NO814191L - Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater

Info

Publication number
NO814191L
NO814191L NO814191A NO814191A NO814191L NO 814191 L NO814191 L NO 814191L NO 814191 A NO814191 A NO 814191A NO 814191 A NO814191 A NO 814191A NO 814191 L NO814191 L NO 814191L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
indolo
compounds
quinolizine
solution
Prior art date
Application number
NO814191A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Diatta
Christian Warolin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FI813844A priority Critical patent/FI813844L/fi
Priority to AU78159/81A priority patent/AU7815981A/en
Priority to ZA818413A priority patent/ZA818413B/xx
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Priority to NO814191A priority patent/NO814191L/no
Priority to JP56199465A priority patent/JPS58105988A/ja
Publication of NO814191L publication Critical patent/NO814191L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Indolo-kinolizinforbindelser med generell formel. hvori A betyr H og B betyr H eller en alkylgruppe, eller A og B danner en bro med formel. hvori betyr H eller alkoksykarbonyl og R betyr H eller alkyl, alkoksykarbonyl eller arylkarbonyl.Forbindelsene har farmakologisk virkning.Deres fremstilling er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte, for fremstilling av farmakologisk aktive indolo-kinolizinforbindelser med den generelle formel (I)
hvori
R betyr hydrogen, C^_4alkyl, 4 alkoksy-karbonyl eller
arylkarbonyl, spesielt benzoyl,
A betyr hydrogen,
'b betyr hydrogen eller alkyl,
eller A og B danner sammen en gruppe med formel
betyr hydrogen eller C1_^alkoksykarbonyl,.
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er trinnene med at
■ a) 1, 2/3, 4, 6, 7,12-heksahydro-indolo !'2,3-a kinolizin
med formel
nitroseres til et nitrosoderivat (III) med formel b) dette nitrosoderivat behandles i sterkt surt miljø for dannelse av. et umettet hydroksyiminoderivat (IV) med formel
hvori Z~ representerer en rest av en sterk syre,
c) det umettede hydroksyimino-derivat (IV) reduseres
- enten først med natriumborhydrid i alkoholisk løsning og
avsluttende reduksjon av den derved oppnådde forbindelse (V) med formel
med litium-aluminiumhydrid eller bis-(2-metoksyetoksy)natrium-aluminiumhydrid i oppløsning i eter, eller
- ved katalytisk hydrering
for oppnåelse av en forbindelse (Ia) med formel
og
d) den oppnådde forbindelse (Ia) omdannes til andre forbindelser med formel (I) hvori B og R har de angitte
andre betydninger enn H, ved hjelp av klassiske reaksjoner.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsene har farmakologisk virkning og er spesielt anvendelse innen det vaskulære området.
Addisjoirssaltene kan dannes f.eks. med saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, maur-syre fumarsyre, eddiksyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, glutaminsyre, eplesyre og med metallsalter av syrer som de-natriumortofosfat og monokaliumsulfat.
Hydrogenatomene knyttet til karbonatomene I og 12b kan fore-ligge som cis, eller trans og for en og samme forbindelse
kan hver av disse to strukturer omfatte to optiske antipoder. Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av racemiske blandinger såvel' som de optiske isomerer.
De foretrukne forbindelser har trans-struktur.
For alkyleringsreaksjonene vises til "The Chemistry og the Amino Group" av Brian C. Challis of A.R. Butler, (utgitt av Saul Patai - Interscience Publisher 1968)
Visse forbindelser med formel I kan oppnås ved klassiske reaksjoner med enten alkylering eller med en acylerings-reaksjon etterfulgt av en reduksjonsreaksjon.
Monoalkylering av forbindelsene Ia kan således oppnås enten
ved omdannelse til amid eller til karbamat ettfulgt av en reaksjon (se f.eks. J.Org.Chem. 1965, 30, 2483), eller ved hjelp av den klassiske sekvens omfattende en foregående beskyttelse, en alkylering og en avbeskyttelse (se f.eks.
