene ble 7,76 g av tittelforbindelsen erholdt som en gul olje.
Trinn D: g, g- dietoksymetyl- B- tert- butoksykarbonylamino- 1- naf talenpropa-nol
En blanding av 7,75 g a,<g->dietoksymetyl-B-nitro-1-naftalenpropanol og 0,8 g Raney-nikkel i 100 ml isopropanol ble omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk inntil hydrogenabsorpsjonen stoppet. Blandingen ble deretter avgasset i 15 minutter i vakuum og ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble fordampet i vakuum under dannelse av 6,37 g <g>,<g->dietoksymetyl-S-amino-l-naftalenpropanol som en olje.
En løsning av 6,37 g a,a-dietoksymetyl-B-amino-1-naftalenpropanol, 4,73 g di-tert-butyldikarbonat i 120 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 3/4 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble kromatografert [silikagel 280 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (1 1), 2:8 (3 1)]. To isomerer av tittelforbindelsen ble isolert som oljer, 3,15 g av isomer A og 2,81 g av isomer B. Rf for isomer A = 0,52, Rf for isomer B = 0,45 (silikagel, etylacetat:cykloheksan, 1:1). Disse oljer kunne krystalliseres fra pentan med sm.p. for isomer A på 93°C, og isomer B på 102°C.
Trinn E: ( ±)-( IS, 2R, 3S)- 3- amino- l- klor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- fenantre-nol, hydroklorid
En suspensjon av 250 mg a,a-dietoksymetyl-B-tertbutoksykarbonylamino-1-naftalenpropanol, isomer A, ble omrørt i 37 % vandig saltsyre ved 0°C i 1 time. Den resulterende emulsjon ble deretter omrørt ved 100°C i 3 minutter og kolben ble umiddelbart avkjølt på et is-vannbad. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 152 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
( ±)-( IS, 2S. 3S)- 3- amino- l- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- fenantre-nol, hydroklorid
En suspensjon av 252 mg a,a-dietoksymetyl-B-tertbutoksykarbonylamino-l-naftalenpropanol, isomer B, ble omrørt i 37 % vandig saltsyre ved 0°C i 50 minutter. Den resulterende suspensjon ble deretter omrørt ved 100°C i 3 minutter. Reak-sjonskolben ble avkjølt til 0°C og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum. 156 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast materiale.
Trinn F:
3- amino- 3. 4- dihydro- 2( 1H)- fenantrenon, h<y>droklorid
103 mg 3-amino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-fenantre-nol i 10 ml trifluoreddiksyre, ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Den grønne blanding ble fordampet og residuet ble datt opp i metanol og surgjort med en løsning av
saltsyre i dietyleter. Fordampingsresten ble behandlet med karbon i metanol. Filtrering gav en klar løsning som ble fordampet under dannelse av 99 mg uren forbindelse som et fast materiale. Omkrystallisering fra etanol/dietyleter gav 40 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 247°C (spaltning).
Eksempel 6
( ±)- 3- amino- 7- heksyl- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A:
1-( 2- nitroetenyl)- 4- heksylbenzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3, trinn A. Ut fra 12 g 4-heksyl-benzaldehyd ble et urent produkt erholdt som et brunt fast materiale. Omkrystallisering fra eddiksyre gav 9,34 g av tittelforbindelsen som et grønnaktig fast materiale.
Trinn B:
l-( 2- nitroetyl)- 4- heksylbenzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3, trinn B. Reduksjonen av l-(2-nitroetenyl)-4-heksylbenzen med natriumborhydrid gav en olje som det uren produkt, og denne olje ble destillert ved 180°C under høyvakuum (0,05 mBar) under dannelse av 5,93 g av tittelforbindelsen som en brun væske.
Trinn C:
a, a- dietoksymetyl- B- nitro- 4- heksylbenzenpropanol
En blanding av 5,86 g l-(2-nitroetyl)-4-heksylbenzen, 1,64 g glyoksalmonodietylacetal og 178 mg kaliumkarbonat ble omrørt under argon ved 50°C i 2 1/4 time. Blandingen ble fortynnet med 60 ml dietyleter og 60 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble reekstrahert med 3 x 30 ml dietyleter. De kombinerte organiske lag ble vasket med 100 ml mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gav et residu som ble renset ved kromatografi [silikagel 350 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (2 1) og 2:8 (2 1)].
3,42 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en gul olje.
