NO165921B - Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165921B NO165921B NO840048A NO840048A NO165921B NO 165921 B NO165921 B NO 165921B NO 840048 A NO840048 A NO 840048A NO 840048 A NO840048 A NO 840048A NO 165921 B NO165921 B NO 165921B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- trans
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSZHOSREFUMAK-JZGIKJSDSA-M [(1r,2r)-2-acetamidocyclohexyl]-chloromercury Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1[Hg]Cl PHSZHOSREFUMAK-JZGIKJSDSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- -1 boric acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWAUHHXPGUOPH-DJBFQZMMSA-N n-[(1r,2s)-2-(2-chloro-2-cyanoethyl)cyclopentyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCC[C@H]1CC(Cl)C#N OSWAUHHXPGUOPH-DJBFQZMMSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001939 cyclooctenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/10—Mercury compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 C-atomer, eller (Cg til C1Q)-
a~ryl, eller sammen betyr en av kjedene~(CH2^n~ eller
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)g, idet n, p og q hver betyr et helt tall,
n = 3-6 og (p+q) = 1-4 og
R<3> betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 C-atomer eller (C^til C^g)-aryl, fortrinnsvis fenyl.
Det er kjent at man kan fremstille disubstituerte prolinderivater med forskjellige klassiske metoder, fra amino-syresyntesen. En oversikt over de kjente arbeider hertil ble publisert av A.B.MaugerOg B. Witkop (Chem. Rev. 66, 47 (1966)). Ved de der omtalte fremgangsmåter fremkommer forbindelsene for det meste som komplekse isomerblandinger. Da bestemte 4,5-disubstituerte isomere som ble nødvendige som utgangsforbindelser for ytterligere synteser var dårlige eller over hodet ikke oppnåelige etter kjente fremgangsmåter og etterfølgende isomer-skilling forelå den oppgave å søke etter nye synteseveier som fører til slike isomere.
Prolinderivater med formel I er verdifulle mellomprodukter på en slik syntesemåte. Foretrukkede 1 2 forbindelser med formel I er slike hvori R og R sammen danner en av de overnevnte kjeder, og er transkonfigurerte til 1 2
hverandre. Er R og R ikke forbundet med hverandre, med en kjede, så kan disse rester ha cis- eller transkonfigurasjon til hverandre og til CN-gruppen.
Forbindelsen med formel I kan opptre i de diastereomere former Ia-d, hvis relative konfigurasjon kan gjengis ved følg-ende formel:
Betegnelsen "a" betyr at substituenten i den tilsvarende stilling ligger under, betegnelsen at den jigger over femringens plan. Hvi.s R 1 og R 2 er forbundet med hverandre endrer besiffringen seg tilsvarende konvensjonene for bicykliske ringsystemer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at man omsetter en organokvikksølvforbindelse med formel II
hvori R 1, R 2 og R 3har den i krav 1 angitte betydning, og X betyr halogen, pseudohalogen eller acetat, med 2-klorakrylnitril og natriumborhydrid eller kaliumborhydrid til en forbindelse med formel III
hvori R 1, R 2 og R 3 har den i krav 1- definerte betydning, og cykliserer disse til forbindelsen med formel (I) ved omsetning med en base i et aprotisk oppløsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av en fase-transferkatalysator.
Reaksjonen gjennomføres i et alkoholisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis etanol med et 1 til 5- ganger, fortrinnsvis med 3 til 8-ganger overskudd av 2-klorakrylnitril ved -20°C til 60°C, fortrinnsvis ved 0°C til 30°C.
Deretter cykliseres forbindelsen med formel III
ved omsetning med en egnet base, fortrinnsvis natriumhydrid i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller med kaliumkarbonat eller kalium-hydroksyd i et aprotisk oppløsningsmiddel som fortrinnsvis acetonitril under tilsetning av en fasetransførkatalysator, fortrinnsvis trietylbenzylammoniumklorid, ved -20°C til 80°C, fortrinnsvis ved 0°C til 40°C til forbindelsen med formel I.