J. Chem. Soc, serie C, 1969, 2223 eller J. Am. Chem. Soc.
1956, 78, 4778).
Alkylering av det derved oppnådde sekundære amin kan gjennom-føres enten ved direkte alkylering eller ved omdannelse til amid eller karbamat etterfulgt av en reduksjon.
Forbindelsene med formel I hvori gruppene A og B er sammen-knyttet kan oppnås ved å gå ut fra forbindelser Ia ved hjelp av ringslutningsreaksjoner innenfor det generelle området
med reaksjoner med acylering, acylering/reduksjon og alkylering.
Forbindelsene I hvori A og B danner en bro
kan oppnås ved reaksjon av forbindelsene la med et passende substituert aldehyd i nøytralt eller surt miljø. Forbindelsene med formel I, hvori A og B danner en bro
kan
oppnås ved omdannelse til karbamat av forbindelsene I med etterfølgende ringslutning.
Forbindelsene med formel I hvori gruppene A og B danner en
bro - CH2- CO-kan oppnås ved reaksjon av forbindelsene Ia
med a--halogenerte syrehalogenider spesielt med katalyse ved hjelp av faseoverføring.
Hva angår forbindelsene med formel I hvori A og B danner en bro j-C^ - CH2" kan disse oppnås ved reaksjon av forbindelsene Ia med bi-funksjonelle reaktanter av typen a-diestere eller a-dikarbonylforbindelser.
De kan også oppnås ved reduksjon av tilsvarende karbonylerte derivater.
I de etterfølgende eksempler illustrerer eksemplene 1-3 fremstilling av mellomprodukter og eksemplene 4-25 illustrerer fremstilling av forbindelsene med formel I.
EKSEMPEL 1
1-nit ros o-2, 3, 4, 6, 7, 12-heksahydro-indolo j^2 , 3-a~j-"kinoliz in (formel III).
Ved vanlig temperatur tilsettes 150 ml isoamylnitrit til en suspensjon av 220 g 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo 2,3-a kinolizin fremstilt i henhold til metoden beskrevet av R.N. Schut og T.J. Leipzig (J. Het. Chem. 1966, 3, 101) i en
1,2 liter metanol. Etter 16 timers henstand isoleres de dannede mørke krystaller ved hjelp av filtrering, renses og tørkes. Det oppnås 210 g produkt (utbytter = 83%).
Produktet krystalliserer med 1/2 molekyl etanol.
Smeltepunkt = 195°C.
EKSEMPEL 2
1-hydroks y-imino-1, 2,3,4,6,7,12-heptahydro-indolo Jj2, 3-aj kinolizinium-klorid (formel IV)
Til en suspensjon av 210 g l-nitroso-2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo- 2,3-a— kinolizin (eks. 1) i 1,5 liter metanol, . holdt omtrent ved tilbakeløpstemperaturen,, tilsettes forsiktig 120 ml konsentrert saltsyre. Blandingen settes deretter bort i 16 timer i fryseskap. Ved filtrering utvinnes 120 g orange krystaller (utbytte = 79%).
Produktet krystalliserer med 2/3 molekyler vann.
Smeltepunkt =215°C.
EKSEMPEL 3
(+)-1-hydroksyimino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-\ J2, 3-a^j kinolizin (formel IV) .
Til 8,7 g1- hydroksyiiTU.ni._i, 2, 3, 4, 6, 7, 12-heptahydro-indolo-[2,3-a]kinoliziniumklorid (eksempel 2) i oppløsning i 200 ml metanol tilsettes ved vanlig temperatur og i små porsjoner og under omrøring natriumborhydrid inntil total avfarging av den orange oppløsning. Blandingen blir deretter helt ut på vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, avvannes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det gjenvinnes 7,5 g oksim (utbytte = 98%).
Fremstilling av hemifumarat.
Oksimet (0,02 mol) oppløses i metanol og fumarsyre (0,01 mol) i oppløsning i metanol tilsettes. Oppløsningen inndampes og settes bort for krystallisering.