Trinn D: a, a- dietoksymetyl- B- tert- butoksykarbonylamino- 4- heksylbenzenpropanol
En blanding av 2,31 g a,a-dietoksymetyl-B-nitro-4-heksylbenzenpropanol og 0,6 g Raney-nikkel i 70 ml isopropanol ble omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk inntil hydrogenabsorpsjonen var fullført. Blandingen ble avgasset i vakuum i 15 minutter og ble filtrert gjennom celitt. Fordampning av løsningsmidlet gav 1,82 g a, a-dietoksymetyl-B-amino-4-heksylbenzenpropanol som en olje. Denne olje ble omsatt med 1,19 g di-tert-butyl-dikarbonat i 40 ml metanol. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi [silikagel 290 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 2:8 (2 1)]. To isomerer av tittelforbindelsen ble isolert. 0,90 g av isomer A og 0,90 g av isomer B ble erholdt som oljer, Rf for isomer A = 0,30, Rf for
isomer B = 0,19 (silikagel, etylacetat:cykloheksan, 1:4).
Trinn E:
3- amino- 7- heksyl- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
En løsning av 170 mg a,a-dietoksymetyl-6-tertbutoksykarbonylamino-4-heksylbenzenpropanol i 100 ml trifluoreddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i metanol og filtrert. Fordampning gav en brun olje som ble omsatt i 100 ml tilbakeløpskokende trifluoreddiksyre i 1 time. Blandingen ble fordampet. Residuet oppløst i metanol ble surgjort med en løsning av saltsyre i dietyleter og blandingen ble fordampet. Surgjøringsprosessen ble gjentatt to ganger. Residuet ble tørket i vakuum under dannelse av 56 mg av et brunt fast materiale.
Eksempel 7
3- amino- 3, 4- dihydro- 6, 8- dimetoksy- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A:
1- ( 2- nitroetenyl)- 3, 5- dimetoksybenzen
En blanding bestående av 20 g 3,5-dimetoksybenzalde-hyd, 20 ml nitrometan, 8 g ammoniumacetat og 80 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time og reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Det gule faste materialet som ble utskilt, ble filtrert og tørket under høyvakuum under dannelse av 22,3 g av tittelforbindelsen.
Trinn B:
l-( 2- nitroetyl)- 3, 5- dimetoksybenzen
Til en godt omrørt suspensjon av 5 g natriumborhydrid i en blanding av 100 ml dioksan og 30 ml absolutt etanol, ble dråpevis tilsatt en løsning av 12,6 g l-( 2-nitroetenyl)-3,5-dimetoksybenzen i 100 ml dioksan i løpet av 1 time. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 45 minutter. Til den resulterende suspensjon ble det tilsatt 120 ml isvann og 10 ml 50 % vandig eddiksyre. Omrøringen ble opprettholdt i 1 time og den klare løsning ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat/vann, det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlene gav 10,8 g av den urene tittelforbindelsen. Felle-til-felle-destillasjon under høyvakuum (0,05 mMar) ved 180°C gav 6,8 g l-(2-nitroetyl)-3,5-dimetoksybenzen som en fargeløs olje.
Trinn C:
a. g- dietoksymetyl- B- nitro- 3, 5- dimetoksybenzenpropanol
En blanding av 6,68 mg l-(2-nitroetyl)-3,5-dimetoksybenzen, 2,07 g glyoksalmonodietylacetal og 0,216 g kaliumkarbonat ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, ble vasket med 2 x 50 ml vann og 50 ml mettet vandig natriumklorid. Etter tørking over magnesiumsulfat ble den organiske løsning fordampet under redusert trykk under dannelse av et residu som ble renset på
silikagel [180 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9
(1 1), 1:4 (1 1)]. Etter fordampning av løsningsmidlene ble 2,41 g av tittelforbindelsen erholdt som en olje.
Trinn D:
g, g- dietoksymetyl- B- amino- 3, 5- dimetoksybenzenpropanol
3,39 g a,a-dietoksymetyl-B-nitro-3,5-dimetoksybenzenpropanol ble hydrogenert i 50 ml isopropanol over Raney-nikkel ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Når hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen avgasset i 15 minutter under vakuum og katalysatoren ble filtrert på celitt. Løs-ningsmidlet ble fordampet under vakuum under dannelse av 2,38 g av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn E: g, g- dietoksymetvl- fi- tert- butoksykarbonylamino- 3, 5- dimetoksybenzenpropanol
2,38 g g,g-dietoksymetyl-B-amino-3, 5-dimetoksybenzenpropanol ble omsatt med 1,82 g di-tert-butyl-dikarbonat i 30 ml metanol i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel [130 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 1:9 (0,7 1), 1:4 (1 1) og 3:7 (1 1)]. To isomerer av tittelforbindelsen ble isolert, 0,98 g av isomer A som en olje og 0,53 g av isomer B som kunne krystalliseres fra pentan, sm.p. 73,5-75°C. RF for isomer A = 0,33, RF for isomer B = 0,20 (silikagel, etylacetat:cykloheksan, 3:7).