Dannede isomere blandinger kan oppdeles på de forskjellige fremgangsmåtetrinn (forbindelsene med formel III, I
og IV) ved i og for seg kjente skillemetoder, som eksempelvis ved fraksjonert krystallisering eller søylekromatografi i de isomere.
Utgangsstoffene til fremstilling av forbindelsene med formel I er kjent fra J Prakt. Chem. 311, 737 (1969)
samt fra J. Org. Chem. 41 192 (1976): De oppstår ved addisjon av et kvikksølvsalt og et nitril til dobbeltbindingen av et
i o
olefin med formel V, hvori R og R har overnevnte betydning
Addisjonen av de to komponenter til dobbeltbindingen foregår fra motsatte sider. Derav følger at man idet det gåes ut fra cis- disubstituerte olefiner med formel Va får de trans-disubstituerte forbindelser med formel IVa da trinnene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forløper under oppnåelse av konfigurasjonen på de eventuelle karbonatomer. Analogt får man trans-disubstituerte olefiner med formel Vb de cis-disubstituerte forbindelser med formel Wb idet det gåes ut fra cykloolefiner med formel Via resp. VIb I U JIL I 5 idet m betyr et tall fra 1 til 4 får man bisykliske forbindelser med formel Vila resp. Vllb
hvis begge ringer er sammenknyttet med hverandre transplassert.
Forbindelsene med formel I og IV er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytika, spesielt av inhibitorer av "angiotensin Converting Enzyms" (ACE). Forbindelser av denne type er eksempelvis kjent fra EP-A 50 800 eller er også gjenstand for tysk søknad P 31 51 690.4.
Slike ACE-inhibitorer er eksempelvis substituerte acylderivater med formel VIII
hvori m har overnevnte betydning, og acyl, f. eks. betyr en rest med formel IX
hvori
R4 betyr hydrogen, (C-^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-C^)-acylamino eller benzoylamino, betyr videre (C2-Cg)-alkenyl, (C5-Cg)-cykloalkyl, (Cg-Cg)-cykloalkenyl, (C5~C7)-cykloalkyl-(C^-C^j)-alkyl, aryl eller delhydrogenert aryl som hver gang kan være substituert med (C1-C2)-alkyl, (C^-C^-alkoksy eller halogen, betyr videre aryl (C-^-C^)-alkyl, hvis arylrest kan være substituert som angitt ovenfor eller betyr en mono- resp. bicyklisk hetero-cyklenrest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller en sidekjede av en naturlige forekommende aminosyre,
R5 betyr hydrogen, (C^-Cg) a-lkyl, (C2-Cg) alkenyl eller aryl-(C1-C4)-alkyl.
Y' betyr hydrogen eller hydroksy,
Z' betyr hydrogen eller
Y' og Z' betyr sammen oksygen,
X<1> betyr C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C5-C9)-cykloalkyl,
aryl som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^-C^)-alkyl, (ci~C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro og amino (C-j^-C^ )-alkylamino, di-( C^- C^) -alkylamino eller metylendioksy-eller betyr indol-3-yl samt deres fysiologisk tålbare salter.
Forbindelsene med formel VIII kan fremstilles ved N-acylering av forbindelsene med formel IV hvori R 1 og R 2 har overnevnte betydning, og R har overnevnte betydning med unntak av hydrogen, med forbindelse med formel acyl-OH hvori acyl har overnevnte betydning, og etterfølgende hydrogenolytisk sure eller basiske avspaltning av restene R og eventuelt R^.
Kondensasjonen av forbindelsene med formel acyl-OH med estrene av formel IV foregår fortrinnsvis etter kjente fremgangsmåter fra peptidkjemien. Spesielt foretrukket er slike fremgangsmåter som blir tilstrekkelig beskyttelse for racemisering som f. eks. DCC/HOBt-metoden eller den i DE-OS 29 01 843
omtalte alkanfosfonsyreanhydridmetoden.