Smeltepunkt = 192°C.
E KSEMPEL 4
( + ) -1-amino-l, 2,3,4,6,7,12, 12b-oktahydro-indolo-|^2 , 3-aj-kinolizin.
Ved vanlig temperatur bringes 14 g litiumaluminiumhydrid i suspensjon i 500 ml tetrahydrofuran og det tilsettes deretter dråpevis i løpet av 1 time en oppløsning av 50 g ( + ). hydroksyimino 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydro-indolo- \ j2, 3-a_J-kinolizin (eksempel 3) i 500 ml tetrahydrofuran. Under kraftig om-røring spaltes hydridoverskudd ved forsiktig tilsetning av en mettet oppløsning av natriumsulfat. Blandingen holdes under tilbakeløp i 1/4 timer. Det dannede bunnfall frafiltreres, renses med metylenklorid og filtratet helles ut i vann og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter tørking og avdamping av den organiske fase oppnås en rest (43 g).
Denne rest oppløst i metylenklorid kromatograferes på en silika-kolonne. Man eluerer med oppløsningen av metylen-klorid inneholdende økende mengder metanol (0-5%).
Denne fraksjonering skaffer 15 g rent amin (21 %).
Fremstilling av di-fumaratet.
Aminet (0,01 mol) oppløses i metanol og fumarsyre (0,02 mol)
1 oppløsning i metanol tilsettes. Oppløsningen inndampes og settes bort for krystallisering.
Smeltepunkt = 178°C.
EKSEMPEL 5
( + )-l-benzamido-12,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- \\, 3-aH kinolizin. 2 g (±) l-amino-12 , 3, 4, 6 , 7, 12, 12b-oktahydro-indolo-Q>, 3-a| kinolizin (eksempel 4) oppløses i 100 ml metylenklorid i nærvær av 1,15 ml trietylamin. Det tilsettes deretter 0,95 ml benzoylklorid og blandingen får stå i kontakt i 5 minutter. Oppløsningsmidlet avdampes og den oppnådde rest oppløst metylen-klorid kromatograferes på silika. Eluering gjennomføres i samsvar med eksempel 4, og det isoleres 2,4 g benzamid (utbytte = 84%).
Fremstilling av fumarat.
Amidet oppløses i metanol (0,01 mol) og det tilsettes fumarsyre (0,01 mol)i oppløsning i metanol.
Oppløsningen inndampes og settes bort for krystallisering.
o
Smeltepunkt = 245 C.
EKSEMPEL 6
( + ) -\ jL, lFj^iminometano-l, 2,3,4, 6, 7, 12, 12b-oktahydro-indolo-[^2, 3-aj kinolizin.
Til 2,5 g(+)-1-amino-l,2,3,4,7,12,12b-oktahydro-indolo-jj!, 3-aJ kinolizin (eksempel 4) i oppløsning i 40 ml tetrahydrof uran, tilsettes 1 ml eddiksyre og 1 ml 30% formalin-oppløsning i vann. Oppløsningen bringes til tilbakeløp i 1 time og etter avkjøling kastes reaksjonsblandingen ut i alkalisk vann og ekstraheres med metylenklorid. Etter vanlig behandling av den organiske fase oppnås 2,5 g av en rest som kromatograferes på silika i samsvar med eksempel 4 og gir 2 g rent produkt (76%).
Fremstilling av dihydrokloridet.
Aminet oppløses i metanol (0,01 mol) og saltsyre (0,02 mol) tilsettes i metanolisk oppløsning. Det inndampes og di-hydrokloridet krystalliserer med 1 molekyl vann.
o
Smeltepunkt = 250 C (spaltning).
EKSEMPEL 7
(+)-14-etoksykarbonyl- 1,12 -imino-metano-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- 2,3-a kinolizin.
Ved vanlig temperatur tilsettes under omrøring 3 ml etylklorformiat til en oppløsning av 3,6 g (+)-imino-metano-(l, 12]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12,12b-oktahydro-indolo- 2,->3-a kinolizin (eksempel 6) i 100 ml metylenklorid. Metylenkloridfasen vaskes med alkalisk vann, tørkes og inndampes og det oppnås 4g uretan (84%) .