Trinn F:
3- amino- 3, 4- dihydro- 6, 8- dimetoksy- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
200 g <g>,<g->dietoksymetyl-B-tert-butoksykarbonylamino-3,5-dimetoksy-benzenpropanol ble oppløst i 20 ml vandig 37 % saltsyre avkjølt til 0°C. Den resulterende røde løsning ble oppvarmet til 100°C i 3 minutter og ble deretter umiddelbart avkjølt til 0°C. Fordampning av reaksjonsblandingen gav et brunt fast materiale som ble omkrystallisert fra en etylacetat/metanolblanding under dannelse av 101 mg av tittelforbindelsen som et brunt fast materiale.
Eksempel 8
3- amino- l- f luor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naf talenonhydroklorid ( cis-klorhydrinløsninq)
Trinn A:
B- nitro- g, a -( dietoksymetyl ) benzenpropanol
Under en argonatmosfære ble en blanding av 18,11 g 1-nitro-2-fenyletan, 12,23 g glyoksalmonodietylacetal og 1,26 g kaliumkarbonat omrørt ved 50-55°C i 6 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med dietyleter, ble vasket med vann og mettet vandig natriumklorid, og ble tørket over magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og det urene materialet ble renset på silikagel (500 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 15:85) under dannelse av 22,08 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
Trinn B: B- tert- butoksykarbonylamino- g, g-( dietoksymetyl ) benzenpropanol 14,7 g B-nitro-<g>,<g->(dietoksymetyl)benzenpropanol og Raney-nikkel i 300 ml 2-propanol ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen med atmosfæretrykk. Når hydrogenabsorpsjonen var fullført, ble blandingen avgasset i vakuum i 15 minutter og ble filtrert gjennom celitt under anvendelse av 2-propanol. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 12,88 g B-amino-<g>,<g->(dietoksymetyl)benzenpropanol som en olje. 12 g di-tert-butyl-dikarbonat ble tilsatt til en løsning av 12,88 g B-amino-g, g-(dietoksymetyl )benzenpropanol i 100 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble kromatografert [silikagel, 1 kg, eluering med cykloheksan: etylacetatblandinger, 95:5 (1 1), 9:1 (2 1), 8:2 (2 1) og 7:3 (6 1)]. To isomerer av tittelforbindelsen ble isolert som oljer, 6,41 g av isomer A og 4,30 g av isomer B, hvori Rf for isomer A = 0,26 og Rf for isomer B = 0,21 (silikagel, etylacetat :heksan, 1:3).
Trinn C: ( ±)-( IR. 2S. 3R)- 3- amino- l- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- naftalenol, hydroklorid ( amino- cis- klorhydrin)
4,213 g 6-tert-butoksykarbonylamino-a,a-(dietoksymetyl )benzenpropanol, isomer A, ble omrørt i 40 ml 37 % vandig saltsyre ved 0°C i 45 minutter, og ved 100"C i 3 minutter. Blandingen ble avkjølt på et isbad. Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 1,477 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 189°C (spaltning).
Trinn D: ( ±)-( IR. 2S. 3R)- 3- tert- butoksykarbonylamino- l- klor- 1, 2, 3, 4-tetrahvdro- 2- naftalenol ( BOC- amino- cis- klorhydrin)
Til en godt omrørt blanding av 720 mg di-tert-butyl-dikarbonat og 710 mg (±)-(IR,2S,3R)-3-amino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolhydroklorid i 15 ml metanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 390 mg trietylamin i 10 ml metanol. Omrøringen ble opprettholdt i 3 timer ved romtemperatur og blandingen ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i metylenklorid, den organiske løsning ble vasket med vann, mettet vandig natriumklorid, og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gav et residu som ble omkrystallisert fra en heksan/dietyleterblanding under dannelse av 340 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn E: ( ±)-( IS. 2S. 3R)- 3- tert- butoksykarbonylamino- l- fluor- 1, 2, 3, 4-tetrahvdro- 2- naftalenol
En blanding av 196 mg (±)-(IR,2S,3R)-3-tert-butoksykarbonylamino-l-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol og 1,04 g AMBERLYST A-26F-harpiks i 10 ml heksan, ble kokt under til-bakeløpskjøling i 4 timer. Harpiksen ble filtrert og vasket med varmt heksan. Filtratet ble fordampet i vakuum og residuet ble kromatografert (silikagel 20 g, eluering med cykloheksan: etylacetat, 4:1) under dannelse av 24 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn F: 3- tert- butoksykarbonylamino- l- fluor- 3, 4- dihydro— 2( 1H)- naftalenon
Til en løsning av 140 mg (±)-(IS,2S,3R)-3-tertbutoksykarbonylamino-l-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol i 5 ml vannfritt metylenklorid, ble det tilsatt 340 mg Dess-Martin-perjodinan og 70 mg tert-butyl-alkohol. Omrøringen ble opprettholdt ved romtemperatur i 3 1/2 time. Reaksjonen ble stanset med isopropanol og reaksjonsblandingen ble helt over på en silikagelkolonne (50 g, eluering med cykloheksan:etylacetat, 9:1) under dannelse av 105 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn G:
3- amino- l- fluor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid Under argon ble 105 mg 3-tert-butoksykarbonylamino-l-fluor-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon behandlet med en mettet løsning av saltsyre i dietyleter i 2 1/2 time. Det faste materialet som ble utfelt, ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av 65 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Eksempel 9
3- amino- l- fluor- 3. 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon. hydroklorid
( trans- klorhvdrinløsninq)
Trinn A: (±)-( IR. 2R. 3R)- 3- amino- l- klor- l. 2, 3, 4- tetrahvdro- 2- naftalenol. hydroklorid ( amino- trans- klorhydrin)
4,3 g 6-tert-butoksykarbonylamino-a,a-(dietoksymetyl )benzenpropanol, isomer B, ble behandlet som beskrevet i eksempel 8, trinn C under dannelse av 1,53 g av tittelforbindelsen som en hvitt fast materiale med sm.p. 198°C (spaltning ).