Forbindelsene med den generelle formel VIII har en langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De resorberes godt etter peroral administrering, og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese, og for seg eller i kombinasjon med andre blodtrykkssenkehde, karutvidende eller diuretisk virksomme forbindelser. Anvendelsen kan foregå intra-venøst, subkutant eller peroralt, men den perorale inngivning fore-trekkes. Doseringen ved preoral inngivning ligger ved 0,01-10 mg/kg dag, fortrinnsvis 0,05-1,5 mg/kg dag, spesielt 0,05-0,5 mg/kg dag.
De kan i tyngre tilfelle også økes, da det hittil
ikke ble iakttatt toksiske egenskaper. Også en nedsettelse av dosen er mulig og fremfor alt anbragt når det samtidig ad-ministreres diuretika. Ved intravenøs eller subkutan administrering skal enkeltdosen ligge mellom 0,1 og 250 yg/kg dag.
Oppfinnélsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
2j3, 3aa, 7ag- oktahydroindol- 2- karboksylsyre
a) trans- l- acetamido- 2- klormercurio- cykloheksan
Til en suspensjon av 75 g (0,2 mol) kvikksølv
(II)-nitrat i 150 ml acetonitril dryppes ved 0°C i løpet av 20 minutter 20 ml (0,2 mol) cykloheksen i 50 ml acetontitril. Etter 1 time ved væreIsestemperåtur helles den gule oppløsning
på en blanding av 100 ml mettet kokesaltoppløsning og 500 ml vann, det utfelte produkt frasages, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Man får 75 g farveløse krystaller og smeltepunkt 200-201°C.
b) traHS- l- acetamido- 2-( 2- klor- 2- cyanoetyl)- cykloheksan 31 g trans-l-acetamido-2-klormercurio-cykloheksan
suspenderes i 250 ml 95 %-ig etanol: 187 ml (4 ekvivalente) 2-kloracrylnitril tilsettes. Under isavkjøling tilsetter man en oppløsning av 3 g natriumborhydrid i 50 ml etanol så hurtig som mulig. Etter oppvarming til værelsestemperatur frasuges det utskilte elementære kvikksølv over kiselgel, ettervaskes godt med etanol og filtratet inndampes. Residuet opptas i metylenklorid, vaskes for ødeleggelse av borsyreesteren tre ganger med l-n natronlut, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 13 g av tittelforbindelsen som gul olje.
c) l- acetyl- 2- cyano- trans- oktahydroindol
3,2 g trans-l-acetsmido-2-(3-klor-2-cyanoetyl)-cykloheksan oppløses i 25 ml dimetylformamid og dryppes ved 0°C til en suspensjon av 0,7 g natriumhydrid (50%-ig olje)
vasker tre ganger med heksan) i 10 ml dimetylformamid. Etter 1 time ved værelsestemperatur helles på vann, surgjøres med 5-n saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes fire ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet inneholder en blanding av 18,5 deler av 2$, 3act, 7a3-isolere og 1 del av 23, 3aa, 7a3-isomeren. Ved utdrivning med diisopropyleter krystalliserer 0,7 g av 2 3, 3aa, 7aB-isomeren. Kromatografi av moderluten på kiselgel med eddikester/ cykloheksan (2:l)med elueringsmiddel gir ennå en gang 0,2 g av 23, 3aa, 7a3-isomeren og 45 mg av 23, 3aa, 7a3-isomeren.
Fysikalske data:
23, 3aa, 7a3- isomeren
Sm.p. 110-113°C.
lH-NMR-data (270 MHZ, DMSO-dg, 100°C): 6= 4,90 (d, J= 5Hz, 1H): 0 3,05 (dt, J1 = 5 Hz, J2= 1,5 Hz, 1H): 2,60 (d, 1H): 2,17 (d,
1H): 2,03 (s, 3H): 1,95 (br, d, 1H): 1,85-1,6 (m, 4H): 1,4-
1,0 (m, 4H) ppm.MS (m/e): 192 (M<+>, 32 %): 150 (M-CH2=C=0, 59 %): 149 (18%) 139 (14 %) 107 (100%): 95 (15 %): 43 (39 %).