EKSEMPEL 7A
Fremstilling av fumaratet av forbindelsen fra eksempel 7. Dette fremstilles som beskrevet i eksempel 5.
Smeltepunkt = 195-196°C.
EKSEMPEL 7B
Fremstilling av metansulfonatet av forbindelsen fra eksempel 7.
I
Den vandige oppløsning av metansulfonatet frysetørkes.
Flytende-gjørelsespunkt: 228-231°C.
EKSEMPEL 8
( + ) -14-benzoyl-imino-metano- jl, 12^j-l, 2, 3, 4 , 6 , 7,12, 12b-oktahydro-indolo-[j>, 3-aj kinolizin.
Man gjennomfører en benzoylering under betingelser analoge
med betingelsene .i eksempel 5.
EKSEMPEL 9
(+)-14-okso-iminoetano-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-P,3-aj-kinolizin.
Ved vanlig temperatur tilsettes dråpevis 4 ml ct-brom-acetyl-bromid til en oppløsning av 10g (+):1-amino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-[2,3-aj'wkinolizin (eksempel 4) i 250 ml metylenklorid under kraftig omrøring. Etter 10 minutter tilsettes 100 ml natronlut (33%) og 0,2 g tetrabutylammonium-hydrogensulf at og blandingen får stå i 1/2 time under kraftig omrøring. I reaksjonsblandingen samt bort synes et hvitt bunnfall i det vandige fase og dette utvinnes ved filtrering og vaskes godt med vann. Etter tørking oppnås 4 g produkt (38%).
Fremstilling av fumarat.
Dette fremstilles som i eksempel 5.
Fumaratet krystalliserer med 1 molekyl vann.
Smeltepunkt mer enn 250°C.
EKSEMPEL 10
(+) imino-etano- 1,12 -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-
\ j2 , 3-a}"kinolizin.
3g ( + )-14-okso-iminoetano-lil, li] -1, 2 , 3, 4, 6 , 7, 12 , 12b-oktahydro-indolo-L2,3-al-kinolizin (eksempel 9) bringes i suspensjon i 250 ml tetrahydrofuran. I små mengder tilsettes et overskudd av litium-aluminiumhydrid. Blandingen holdes i 3 timer under tilbakeløp
og avkjøles. 80 ml av en mettet oppløsning av natriumsulfat tilsettes under kraftig omrøring med forsiktighet for å
spalte hydridoverskudd. Blandingen holdes på nytt under til-bakeløp i 1/4 timer, avkjøles og filtreres. Bunnfallet renses med metylenklorid og etter vanlig behandling av den organiske fase utvinnes 2,3 g produkt (80%).
Fremstilling av di-hydrokloridet.
Dette fremstilles som i eksempel 6.
Smeltepunkt mer enn 250°C.
EKSEMPEL 11
(+) -1-amino-l, 2, 3,4,6, 7,12, 12b-oktahydro-indolo- |_2_, 3-a] kinolizin.
30g 1-hydroksyimino-l, 2,3,4,6,7, 12-heptahydro-indolo-J~2 , 3-a kinolizinium-klorid (eksempel 2).i oppløsning i 300 ml eddiksyre bringes inn i et hydrogeneringsapparat i nærvær av 6g 5% palladium på karbon, under trykk 200 bar og vanlig temperatur.
Når absorpsjonen av hydrogen er avsluttet, filtreres blandingen. Katalysatoren renses flere ganger med en blanding eddiksyre/ metanol 50/50. Filtratet helles ut i vandig isblandet alkalisk vann og ekstraheres med metylenklorid.
Etter tørking og inndampning av den organiske fase oppnås 25 g råprodukt som kromatografert i oppløsning i metylenklorid på
en aluminiumoksydkolonne ved eluering med metylenklorid inneholdende økende mengder metanol (0-5%) i 17,5 rent amin (73%).