Trinn B: ( ±)-( IR, 2R, 3R )- 3- tert- butoksykarbonvlamino- l- klor- l, 2, 3, 4-tetrahydro- 2- naftalenol ( BOC- amino- trans- klorhydrin)
Til en godt omrørt blanding av 1 g (±)-(IR,2R,3R)-3-amino-l-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol, hydroklorid, og 1 g di-tert-butyl-dikarbonat i 20 ml metanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,43 g trietylamin i 20 ml metanol i løpet av 40 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra en heksan/dietyleterblanding under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn C: ( ±)-( IS, 2R, 3R)- 3- tert- butoksykarbonylamino- 1. 2- epoksv- 1, 2, 3, 4-tetrahydro- naftalen
En løsning av 348 mg (±)-(lR,2R,3R)-3-tert-butoksykarbonylamino-l-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol og 400 mg 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en i 10 ml tetrahydrofuran, ble kokt under tilbakeløpskjøling ill/2 time. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra 193 mg cykloheksan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 118-119°C.
Trinn D: ( ± ) - ( IR. 2R, 3R)- 3- tert- butoksvkarbonvlamino- 1- fluor- 1. 2, 3. 4-tetrahydro- 2- naftalenol
Til en løsning av 100 mg (±)-(IS,2R,3R)-3-tertbutoksykarbonylamino- 1 , 2-epoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen i 6 ml vannfri dietyleter avkjølt på et isbad, ble det tilsatt 0,24 ml 70 % hydrogenfluorid-pyridin. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 9 timer, is ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med tilsetning av 1,2 g fast natriumbikarbonat ved 0°C og ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av 65 mg av den urene tittelforbindelse som en olje. Dette urene materialet ble renset ved kromatografi på silikagel (10 g, eluering med etylacetat:cykloheksan, 2:8) og det resulterende materiale (35 mg) ble krystallisert fra en dietyleter/pentan-blanding under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med sm.p. 98-99°C.
Trinn E: 3- tert- butoksykarbonvlamino- l- fluor- 3, 4- dihvdrc— 2( 1H)- naftalenon
Som i eksempel 8, trinn F.
Trinn F:
3- amino- l- fluor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Som i eksempel 8, trinn G.
Eksempel 10
l- isoamylamino- 3- amino- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, dihydro-klorid
Trinn A: ( ±)-( IS, 2R, 3R)- l- isoamylamino- 3- tert- butoksykarbonylamino-1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2- naftalenol
Under en argonatmosfære ble en løsning av 500 mg (IR,2S,3R)-3-tert-butoksykarbonylamino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol (BOC-amino-cis-klorhydrin) i vannfri tetrahydrofuran kokt under tilbakeløpskjøling med 1,0 ml isoamyl-amin og 250 pl trietylamin i 5 timer ved 90"C. Blandingen ble helt over i vandig 5 % natriumbikarbonat og ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og ble fordampet under vakuum under dannelse av en olje. Krystallisering av denne olje i heksan gav 270 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn B: (±)-(IS, 2S, 3R)-N1,N3-bis(tert-butoksykarbonyl)-N^isoamyl-1,3-diamino-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol
200 mg (±)-(IS,2R,3R)-l-isoamylamino-3-tert-butoksykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol ble behandlet med 170 mg di-tert-butyl-dikarbonat i 5 ml metanol i 24 timer ved romtemperatur. Fordampning av reaksjonsblandingen under vakuum gav en olje som ble filtrert gjennom silikagel (eluering med cykloheksan:etylacetat, 4:1) under dannelse av 150 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn C: N1, N3-bis( tert-butoksykarbonyl )-N1-isoamyl-l, 3-diamino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenol
Under argon ble det til en løsning av 140 mg
(IS, 2S, 3R)-N1, N3-bis-( tert-butoksykarbonyl)-N1-isoamyl-l, 3-di-amino-1, 2,3,4-tetrahydro-2-naf talenol i 5 ml vannfritt metylenklorid tilsatt 230 mg Dess-Martin-perjodinan ved romtemperatur. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom silikagel (eluering med cykloheksan: etylacetat, 9:1) under dannelse av 100 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn D:
l- isoamylamino- 3- amino- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, dihydro-klorid
Under argon ble 90 mg N1, N3-bis(tert-butoksykarbonyl ) -IS^-isoamyl-l, 3-diamino-3, 4-dihydro-2 (1H) -naf talenol opp-løst i en mettet løsning av saltsyre i dietyleter. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Bunnfallet ble dekan-tert fra eterløsningen og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som 50 mg av et hvitt fast materiale.