23, 3a3, 7aa- isomere:
Olje
lH-NMR-data (270 MHz, DMS0-dg, 100°C): 6 = 4,66 (t, J = 5Hz, 1H): 3,10-3,0 (m, 1H): 2,75-2,6 (m, 1H): 2,08 (s, 3H): 2,0-1,4 (m,
5H): 1,4-1,2 (m, 4H) ppm.
d) 23, 3aa, 7aS- oktahydroindol- 2- karboksylsyre
2,8 g 2 3, 3aa, 7a3-l-acetyl-2-cyano-oktahydroindol
kokes med 30 ml 5-n saltsyre i 4 timer under tilbakeløp, inndampes til tørrhet, opptas med vann, innstilles med svakt basisk ioneutveksler ("Amberlite" IRA 93 OH-form) på pH 4,7, frafiltreres, inndampes, opptas med metanol og felles med aceton. Frasugning og tørkning gir 1,9 g av tittelforbindelse av smeltepunkt 286-288°C under spaltning.
lH-NMR-data (D20, 270 MHz): 6 = 4,15 (d, J = 5Hz, 1H): 2,88 (dd, Jx = 12 Hz, J2 = 3,8 Hz, 1H): 2,55 (mc, 1H): 2,3-1,1
(rn 10 H)ppm.
Eksempel 2
2 8, 3aa, 7ag-oktahydrocyklopenta^"<*>b7pyrrol-2-kar-bok syl syre
a) trans- l- acetamldo- 2- klormercurl6- cyklopentan
En suspensjon av 38,3 kvikksølv (II) nitrat, il 8 mL
acetonitril blandes ved 0°C dråpevis med 10 ml cyklopenten i-
30 ml acetonitril. Etter 1 time ved værelsestemperatur. he=IIesr på en blanding av 60 ml mettet kokesaltoppløsning og 250 ml.
vann, frasuges, vaskes med vann og tørkes. Man får 26 g as: tittelforbindelsen som amorft pulver. b) trans- l- acetamido- 2-( 2- klor- 2- cyanoetyl)- cyklopentan 16,1 g trans-l-acetamido-2-klormercurio-cyklo—
pentan suspenderes i 200 ml etanol. 10,7 ml 2-klor-akrylnitril tilsettes deretter så hurtig som mulig under isavkjøling 1,7 g natriumborhydrid i 40 ml etanol. Etter 1 time ved værelsestemperatur frasuges over kiselgel, inndampes, opptas med metylenklorid, vaskes to ganger med 3-n natronlut, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel) eddikester) gir 2,2 g krystallinsk produkt med sm.p. 114-117°C.
<1>H-NMR-data (CDC13): 6 = 5,4 (br. s, 1H): 4,67
(t, J = 7Hz, 1H)i 3,95 (mc, 1H/: 2,6-1,0 (m, 9H): 1,97 (s, 3H) ppm MS (m/e): 214 (M<+>, 8 %): 179 (10 %): 140 (20 %): 137
(35 %); 98 (48 %): 60 (£( %): 56 (100 %), 43 (68 %).
c) l-acetyl-2-cyano-trans-oktahydrocyklopenta^~b/ pyrrol
0,75 g trans-l-acetamido-2-(2-klor-2-cyanoetyl) cyklopentan oppløses i 20 ml DMF, haes til 200 mg natriumhydrid (50 %-ig olje, vaskes to ganger med heksan) og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Etter innhelling i l-n saltsyre ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase vaskes 4
ganger med vann, tørkes og inndampes. Ved kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (2:1) som elueringsmiddel får man 0,12 g 2 8, 3aa, 6aB-isomere som olje og 0,45 g 2 8, 3aa, 6a6-isomeren som farveløse krystaller av sm.p. 115-117°C.