Fremstilling av difumarat.
Dette fremstilles i samsvar med eksempel 4.
Smeltepunkt = 115°C (spaltning).
I
EKSEMPEL 12
imino-metano- [l,12]- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-
[2, 3-a}-kinolizin.
Det gjennomføres en ringslutning under betingelser analoge med dem i eksempel 6.
EKSEMPEL 13
(+) 13-metoksykarbonyl-iminometano- Q, 12_|~1, 2 , 3, 4,6, 7,12,12b-oktahydro-indolo- 2,3-a kinolizin.
6g (±) 1-amino-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahydro-indolo-[2'3-a]-1 kinolizin (eksempel 11) oppløses i 60 ml tetrahydrofuran og 20 ml eddiksyre. Det tilsettes hurtig 33 ml metyl-dimetoksy-acetat og blandingen holdes under tilbakeløp i 6 timer. Deretter helles blandingen ut i alkalisk vann og ekstraheres flere ganger med metylen-klorid. Etter vanlig behandling av metylenkloridfasen, kromatograferes resten på silisiumoksyd som i eksempel 4, og gir 2,55 g produkt (34%).
Fremstilling av hemi-fumarat.
Dette fremstilles i samsvar med eksempel 3.
Smeltepunkt = 187°C.
EKSEMPEL 14
( + ) -1-etoksy-karbonyl-amino-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- [j2, 3-aJ-kinolizin.
Reaksjonen gjennomføres under betingelser analoge med betingelsene i eksempel 7.
EKSEMPEL 15
( + )-1-benzamido-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- [2,3-a]— kinolizin.
Reaksjonen gjennomføres under analoge betingelser som i eksempel 5.
EKSEMPEL 16
( + ) -1-metylamino-l ,2,3,4,6,7/12 ,12b-oktahydro-indolo- jj2 , 3-'a]-' kinolizin.
Til 4,94 g (+)-1-etoksy-karbonyl-amino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-|3,3-a]—kinolizin (eksempel 14) oppløst i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring et overskudd av litium, aluminiumhydrid i små porsjoner. Etter avsluttet tilsetning holdes suspensjonen under tilbakeløp i 2 timer.
Etter avkjøling fjernes hydridoverskudd ved tilsetning av en mettet oppløsning av natriumsulfat. Blandingen holdes under tilbakeløp i 15 minutter. Det filtreres og renses flere ganger med metylenklorid. Filtratet helles ut i vann og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter vanlig behandling av den organiske fase oppnås 3,9g produkt som kromatograferes på silisiumoksyd (som i eksempel 4).
Fremstilling av disulfat.
Dette fremstilles som i eksempel 2.
Di-sulfat krystalliserer med 1/2 molekyl vann.
Smeltepunkt = 175°C (spaltning).
EKSEMPLER 17 - 21
De forskjellige reaksjonen gjennomføres under analoge betingelser som i de foregående eksempler.
EKSEMPEL 22
{ + ) -13-okso-imino-metano-[l_, 12^] -—1, 2, 3, 4,6, 7,12,12b-oktahydro indolo- 2,3-a kinolizin.
4g 1-etoksykarbonamino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-2, 3-fa -kinolizin oppløses i 50 ml tetrahydrof uran. lg natri<I>umhydrid (50% suspensjon i olje) tilsettes i sma porsjoner og blandingen holdes under tilbakeløp. Etter 1 time er reaksjonen
fullstendig, overskudd av hydrid fjernes med en mettet opp-
løsning av natriumsulfat. Blandingen helles ut i surgjort vann og ekstraheres med eter. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk og ekstraheres med diklormetan. Den vaskede organiske fase tørkes og inndampes og gir 3,3g ringsluttet produkt (92,3%) .
Fremstilling av hydrokloridet.
Dette fremstilles som i eksempel 8.
Hydrokloridet krystalliserer med 1/2 molekyl vann.
Smeltepunkt = 241 - 244°C.