Eksempel 11
3- amino- 3, 4- dihydro- l- metyl- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A: ( ±)-( IR, 2S, 3R)- 3- tert- butoksykarbonylamino- 1, 2, 3, 4- tetrahydro-1- metyl- 2- naftalenol
Under argon ble det til en løsning av 108 mg
(IS, 2R,3R)-3-tert-butoksykarbonylamino-1,2-epoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen i 10 ml heksan tilsatt 0,30 ml av en 2 M løsning av trimetylaluminium i heksan, blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 1/2 time og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en 2 M vandig løsning av ammonium-klorid justert til pH 8 med ammoniumhydroksyd. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og ble fordampet under vakuum under dannelse av en fargeløs olje som ble renset
ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silikagel (eluering med etylacetat:cykloheksan, 3:8) under dannelse av 32 g av tittelforbindelsen som et fast materiale.
Trinn B: 3- tert- butoksvkarbonvlamino- 3, 4- dihydro- l- metyl- 2( 1H)- naftalenon
Oksydasjonen av (±)-(IR, 2S,3R)-3-tert-butoksykarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-naftalenol ble utført som beskrevet i eksempel 11, trinn B.
Trinn C:
3- amino- 3, 4- dihydro- l- metyl- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
BOC-avbeskyttelsen ble oppnådd i en løsning av saltsyre i dietyleter som beskrevet i eksempel 8, trinn G.
Eksempel 12
3- amino- l, 1- difluor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenonhydroklorid
Trinn A: ( ±)-( IR, 2S, 3R)- 3- benzoylamino- l- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-naftalenol
Til en blanding av 547 mg (±)-(IR,2S,3R)-3-amino-l-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naf talenol i 10 ml vann og 367 mg benzoylklorid i 6 ml toluen, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 420 mg natriumbikarbonat i 10 ml vann i løpet av 30 minutter. Omrøringen ble opprettholdt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med kloro-form, ble vasket med mettet vandig natriumklorid og fordampet i vakuum. Omkrystallisering av residuet fra en cykloheksan/ etylacetatblanding gav 357 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn B: ( ±)-( 3aR. 9R, 9aR)- 9- klor- 3a. 4, 9. 9a- tetrahydro- 2- fenylnaft[ 2 . 3 - dloksazol
204 mg (± )-(IR,2S,3R)-3-benzoylamino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol i tionylklorid som løsningsmiddel ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Fordampning av tionylklorid gav et
fast residu som ble triturert i varm etylacetat og filtrert under dannelse av 151 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Trinn C: (±)-( 3aR, 9aR)- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- fenvl- naft[ 2 . 3- dloksazol-9- ol
Til en løsning av 360 mg (±)-(3aR,9R,9aR)-9-klor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-fenyl-naft[2,3-d]oksazol i 10 ml 2-metoksyetanol, ble det tilsatt en løsning av 67 mg litium-hydroksydmonohydrat i 2 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 1/2 time og tittelforbindelsen ble utfelt ved tilsetning av vann. Filtrering, vasking med vann og tørking i vakuum gav 205 mg av tittelforbindelsen som et gult fast materiale.
Trinn D: (±)-( 3aR. 9aR)- 3a. 4- dihvdro- 2- fenvl- naft-\ 2 . 3- dl- oksazol-9( 9aH)- on
Under argon ble det til en løsning av (±)-(3aR,9aR)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-fenyl-naft-[2,3-d]oksazol-9-ol i 10 ml metylenklorid tilsatt 640 mg Dess-Martin-perjodinan og 56 mg tert-butylalkohol. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur, ble isopropanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble filtrert på en silikagelkolonne (eluering med cykloheksan:etylacetat, 40:1). Fordampning av løsningsmidlene gav 150 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn E: ( ±)-( 3aR, 9aR)- 9, 9- difluor- 3a, 4, 9, 9a- tetrahydro- 2- fenyl- naft-\ 2 , 3- dloksazol
Til en løsning av 100 mg (±)-(3aR,9aR)-3a,4-dihydro-2-fenyl-naft[2,3-d]oksazol-9(9aH)-on i 10 ml metylenklorid ble tilsatt 100 pl dietylaminosvoveltrifluorid. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og ble helt over i isvann. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumklorid og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert i en cykloheksan/etylacetatblanding under dannelse av 55 mg av tittelforbindelsen .