<1>H-NMR-data (CDC13): 6 = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H): 3,33 (dt, J1 2 11Hz, J2 = 6 Hz, 1H): 2,9-1,0 (m, 9H): 2,07 (s,
3H) ppm.
d) 2 3, 3aot, 6a3-oktahydrocyklopenta/~b?pyrrol-2-karboksylsyre
0,45 g 23, 3aa, 6a3-l-acetyl-2-cyano-oktahydrocyklo-penta/~b?-pyrrol oppvarmes med 5 ml 5-n saltsyre i 3 timer under tilbakeløp, inndampes til tørrhet, opptas med vann, innstilles med svakt basisk ioneutveksler ("Amberlite" IRA 93 i OH-form)
på pH 6, frafiltreres, inndampes og krystallieres med etanol/ eter.>
Utbytte: 0,26 g
Sm.p. >250°C (under spaltning).
■""H-NMR-data (D20) : 6 = 4m5 (t, 1H) : 3,6-3,0 (m, 1H) : 2,6-1,0 (m. 9H) ppm.MS (m)e): 155 (M<+>, 1%): 154 (M<+->H. 3 %): 110 (M<+->COOH, 100%): 67 (24 %).
Eksempel 3
l- acetyl- 2- cyano- 4, 5- cis- dietyl- pyrrolidin
a) erytro- 3- acetamido- 4- klormercurio- heksan
39 g kvikksølv (II)-nitrat suspenderes i 50 ml acetonitril ved 0°C, tildryppes 10 g trans-3-heksan i 20 ml acetonitril. Etter 45 minutter ved værelsestemperatur helles på 500 ml mettet natriumJjloridoppløsning. Tittelforbindelsen utskiller seg først oljeaktig, og. krystalliserer etter kort tid.
Utbytte 41,5 g
b) 2 - klor - tréo - 5- acc- tamido - 4 - etyl - heptan- ni tri 1
15 g erytro-3-acetamido-4-klormercurio-h-2ksan og 9,6
ml 2-klorakrylnitril oppløses i 250 ml etanol. Un^er isavkjøling tilsetter man 1,52 g natriumborhydrid hurtig. Etter 4 5 minutter frasuges det dannede elementære kvikksølv ved hjaJ-c iv kiselgel, filtratet inndampes,opptas med metylenklorid, vaskes tre ganger med l-n natronlut, tørkes over magnosiumsulfat og inndampes.
Man får 6,6 g av en 1:1-isomerblanding i 2-rstilling.
c) l- acetyl- 2- cyano- 4, 5- cis- dietyl- pyrrolidin
6,6 g 2-klor-treo-5-acetamido-4-etyl-hephan-nitril
oppløses i 100 ml dimetylformamid og dryppes ved 0°C til 1,7 g natriumhydrid (50 % i olje, vasker to ganger med heksan). Etter 2 timer ved værelsestemperatur helles på l-n saltsyre og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Den organiske f r se vaskes 4
ganger med vann, tørkes og inndampes. Man får; 4,& g av en:
brun olje, hvorfra det ved søylekromatografi på kiselgel med. eddikester/cykloheksan (2:1) som elueringsmiddel. isoleres, i.
2 isomere av tittelforbindelsen.
Isomer I ( 1, 63 g)
28, 4 8, 5 8-form: Rf-verdi (eddikes.terr/cykLoheksarL 4:1) 0,5: olje -"-H-NMR-data: 5,0-4,4 (m, 1H) : 4,0-3:,3" (m:,; 1H) :■ 2,6-0,7 (m, 13 H): 2,15 + 2,12 (2s, 3H) ppm.
MS (m/e) : 184 (M<+>, 8%), 165 (M+-C2H5, 4%):. 1237 (M<+->CH3CO-C2H5, 100%): 43 (17 %) .
Isomer 2 ( 1, 63 g)
28, 4a, 5a-form: R^-verdi (eddikester/cvkloheksan 4:1) 0.43 sm.p. 144-149°C <1>H-NMR-data: 5,8-5,4 (m, 1H): 4,3-3,9 (m, 1H) : 3,0-2,5 (m, 1H) : 2,03 (s, 3H) : 2,2-1,1 (mf 6H.) : 1,08+0,97 (2t, 6H) ppm: MS (m/e): 194 (M<+>, 8 %) : 165 (M<+->C2H5, 4 %), 123 (M<+->CH3CO-C2H5, 100 %): 43 (14 %) .