EKSEMPEL 2 3
(+) N-metyl-iminometano-Qu 12_J~1, 2,3,4,6,7, 12,12b-oktahydro indolo-{^2, 3-a]—kinolizin.
Reaksjonen gjennomføres under analoge betingelser som eksempel
16. EKSEMPEL 24 (+)-13-okso-imino-metano- 1,12^J—1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- 2,3-a kinolizin. a) I 100 ml diklormetan oppløses 5g (+)-1-amino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-|_2, 3-aj-- kinolizin (eksempel 4) og 3 ml trietylamin. Blandingen holdes ved 0°C og det tilsettes dråpevis 2 ml etylklorformiat. Blandingen holdes under omrøring og bringes tilbake til vanlig temperatur i løpet av 1 time. Etter tilsetning av 1 ml etylklorformiat fortsettes omrøringen i ytterligere 1 time.
Klormetylenfasen vaskes deretter med vann som er gjort alkalisk
og tørkes og inndampes og det isoleres 5g (+)-1-etoksy-karbonyl-amino-1, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo-Qji, 3-a~|— kinolizin
(77%) . b) 5g (+)-1-etoksy-karbonylamino-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- jT; 3-a~|—kinolizin fremstilt tidligere bringes i suspensjon i 100 ml tetrahydrofuran. I små porsjoner tilsettes natriumhydrid (50% suspensjon i olje) til blandingen som holdes under tilbakeløp inntil et nytt produkt kommer til syne ved tynnsjiktkromatografering.
Etter avsluttet reaksjon spaltes overskuddshydrid med metanol og blandingen helles ut i vann som er surgjort. Etter vasking med eter gjøres den vandige oppløsning alkalisk og ekstraheres med diklormetan. Den vanlige behandling av den organiske fase tillater isolering av en rest som etter kromatografering på en kolonne av silisiumoksyd ( som i eksempel 4)gir 2 g produkt (45%).
Fremstilling av sulfat.
Dette fremstilles som i eksempel 17.
Sulfatet krystalliserer med 1/2 molekyl vann.
Smeltepunkt = 265-268°C.
EKSEMPEL 25
(+) -13-N-metyl-okso-imino-rnetano- {T, 12_J-1, 2, 3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- 12, 3-"a"|-kinolizin .
Ved å gå ut fra forbindelsen oppnådd i eksempel 24a, gjennom-føres en reduksjon i samsvar med eksempel 16, en etoksy-karbonylering i henhold til eksempel 7, og en ringslutning i henhold til eksempel 22.
Den etterfølgende tabell gjengir strukturer og fysikalske egenskaper av forbindelsene fra eksemplene og angir likeledes den relative posisjon av hydrogenatomene knyttet i.til karbonatomene 1 og 12b. Forbindelsene med formel I og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer har interessante farmakologiske egenskaper og spesielt anti-anoksia-egenskaper og/eller som vasodilatoriske midler med forlenget virkning.
Forbindelsene har blant annet en giftighet som bare vises ved mye større doser enn de farmakologisk aktive doser og dette tillater deres anvendelse i terapien.
I det følgende gis resultater for toksikologiske og farmakologiske forsøk som klart viser disse genskaper.
I - akutt giftighet i mus
Forbindelsene tilføres oralt i økende dose (aritmetisk eller geometrisk økning) til grupper på 3 ti 1 5 hunnmus av stammen Swiss og midlere vekt 25 g.
For dette bringes forbindelsene i suspensjon i 10% gummi arabicum-løsning.
LD^q beregnes ved hjelp av metoden til Behrens (B) og i Karber (C.) (Arch.Exp. Path. Pharmakol. 1935, 177, 379-388).
Antallet dyr som overlever i de forskjellige grupper bekreftes definitivt 15 døgn etter tilførsel av forbindelsen.
LD50bestemt på denne måte er fra 500 mg/kg til mer enn
1000 mg/kg.