Trinn F: ( ±)-( 2R, 3R)- 3- amino- l, 1- difluor- 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 2- naftalenol . h<y>droklorid
En suspensjon av 50 mg (±)-(3aR,9aR)-9,9-difluor-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-fenyl-naft[2,3-d]oksazol i 2,5 N vandig saltsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble krystallisert fra vann. Benzosyre ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under dannelse av det urene produkt som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat under dannelse av 35 mg av tittelforbindelsen .
Trinn G: ( ±)-( 2R. 3R)- 3- tert- butoksykarbonylamino- 1, 1- difluor- 1, 2, 3, 4-tetrahvdro- 2- naftalenol
En blanding av 50 mg (±)-(2R,3R)-3-amino-l,1-difluor-1, 2,3,4-tetrahydro-2-naftalenolhydroklorid, 50 mg di-tert-butyl-dikarbonat og 25 mg trietylamin i 2 ml metanol, ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble krystallisert fra en cykloheksan/etylacetatblanding under dannelse av 45 mg av tittelforbindelsen.
Trinn H: 3- tert- butoksykarbonvlamino- l, 1- difluor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)-naftalenon
3-tert-butoksykarbonylamino-l,1-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol ble oksydert til tittelforbindelsen ved prosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn F.
Trinn I:
3- amino- l, 1- difluor- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Avbeskyttelse av (±)-3-tert-butoksykarbonylamino-l,1-difluor^3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon ble oppnådd under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 8, trinn G, under
i dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 13
3- amino- oktahvdro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Trinn A:
3- tert- butoksykarbonvlamino- dekahydro- 2- naftalenol
En løsning av 1,05 g 3-tert-butoksykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol i 100 ml eddiksyre ble hydrogenert over 121 mg platinaoksyd under trykk på (5,5,6 bar) ved romtemperatur i 3 dager. Katalysatoren ble filtrert og løsningsmidlet fordampet under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel [140 g, eluering med etylacetat: cykloheksan, 2:8 (0,7 1) og 5:7 (1 1)] under dannelse av 915 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn B:
3- tert- butoksykarbonylamino- oktahydro- 2( 1H)- naftalenon
Under argon ble det til en løsning av 0,27 g 3-tert-butoksykarbonylaminodekahydro-2-naftalenol i 5 ml metylenklorid, tilsatt 572 mg pyridiniumdikromat, 791 mg molekylsil-pulver 3A og 100 ul eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter ved romtemperatur. Den sorte blanding ble filtrert gjennom en silikagelkolonne (60 g, eluering med etylacetat: cykloheksan, 1:4) som, etter fordampning av løsnings-midlet, gav 165 mg av tittelforbindelsen som en viskøs olje.
Trinn C:
3- amino- oktahydro- 2( 1H)- naftalenon, hydroklorid
Under argon ble 165 mg 3-tert-butoksykarbonylamino-dekahydro-2-naftalenon behandlet med en mettet løsning av saltsyre i dietyleter (10 ml). Blandingen fikk stå i 24 timer, og et bunnfall ble dannet. Supernatanten ble kastet og det faste materialet ble vasket med vannfri dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen som 90 mg av et gult fast materiale. Dette ble omkrystallisert fra cykloheksan/etylacetat/metanolblanding under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale.
Forbindelsene av formel I, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan administreres til en pattedyrart (f.eks. mennesker) som et analgesisk middel pga. deres evne til å in-hibere en enkefalin-nedbrytende aminopeptidase.
Det er vel kjent at den svake og kortvarige analgesiske aktivitet av endogene enkefaliner kan tilskrives deres hurtige inaktivering. Enkefaliner metaboliseres av flere hydrolytiske enzymer tilstedeværende i hjernen: (1) aminopep-tidaser frigir Tyr<1->resten, (2) en dipeptidylaminopeptidase frigir Tyr<1->Gly<2->resten og (3) to enzymer spalter den sluttelige Gly<3->Phe<4->binding for å frigi et intakt dipeptidfragment, angiotensin-omdannende enzym og et atskilt enzym, vanligvis betegnet som enkefalinase.
Det er blitt antydet at både enkefalinase og en aminopeptidaseaktivitet (sannsynligvis membranbundet) kan spille nøkkelroller ved enkefalinmetabolismen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer aminopeptidaseaktiviteten og virker således som analgesiske midler.