Eksempel 4
2B, 4 8, 5 3- dietylprolin
1,63 g 28, 48, 5 8-l-acetyl-2-cyano-4,5-dietyl-pyrrolidin (eksempel 3c isomer 1) oppvarmes med 2 0 ml 5-n saltsyre i 2 1/2 time under tilbakeløp. Etter inndampning til tørr-
het innstilles med "Amberlite" IRA 93 (OH~-form) på en pH-verdi på 6, filtreres, inndampes, opptas i etanol/aceton og frasuges. Rensning foregår ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/metanol/iseddik/vann (10:3:1:1) som elueringsmiddel. Man får 1,05 g tittelforbindelse av sm.p. 230-235°C under spaltning.
<1>H-NMR-data (D20): 6 = 4,1 (t, J = 9 Hz 1H): 3,25 (dt, J1 = 7Hz, J2 = 6 Hz, 1H): 2,9-1,0 (m, 7H): 1,0 (t, J =
7Hz, 6H)ppm.
MS (m/e): 171 (M<+>, 2%): 142 (M<+->C2H5, 100 %): 126 (M<+->C00H, 74 %): 115 (12 %): 96 (30 %): 83 (10 %): 69 (33 %): 55 (19 %) .
Eksempel 5
26, 4a, 5a- dietylprolin
1,63 g 26, 4a, 5a-l-acetyl-2-cyano-4,5-dietylpyrrolo-don (eksempel 3c, isomer 2) omsettes med 20 ml 5-n saltsyre tilsvarende den i eksempel omtalte fremgangsmåte. Man får 0,72 g av tittelforbindelsen av sm.p. 158-162°C.
<1>H-NMR-data (D20): 6 = 4,15 (t, J = 8 Hz, 1H): 3,68 (g, J = 6 Hz): 2,5-1,1 (m, 7H): 1,0 (t, J = 7 Hz, 6H) ppm.
MS (m/e): 171 (M<+>, 1%): 142 (M<+->C2H5)100 %): 126 (M<+->C02H) 96 %/t 115 (19 %), 96 (33 %): 83 (11 %): 69 (36 %): 55 (22 %) .
Eksempel 6
l- acetyl- 2- cyano- 4, 5- cis- dimetyl- pyrrolidin
Fremstilt av trans-2-buten analogt den i eksempel 3a til c omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 7
4, 5- cis- dimetylprolin
Fremstilt av l-acetyl-2-cyano-4,5-dimetyl-pyrrolidin analogt den i eksmpel 4 omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 8
l- acetyl- 2- cyano- 4, 5- trans- dimetyl- pyrrolidin
Fremstilt av cis-2-buten analogt den i eksempel 3a til c omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 9
4, 5- trans- dimetylprolin
Fremstilt av l-acetyl-2-cyano-4 , 5-1-.ran.-s -^..inietyl-pyrrolidin analogt den i eksempel 4 omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 10
26, 3aa, 8a6-decahydrocyklohepta/~b7pyirol-2-karboksylsyre
Fremstilt av cykloheptan analogt den i eksempel ? a til d omtalte fremgangsmåte.