II - påvisning av en antianoksia- virkning og cerebral vasoregulerende virkning: Forsøk med hypobar hypoksia i mus
Man anvender hannmus Charles River med midlere vekt 25 g
fordelt i grupper på 6-10 dyr. Forbindelsene tilføres oralt i oppløsning i destillert vann eller suspensjon i 10% gummi arabicum-løsning 30 minutter før forsøket. Sammen-ligningsforbindelsen er vincamin oppløst i form av tartratet og tilført i doser på 200 mg/kg per os.
Musene innføres i grupper på 3 (1 mus som kontroll, 1 mus
med vincamintilførsel og 1 mus behandlet med forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen) i atmosfære gjort fattig på oksygen ved etablering av et delvis undertrykk i en hermetisk lukket beholder hvor trykket nedsettes til 185 mm Hg i 40 sekunder ved hjelp av en vakuum-pumpe.
Man bestemmer overlevelsestiden for musene idet opphør av åndedrettet tas som tegn på døden. Disse overlevelsestider økes ved hjelp av midler som er istand til å begunstige oksygeneringen av det cerebrale vev.
Den midlere overlevelsestid bestemmes for alle kontrolldyrene
og for hver av de behandlede grupper. Den prosentvise økning av overlevelsestiden i forhold til de verdier som iakttas i kontrolldyrene beregnes.
Den statiske analyse av resultatene gjennomføres ved hjelp av den ikke-parametriske test til Mann og Whitney (sammenligningene gjennomføres i forhold til kontrollene) ..... o
Størrelsen av antianoksia-virkningene av forbindelsene med formel I bedømmes i forhold til verdiene oppnådd med vanlig aktiv dose på 200 mg/kg per os. av vincamin.
Man konstaterer da at for doser av aktive substanser på fra
20 mg/kg til 100 mg/kg er overlevelsestiden for forsøks-dyrene av samme størrelsesorden eller lenger enn de overlevelsestider som er oppnådd med vincamin med 200 mg/kg.
III - påvisning av en periferisk vaso- dilatorisk virkning: Undersøkelse av det kardiovaskulære system i bedøvet hund
Undersøkelsen av forbindelsene med formel I ble gjennomført
i hannhunder av ikke-ren rase med vekt mellom 16 og 28 kg, bedøvet med pentobarbita (30 mg/kg i.v.) idet bedøvelsen ble opprettholde under forsøket ved hjelp av en sakte dis-kontinuerlig perfusjon av pentobarbital (2-5 mg/kg/time i et volum på 1,2 - 3 ml).
Dyrene anbringes i assistert respirator.
De perifere vasodilatoriske virkninger ble undersøkt ved registrering av variasjonene i midlere leveringsmengde av en femoral-arterie.
Forbindelsene oppløst i destillert vann tilføres ved injeksjon i saphene-venen i doser tilsvarende omtrent 1/800, 1/400, 1/200, 1/100, 1/50, 1/20 og 1/10 av LD5Qbestemt ved intra-venøs tilførsel i mus.
Forbindelsene med formel I øker ganske kraftig de perifere vaskulære strømningsmengder fra små doser og viser seg spesielt interessante ved varigheten av deres virkning.
Forbindelsene med formel I og deres -addisjonssalter med farma-søytisk tålbare syrer kan anvendes i terapien, spesielt ved behandling av vaskulære, cerebrale lidelser, sirkulatoriske cerebrale insuffisienser, sirkulasjonsforstyrrelser i ekstremitetene og arteriopatier i lemmene.
Forbindelsene og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare jsyrer kan tilføres mennesker oralt, rektalt eller paren-teralt, spesielt i forbindelse med farmasøytisk tålbare hjelpe-
stoffer.
Forbindelsene kan tilføres: i form av tabletter, geler eller en hvilken som helst annen form bestemt for oral tilførsel, eller i form av stikkpiller, eller i form av preparater for parenteral tilførsel.
Forbindelsene kan tilføres i enhetsdoser på mellom 1 og 50 mg av den aktive bestanddel.
Tilførsel i mennesker kan gjennomføres i doser på 5 mg til 25 0 mg pr. døgn.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive indolo-kinolizinforbindelser med den generelle formel (I)
    hvori R betyr hydrogen, C^ -C^ alkyl, C-^ -C^ alkoksykarbonyl eller arylkarbonyl, spesielt benzoyl, A betyr hydrogen, B betyr hydrogen eller C^-C^ alkyl, eller A og B danner sammen en gruppe med formel
    hvori R^ betyr hydrogen eller C^ -C^ alkoksykarbonyl, såvel' som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, karakterisert ved trinnene med at a) et 2,3,4,6,7,12-heksahydro-indolo 2, 3-aj-kinolizin med formel
    nitroseres til et nitrosoderivat (III) med formel •
    b) dette nitrosoderivat behandles i sterkt surt miljø til et umettet hydroksyiminoderivat (IV)
    hvori Z representerer en rest av en sterk syre, c) dette umettede hydroksyiminoderivat (IV) reduseres, -enten først med natriumborhydrid i alkoholisk oppløsning og med avsluttende reduksjon av den derved oppnådde forbindelse(V) med formel
    ved hjelp av litium aluminiumhydrid eller bis (2-metoksy-etoksy)-natrium-aluminiumhydrid i oppløsning i eter, eller -ved katalytisk hydrogenering som fører til en forbindelse (Ia) med formel
    og d) forbindelsen Ia omdannes eventuelt til andre forbindelser med formel I hvori B og R har de angitte andre betydninger enn H, ved hjelp av klassiske reaksjoner.
NO814191A 1981-12-01 1981-12-09 Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater NO814191L (no)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI813844A FI813844L (fi) 1981-12-01 1981-12-01 Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning
AU78159/81A AU7815981A (en) 1981-12-01 1981-12-02 Derivatives from indoloquinolizine
ZA818413A ZA818413B (en) 1981-12-01 1981-12-03 Indoloquinolizine derivatives
NO814191A NO814191L (no) 1981-12-01 1981-12-09 Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater
JP56199465A JPS58105988A (ja) 1981-12-01 1981-12-09 インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI813844A FI813844L (fi) 1981-12-01 1981-12-01 Nya terapeutiskt anvaendbara indolokinoliziner och ett foerfarande foer deras framstaellning
AU78159/81A AU7815981A (en) 1981-12-01 1981-12-02 Derivatives from indoloquinolizine
ZA818413A ZA818413B (en) 1981-12-01 1981-12-03 Indoloquinolizine derivatives
NO814191A NO814191L (no) 1981-12-01 1981-12-09 Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater
JP56199465A JPS58105988A (ja) 1981-12-01 1981-12-09 インドロキノリジン誘導体およびその医薬への応用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814191L true NO814191L (no) 1983-06-10

Family

ID=27507243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814191A NO814191L (no) 1981-12-01 1981-12-09 Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS58105988A (no)
AU (1) AU7815981A (no)
FI (1) FI813844L (no)
NO (1) NO814191L (no)
ZA (1) ZA818413B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713643B1 (fr) * 1993-12-14 1996-06-07 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
AU7815981A (en) 1983-06-09
FI813844L (fi) 1983-06-02
ZA818413B (en) 1982-12-29
JPS6342627B2 (no) 1988-08-24
JPS58105988A (ja) 1983-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4186199A (en) Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
MXPA03006597A (es) Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad.
IE912224A1 (en) &#34;New 4-aminobutyric acid compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them&#34;
KR910003185B1 (ko) 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
EP0104522A2 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO165921B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater.
EP0008249B1 (fr) Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US5607930A (en) 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract
DE3700407A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NO171722B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye tetralinderivater
US4100278A (en) Novel benzazepines
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO814191L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av indolokinolizinderivater
US3092660A (en) 1-acyl-2-alkyl-hydrazine derivatives
JPS638368A (ja) ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法
NO912946L (no) P-acylaminofenoksikarbamater og derivater.
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0120832B1 (fr) Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS633866B2 (no)
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
JPS6317860A (ja) 化合物