I tillegg til deres anvendelse som analgesiske midler, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen (I) også anvendbare som midler som kan anvendes i forbindelse med kjente terapeutiske midler. Eksempelvis er aminopeptidaseinhibitorer (slik som bestatin) kjent for å utvise en immunomodulerende effekt og er derfor blitt funnet å være anvendbare ved den ledsagende behandling med midler anvendbare ved behandling av slike sykdommer som canser og ervervet immunosvekkelsessyn-drom. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er blitt funnet å potensiere effekten av naturlige drepeceller.
Under anvendelse av standard in vitro- og in vivo-forsøk beregnet på å demonstrere de aminopeptidaseinhiberende egenskaper og de sluttelige anvendelsesområder, så vel som ved sammenlignende tester med aminopeptidaseinhibitorer kjent for å være anvendbare når det gjelder utøvelse av en gunstig sluttelig anvendelse, utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen deres gunstige effekter ved en daglig dose på 0,1 mg til 25 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt.
En forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan administreres til pasienter oralt eller parenteralt i en effektiv mengde innen et daglig doseringsområdet på fra 0,1 til 25 mg forbindelse pr. kg kroppsvekt. Administreringen oppdeles fortrinnsvis i 2 til 4 doser og forbindelsene kan administreres enteralt eller parenteralt i henhold til tilstanden hos den pasient som behandles under anvendelse av farmasøytiske formuleringer vel kjent innen faget.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formelen
    enantiomere former og blandinger derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori de stiplede linjer representerer eventuelle dobbeltbindinger, Rx er H eller F, R2 er H eller F, hver av R6, R7, R8 og R9 er H eller C^-alkyl, og når R6 og R7, R7 og R8 og R8 og R9 tas sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner de en fenylring, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen
    hvori Pg er en aminobeskyttende gruppe, oksyderes, etterfulgt av kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe ved standard spaltningsteknikker; eller b) en forbindelse av formelen
    hvori Pg er en aminobeskyttende gruppe og Et betegner etyl, omsettes med en syre rundt tilbakeløpstemperaturen; c) omsetning av en forbindelse av formelen
    med en organometallisk reaktant, etterfulgt av oksydasjon og kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe under dannelse av det tilsvarende l-alkyl-3-amino-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon; d) omsetning av en forbindelse av formelen
    med benzoylklorid under dannelse av den tilsvarende (±)-(IR,2S,3R)-3-benzoylamino-l-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenol, behandling med tionylklorid under dannelse av et 9-klor-oksazolderivat av formelen
    behandling med litiumhydroksyd under dannelse av det tilsvarende 9-hydroksy-oksazolderivat, oksydering av hydroksylgruppen under dannelse av det tilsvarende 9-keto-oksazolderivat, behandling med dietylaminosvoveltrifluorid under dannelse av det tilsvarende 9,9-difluor-oksazol, hydrolyse av oksazolgruppen og beskyttelse a<y> 3-aminogruppen under dannelse av det tilsvarende 1,1-difluor-1, 2,3, 4-tetrahydro-2-nafta-lenolderivat av strukturen
    oksydering av 2-hydroksylgruppen under dannelse av det tilsvarende 1,l-difluor-2(1H)-naftalenon, etterfulgt av kjemisk spaltning av den aminobeskyttende gruppe ved standard spaltningsteknikker under dannelse av det ønskede 3-amino-l,1-difluor-3,4-dihydro-2(1H)-naftalenon.
NO900074A 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater NO171722C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89400056A EP0381902A1 (en) 1989-01-09 1989-01-09 Tetralin derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900074D0 NO900074D0 (no) 1990-01-08
NO900074L NO900074L (no) 1990-07-10
NO171722B true NO171722B (no) 1993-01-18
NO171722C NO171722C (no) 1993-04-28

Family

ID=8202914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900074A NO171722C (no) 1989-01-09 1990-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5041673A (no)
EP (2) EP0381902A1 (no)
JP (1) JP2761955B2 (no)
KR (1) KR0177805B1 (no)
CN (1) CN1022319C (no)
AR (1) AR247722A1 (no)
AT (1) ATE94533T1 (no)
AU (1) AU620676B2 (no)
CA (1) CA2007261C (no)
DE (1) DE69003257T2 (no)
DK (1) DK0378456T3 (no)
ES (1) ES2060076T3 (no)
FI (1) FI100799B (no)
HU (1) HU212494B (no)
IE (1) IE62997B1 (no)
IL (1) IL92986A (no)
NO (1) NO171722C (no)
NZ (1) NZ232031A (no)
PH (1) PH27288A (no)
PT (1) PT92808B (no)
ZA (1) ZA9034B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
US6844368B1 (en) 1998-12-22 2005-01-18 Edward Roberts Compounds useful in pain management
EP1140790A1 (en) * 1998-12-22 2001-10-10 AstraZeneca AB Novel oxo-aminotetralin compounds useful in pain management
PL207809B1 (pl) 2003-11-20 2011-02-28 Invento Społka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Preforma pojemnika z tworzywa sztucznego, zwłaszcza do środków spożywczych
CN102631664B (zh) * 2011-01-28 2014-10-01 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的应用
EP4019485A4 (en) * 2019-08-23 2022-10-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR THE PRODUCTION OF HETEROCYCLIDENE ACETAMIDE DERIVATIVES
JP7320113B2 (ja) * 2019-08-23 2023-08-02 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
CN112275147B (zh) * 2020-09-01 2021-08-13 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种自聚微孔聚酰亚胺气体分离膜及其制备方法和应用
WO2023154896A2 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Adarx Pharmaceuticals, Inc. Trkb ligand conjugated compounds and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267373A (en) * 1972-07-03 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents
JPS561305B2 (no) * 1972-12-18 1981-01-13
US3993677A (en) * 1975-11-03 1976-11-23 American Cyanamid Company 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-1-naphthylisocyanate
US4049717A (en) * 1976-05-13 1977-09-20 American Cyanamid Company Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oxy)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4041070A (en) * 1976-07-14 1977-08-09 American Cyanamid Company Tetrahydro-4-imino-1-naphthylureas
US4051183A (en) * 1976-09-02 1977-09-27 American Cyanamid Company 1-benzoyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-naphthyl)-urea, a novel and useful intermediate for the preparation of animal growth promoting agents
JPS6045179B2 (ja) * 1977-06-08 1985-10-08 フナイ薬品工業株式会社 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0381902A1 (en) 1990-08-16
DE69003257T2 (de) 1994-01-13
IL92986A0 (en) 1990-09-17
FI100799B (fi) 1998-02-27
HU212494B (en) 1996-07-29
JP2761955B2 (ja) 1998-06-04
DK0378456T3 (da) 1993-10-25
CN1044460A (zh) 1990-08-08
PH27288A (en) 1993-05-04
NO900074D0 (no) 1990-01-08
FI900083A0 (fi) 1990-01-08
EP0378456B1 (en) 1993-09-15
HU900068D0 (en) 1990-03-28
DE69003257D1 (de) 1993-10-21
CA2007261C (en) 2000-04-11
IE62997B1 (en) 1995-03-08
PT92808B (pt) 1995-12-29
CA2007261A1 (en) 1990-07-09
JPH02233650A (ja) 1990-09-17
NO900074L (no) 1990-07-10
ES2060076T3 (es) 1994-11-16
ZA9034B (en) 1990-10-31
CN1022319C (zh) 1993-10-06
HUT58271A (en) 1992-02-28
AU4782790A (en) 1990-07-12
FI900083A (fi) 1990-07-10
US5041673A (en) 1991-08-20
KR0177805B1 (ko) 1999-05-15
IE900067L (en) 1990-07-09
ATE94533T1 (de) 1993-10-15
PT92808A (pt) 1990-07-31
AU620676B2 (en) 1992-02-20
NZ232031A (en) 1992-07-28
NO171722C (no) 1993-04-28
IL92986A (en) 1994-05-30
KR900011709A (ko) 1990-08-02
AR247722A1 (es) 1995-03-31
EP0378456A1 (en) 1990-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tufariello et al. Synthesis in the pyrrolizidine class of alkaloids. dl-Supinidine
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
NO171722B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater
US3586683A (en) 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid
FR2776660A1 (fr) Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
Pichowicz et al. Studies towards complex bridged alkaloids: regio-and stereocontrolled enolate chemistry of 2, 5-diketopiperazines
NO320332B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene
US3948896A (en) N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same
KOJIMA et al. Syntheses of (±)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
US5106861A (en) Method of using certain tetralin derivatives to produce analgesic relief
US3168567A (en) Hindered alkyl and alkylene secondary amines
Shin et al. Dehydrooligopeptides. X. Useful synthetic method for (E)-and (Z)-isomers of dehydroaspartic acids, and their. DELTA. 1, 2-dehydrodipeptides by the base-catalyzed. BETA.-elimination.
Matsuyama et al. Conjugate addition of 6-membered hydrazine to chiral tert-butyl (E)-2-(p-tolylsulfinyl) cinnamates. Synthesis of (S)-celacinnine
JPS61500437A (ja) ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル
FI80675C (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
US3912755A (en) Preparation of pharmaceutical intermediates
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
HU195204B (en) Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5/2/+/-ones
US4054565A (en) Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals
NO814191L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater
US3213128A (en) Demethylation process
CA1192189A (en) E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same
US3960944A (en) 8-Carboxamide dibenzobicyclo(3.2.1)octadienes