Eksempel 11
28, 3aa,9a8-decahydrocyklookta^~b7pyrrol-2— karboksylsyre
Fremstillet av cyklookten analogt, dec. i eksenpel. L_ a til d omtalte fremgangsmåte.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 C-atomer eller (C^ til Cio)-aryl, eller sammen betyr en av kjedene -(CH2)n~ eller -(CH2)p-CH»CH-(CH2)q. idet n, p og q hver er et helt tall, n er lik 3-6 og (p+q) er lik 1-4, og R<3> betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 5 C-atomer eller (C^ til Cin)-aryl, fortrinnsvis fenyl, karakterisert ved at man omsetter en organokvikksølvforbindelse med formel II hvori Ri R<2> og R<3> har den i krav 1 angitte betydning, og X betyr halogen, pseudohalogen eller acetat, med 2-klorakrylnitril og natriumborhydrid eller kallumborhydrid til en forbindelse med formel III hvori R<1>, R<2> og R<3> har den i krav 1 definerte betyJning,og cykliserer disse til forbindelsen med formel (I) ved. omsetning med en base I et aprotisk oppløsningsmiddel,. eventuelt under tilsetning av en fase-transferkatalysator.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833300316 DE3300316A1 (de) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840048L NO840048L (no) | 1984-07-09 |
| NO165921B true NO165921B (no) | 1991-01-21 |
| NO165921C NO165921C (no) | 1991-05-02 |
Family
ID=6187824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840048A NO165921C (no) | 1983-01-07 | 1984-01-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684662A (no) |
| EP (1) | EP0115639B1 (no) |
| JP (3) | JPS59144755A (no) |
| KR (1) | KR900007216B1 (no) |
| AT (1) | ATE25677T1 (no) |
| AU (1) | AU575306B2 (no) |
| CA (1) | CA1220213A (no) |
| DE (2) | DE3300316A1 (no) |
| DK (2) | DK171641B1 (no) |
| ES (2) | ES8407471A1 (no) |
| FI (1) | FI81780C (no) |
| GR (1) | GR79462B (no) |
| HU (1) | HU190541B (no) |
| IE (1) | IE56520B1 (no) |
| IL (1) | IL70618A (no) |
| MA (1) | MA19996A1 (no) |
| NO (1) | NO165921C (no) |
| NZ (1) | NZ206733A (no) |
| PH (1) | PH19979A (no) |
| PT (1) | PT77924B (no) |
| ZA (1) | ZA84113B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| WO1990012005A1 (en) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| AU1916401A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| WO2004092134A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| ZA200704768B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE315190C (no) * | ||||
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3151690A1 (de) * | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
-
1983
- 1983-01-07 DE DE19833300316 patent/DE3300316A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-29 EP EP83113193A patent/EP0115639B1/de not_active Expired
- 1983-12-29 DE DE8383113193T patent/DE3369980D1/de not_active Expired
- 1983-12-29 AT AT83113193T patent/ATE25677T1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-02 HU HU846A patent/HU190541B/hu unknown
- 1984-01-04 GR GR73427A patent/GR79462B/el unknown
- 1984-01-05 IL IL70618A patent/IL70618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 ES ES528703A patent/ES8407471A1/es not_active Expired
- 1984-01-05 KR KR1019840000013A patent/KR900007216B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 NZ NZ206733A patent/NZ206733A/en unknown
- 1984-01-05 PH PH30067A patent/PH19979A/en unknown
- 1984-01-05 FI FI840027A patent/FI81780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 US US06/568,423 patent/US4684662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-05 PT PT77924A patent/PT77924B/pt unknown
- 1984-01-06 ZA ZA84113A patent/ZA84113B/xx unknown
- 1984-01-06 JP JP59000375A patent/JPS59144755A/ja active Granted
- 1984-01-06 CA CA000444858A patent/CA1220213A/en not_active Expired
- 1984-01-06 NO NO840048A patent/NO165921C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 IE IE23/84A patent/IE56520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 DK DK006384A patent/DK171641B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 MA MA20217A patent/MA19996A1/fr unknown
- 1984-01-06 AU AU23146/84A patent/AU575306B2/en not_active Expired
- 1984-03-06 ES ES530311A patent/ES8500900A1/es not_active Expired
-
1992
- 1992-03-03 JP JP4045559A patent/JPH0570423A/ja active Granted
- 1992-03-03 JP JP4045560A patent/JPH0610190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 DK DK033196A patent/DK171642B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165921B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av disubstituerte prolinderivater. | |
| DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| DK170444B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte | |
| NO831168L (no) | Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst | |
| JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| KR910003185B1 (ko) | 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| CZ26396A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| NO164536B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av cis, endo-2-azabicyklo-(5,3,0)-decan-3-karboksylsyre, samt mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling derav. | |
| NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
| NO812532L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater | |
| FR2620700A1 (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| FI73197B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. | |
| FI80675C (fi) | Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. | |
| NO750429L (no) | ||
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| NO162382B (no) | Nye bicykliske aminosyrer. | |
| NZ214877A (en) | Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| CS208145B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN |