FI57106C - Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57106C FI57106C FI750327A FI750327A FI57106C FI 57106 C FI57106 C FI 57106C FI 750327 A FI750327 A FI 750327A FI 750327 A FI750327 A FI 750327A FI 57106 C FI57106 C FI 57106C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrazino
- compound
- halogen
- hydroxy group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RjSrTI ΓΒ1 /hxKUULUTUSJULKAISU
Jere <11>UTLÄG6NINeSSKIUFT
·§*§ c (4¾ '761770 ^ v ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.· Q 07 D 487/0* SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentaneSkning 750327 (22) Hakemlspilvi—AnsMcnkigsdag 06.02.75 (23) AlkupUvt—GiMghetsdag 06.02.75 (41) Tullut iulklMfcal — BIMt offeMlIg 10. Οδ. 75 ί (44) NWMbW»» » MtMk. r»·-
Patent- och ragiitarstyralMn ' · Anrtkan utlagd och utl.skrtfMn publicerad 29-02.80 (32)(33)(31) PW>«tty etuoikeus-*egtni priorttet 09.02.7¾
Hollant i-Holland(NL) 7^01807 (71) Akzo N.V., IJsseTlaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Jacques Olivie, Gisors, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 0y Roister Ab (54) Menetelmä dibentso(c,f )-pyratsino(l,2-a)-ateepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av dibeneo(c,f)-pyrazinQ-(l,2-a)-azepinderivat
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä dibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)atsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
R1---A B | C--R2 I
\_N
i3 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja R ovat vety, hydroksi, halogeeni, C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R3 on vety, C^-Cg-alkyyli tai C^-C^0~fenyylialkyyli.
2 57106
Yleisen kaavan I mukaiset tetrasykliset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja, ne on kuvattu esim. hollantilaisessa patentissa 129 ja hollantilaisessa patenttihakemuksessa 7 212 915· Niillä on erittäin arvokkaita biologisia ominaisuuksia, varsinkin antiserotoniini-, antihistamiini- ja antidepressiivistä aktiviteettiä.
Tähän mennessä kaavan I mukaisia yhdisteitä on valmistettu lähtien yleisen kaavan II mukaisista trisyklisistä dibentsoatsepiinijohdannaisista: *i —R2 11
H
( CHp )
/ 2n HN I
*3 jossa n, , Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Lähtöaine II muutettiin kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi yhdessä reak-tiovaiheessa kondensoimalla esimerkiksi dihalogeenietaanin kanssa, tai kahdessa reaktiovaiheessa kondensoimalla esim. dietyylioksalaatin tai monoklooriasetyyli-kloridin kanssa ja senjälkeen pelkistämällä näin saadun yhdisteen ketoryhmä tai -ryhmät.
Nämä tunnetut synteesit eivät kuitenkaan mene täysin tyydyttävällä tavalla kaikissa suhteissa. Käytännössä näyttää "kaksivaiheinen" kondensaatioreaktio olevan vähemmän sopiva tuotantoon suuressa mittakaavassa, kun taas "yksivaiheisessa" kondensaatioreaktiossa, ei tulokseksi aina saada tasaisesti yhtä hyviä saantoja.
Pääasiallisena muistutuksena näitä tavanomaisia synteesejä vastaan on kuitenkin se seikka, että tarvittavan lähtöaineen II valmistus on erittäin aikaavievä, monivaiheinen synteesi, jossa yleensä saadaan sangen huonoja saantoja.
Esimerkiksi sellaisen lähtöaineen II valmistuksessa, jossa R^ ja Rg merkitsevät vetyä ja R^ metyyliä, lähdetään ftaalihappoanhydridistä (kaupallisesti saatava) ja suoritetaan 9~vaiheinen synteesi, joiden vaiheiden joukossa on vaikeita ja heikkotuottoisia vaiheita, kuten substituutio aromaattiseen ytimeen ja Ho ffmann-to i s i intuminen. Laskien ftaalihappoanhydridin suhteen saadaan kaavan II mukaista trisyklistä lähtöainetta korkeintaan 10-12 %:n saannolla, kun taas kaavan I mukaisen tetrasyklisen lopputuotteen saanto on riippuen menetelmästä, jolla rengas D suljetaan, 3-10 %.
3 57106
Suoritettaessa tutkimuksia sopivamman ja parempisaantoisen menetelmän saamiseksi kaavan I mukaisten tertrasyklisten yhdisteiden valmistamiseen, keksittiin yllättäen menetelmä, joka perustuu täysin erilaiseen ajatukseen kuin aikaisemmin kuvatut tavanomaiset menetelmät. Uudessa synteesissä on olennaista, että synteesin loppuvaiheessa renkaan D sijasta suljetaan rengas B.
Uusi synteesi on erittäin sopiva tuotantoon suuressa mittakaavassa. Tarvittavien reaktiovaiheiden luku on pudonnut puoleen verrattuna tavanomaisiin menetelmiin, ja kaikki reaktiovaiheet ovat helposti suoritettavia yksinkertaisia kemiallisia reaktioita.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on yleinen kaava 2
--R IV
hal-CH
)¾ hal-CH0-CH0-N _ 2 2 \r3 2.3.» tai sen suola, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan aniliinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava
e1-1 T
bh2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja X on hydroksiryhmä, eetteröity hydroksiryhmä tai esteröity hydroksiryhmä, minkä jälkeen, jos X merkitsee hydroksiryhmää, näin saatu yhdiste mahdollisesti halogenoidaan, eetteröidään tai esteröidään, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan Lewis-ha-pon läsnäollessa ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan dehydratoivassa tai, kun X = halogeeni, dehydrohalogenoivassa väliaineessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa. Tässä tarkoituksessa reaktioseokseen lisättäviä dehydratointi- tai dehydrohalogenoin-tiaineita ovat mm. hapot, kuten HgSO^, väkevä kloorivetyhappo, pikriinihappo, tri- li 57106 fluorietikkahappo, fosforihappo, polyfosforihappo (PPA), fosforioksikloridi, fosforitrioksidi tai fosforipentoksidi ja Levis-hapot (elektrofiiliset aineet) kuten aluminiumkloridi, sinkkikloridi, tinakloridi, titaanikloridi tai booritri-fluoridi.
Edullisia dehydratointiaineita ovat rikkihappo, fosforihappo tai fosfori-hapon johdannaiset, kuten fosforipentoksidi ja varsinkin PPA. Aluminiumkloridi on edullinen dehydrohalogenointiaine.
Yllä kuvatuesa kondensaatioreaktiossa, erityisesti sellaisten yhdisteiden renkaansulkemisreaktiossa, joissa X on hydroksyyliryhmä, saadaan erittäin korkea saanto, ja reaktio menee lähes kvantitatiivisesti.
Kondensaatioreaktiossa välituotteina saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava
^ ^ III
^\-N
ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen IV kondensaatio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan sopivassa liuottimessa edullisesti korotetussa lämpötilassa.
X:n ollessa hydroksi reaktion saanto on erittäin hyvä ja siinä suhteessa yllättävä, että bentsyylialkoholin johdannaisten reaktiivisuus tavallisten alkylointi-aineiden suhteen on yleisesti tunnettu, niin että oli ennemminkin odotettavissa kaavan V mukaisen yhdisteen hydroksyyliryhmän (X) alkylointi.
Tarvittava kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa eri tavoin, esim. lähtien sellaisista markkinoilla olevista tuotteista kuin styreeni, styreenioksidi tai mantelihappo.
Siten kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa esim. saattamalla styreenioksidi tai styreenioksidijohdannainen, joka on substituoitu (Rg) fenyyli-renkaassa, reaktioon yhdisteen HNR^-CHg-CHg-Z kanssa, jossa merkitsee samaa kuin yllä, ja Z on hydroksyyliryhmä tai halogeeni ja sitten halogenoimalla näin saadun tuotteen hydroksyyliryhmä tai -ryhmät. Toisessa menetelmässä suoritetaan reaktio /3-halogeenifenyylietyyliamiinijohdannaisen tai A-hydroksifenyylietyyli-amiinijohdannaisen ja dihalogeenietaanin tai 1-hydroksi-2-halogeenietaanin kesken, ja sen jälkeen halogenoidaan mahdollisesti läsnä olevan hydroksyyliryhmä tai hydroksyyliryhmät näin saadussa yhdisteessä.
5 57106
Edullinen synteesi kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käsittää kaavan VI
2 vi
HO-CH
)c»2
HN
\r R3 mukaisen /j-hydroksifenyylietyyliamiinijohdannaisen, jossa kaavassa Rg ja merkitsevät samaa kuin yllä, reaktion etyleenioksidin kanssa, jonka jälkeen saadun tuotteen hydroksyyliryhmät halogenoidaan tavallisella tavalla, esim.
SOC^lla, PBrylla jne.
Yhdiste VI saadaan suoraan esim. saattamalla styreenioksidi reaktioon primaarisen amiinin (H^NR^) kanssa tai epäsuorasti mantelihaposta muuttamalla tämä halutuksi amidiksi ja pelkistämällä saatu amidi vastaavaksi amiiniksi.
Esillä olevan keksinnön menetelmiä selvitetään tarkemmin liitteenä olevassa kaavalehde s s ä.
On selvää, että esillä oleva uusi menetelmä yhdisteiden I valmistamiseksi ei rajoitu siihen reaktiosarjaan ja niihin reagensseihin, jotka on esitetty kaava-lehdellä. Määrätyissä tapauksissa, riippuen valmistettavasta lopputuotteesta I ja saatavana olevista lähtötuotteista, on hyvin mahdollista suorittaa reaktiovaiheet toisessa järjestyksessä tai käyttää toisia reagensseja, ja suoritettujen lisä-reaktioiden jälkeen tai ilman niitä pääty samaan tulokseen kuin reaktiokaaviossa on esitetty.
Yllä esitetty reaktion kulku kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi merkitsee huomattavaa ajan lyhenemistä verrattuna tavanomaisiin menetelmiin. Sensijaan, että lähdettäessä ftaalihappoanhydridistä tarvitaan 10-11 vaihetta, yhdiste I (R^, Rg H, R^ CH^)» voidaan nyt valmistaa 1+—5 vaiheessa lähtien esim. styreenioksidista, jota on kaupallisesti saatavana suuria määriä. Uudessa synteesissä käytettyjen suhteellisen yksinkertaisten kemiallisten reaktioiden ansiosta saanto on kohonnut verrattuna tavanomaisen valmistusmenetelmän saantoon vähintään 300-U00 %.
5 71 0 6 6
Yhdisteissä I on asymmetrinen hiili, joten niitä voidaan saada raseemisina seoksina tai optisesti aktiivisina yhdisteinä. Optisesti aktiiviset kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa resolvoimalla raseemiset yhdisteet I. Nämä enantiomeerit voidaan kuitenkin valmistaa suoraan suorittamalla resoluutio synteesin aikaisemmassa vaiheessa, esim. kaavan III tai IV mukaiselle yhdisteelle.
Esillä olevan keksinnön suoloilla tarkoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, joita saadaan vapaan emäksen I reaktiossa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon jne. kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, erityisesti (1-1+ C) alkyyli-ammoniumsuoloja saadaan vapaan emäksen I reaktiossa alkyylihalogenidin, edullisesti metyylijodidin kanssa. Viimeksimainituilla suoloilla on huomattavaa antihistamiini- ja antiserotoniiniaktiviteettia.
Seuraavissa esimerkeissä on käytetty kaavan I mukaisten lopputuotteiden seuraavaa numerointia ja nimistöä: 8 2 1 ,2,3,l+,10,1l+b-heksahydrodi- L bentso(c,f)-pyratsino(1,2-a)- 5 ,N—n+b\ atsepiini
‘O
3 2
Esimerkki I
2(N)-metyyli-1.2.3«fr«10,1*+b-hekBahydrodibentso(c,f )-pyratsino( 1,2-a)- atsepiinin. HCl-suolan ja jodimetylaatin valmistus 1. 1(N) /(O-hydroksimetyyli)-fenyyli7~2-fenyyli-l+ (N1)-metyylipiperatsiini 2,3 g:aan fi-kloori-N-metyyli-N-kloorietyylifenyylietyyliamiinia 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään tipottain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,23 g O-aminobentsyylialkoholia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitetaan puoli tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 0,8 ml pyridiiniä, ja seos kuumennetaan noin 70-80°C:hen. Kim on sekoitettu puoli tuntia tässä lämpötilassa, seos jäähdytetään, lisätään veteen ja vesiliuos pestään eetterillä. Vesi-liuos tehdään sitten alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan tämän jälkeen eetterillä. Saadut eetteriuutokset pestään vedellä (neutraaliksi), kuivataan ja haihdutetaan.
Saanto: 2,1 g (75 %) > sulamispiste 90“95°C.
Rf bentseeni-etyylialkoholissa (9:1) = 0,29· 7 57106 2. 2(N)-metyyli-1,2,3,^0J^-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino( 1 ,2-a)-atsepiini 2 g kohdassa 1 saatua tuotetta ja 20 g polyfosforihappoa (PPA) kuumennetaan tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan sitten eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä neutraaliksi, sitten kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 1,8 g (100 %), sulamispiste 95-100°C.
Jodimetylaatin sulamispiste 285_289°C.
HCl-suolan sulamispiste 264-267°C (haj.).
3. Halogenoimalla kohdassa 1 saadun tuotteen hydroksyyliryhmä tionyyliklo-ridilla saadaan vastaava klooriyhdiste. Tämä klooriyhdiste muutetaan kohdassa 2 saaduksi lopputuotteeksi muuten kohdassa 2 esitetyllä tavalla, paitsi käyttäen polyfosforihapon sijasta AlQl^:a. Kokonaissaanto molempien vaiheiden jälkeen on noin 60 %.
Sama yhdiste valmistetaan esteröimällä kohdassa 1 saadun yhdisteen hydroksyyliryhmä etikkahapolla ja käsittelemällä näin saatua asetoksiyhdistettä kohdassa 2 esitetyllä tavalla. Kokonaissaanto 65 %·
Kohdassa 1 tarvittava lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: A.1. P>-hydroksi-N-metyyli-N-hydroksifeqyylietyyliamiinin valmistus (suoraan) 61 g:aan 2-metyyliaminoetanolia 70 ml:ssa vettä lisätään tipottain 65 g styreenioksidia siten, että lämpötila ei kohoa yli 1*5°C. Seosta kuumennetaan sitten vesihauteella noin 6 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen 2-metyyliaminoetanoli tislataan pois alennetussa paineessa (0,1 mm Hg). Saatu öljy liuotetaan pieneen määrään bentseeniä ja kromatografoidaan sitten piigeelipatsaalia (eluointi etyy-lialkoholi-bentseeniseoksella (2:8), johon on lisätty 2 tippaa väkevää ammoniakkia). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan vaaleanruskea öljy.
PO
(N £ = 1,5365). Saanto noin 75 %.
A.2. fl-hydroksi-N-metyyli-H-hydroksietyylifenyylietyyliamiinin valmistus (epäsuorasti) a. Metyyliamiinin vesiliuokseen (72 ml, Uo £:nen liuos ja 100 ml:aan etanolia lisätään tipottain 2k g styreenioksidia. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuottimet haihdutetaan, ja jäännös tislataan alennetussa paineessa (0,2 mm Hg 80-85°C). Käsittelemällä saatua öljyä pentaanilla saadaan kiteinen aine.
,/3-hydroksi-N-metyylifenyylietyyliamiinin sulamispiste on 65~70°C.
Saanto 65 %.
b. Yllä kohdassa a. saadun tuotteen (75 g) ja etyleenioksidin (26 g) liuosta 50 ml:ssa absoluuttista etanolia kuumennetaan 18 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan, alennetussa paineessa ja öljymäinen jäännös kromatografoidaan piigeelipatsaalla (eluointi bentseeni-etyylialkoholiseoksella (1:1), jon on lisätty 2 tippaa ammoniakkia).
8 57106
Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan vaaleanruskea öljy (saanto noin 90¾), Rf etyylialkoholi-ammoniakissa (9:1) = 0,67 Sioilla.
(n*° » 1,5363).
B. fy -kloori-M-metyyli-N-kloorietyylifenyylietyyliamiinin valmistus Kohdassa A. saadun tuotteen (20 g) liuokseen 60 ml:ssa kloroformia lisätään tipottain 0°C:ssa Uo ml tionyylikloridia 60 ml:ss& kloroformia. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 60°C:ssa 1/2 tuntia. Sitten liuotin ja ylimääräinen tio-nyylikloridi tislataan pois. Jäännös lisätään jääveteen ja pestään 3 kertaa eetterillä ja tehdään sitten alkaliseksi natriumkarbonaatilla. Seos uutetaan sitten eetterillä, ja eetteriuutos pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan keltainen öljy, jota käytetään seuraavaan reaktio-vaiheeseen ilman lisäpuhdistusta.
PO
Saanto noin 75 *. n* = 1,5291.
Esimerkki II
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: Ö-kloori-2(N)-metyyli-l,2,3,U,10,lUb-heks ahydrodibentso(c,f)-pyratsino(1,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 160-185°C, 1,2,3, ^,10»lUb-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(1,2-a)-atsepiini.HC1, sulamispiste 289-291°C, 8-metoksi-2(N)-metyyli-l,2,3,^,10,lUb-heksahydrodibentso(c ,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 19Ö-199°C, 2(N)-propyyli-l,2,3,U,10,lUb-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 2lU-2l6°C, 2 (N )-7-dimetyyli-l,2,3,10,lUb-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(1,2-a)-atse-piini-maleaatti, sulamispiste 230-232°C, 8-hydroksi-2 (N)-metyyli-l ,2,3,i* ,10 ,lUb-heksahydrodibentso( c ,f )-pyratsino(l ,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 2l»7-250°C, 2 (N) - syklopropyylime tyy li-1,2,3,1» ,10 ,lUb-heksahydrodibentso( c, f )-pyratsino-(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 210-213°C, 2(M)-dimetyyliaminoetyyli-l»2»3 »** »10 »lUb-heksahydrodibentso(c,f )-pyr atsino-(l,2-a)-ataepiini-dimaleaatti, sulamispiste 137“139°C (haj.), 2(N)-dbpyridinoetyyli-l,2,3 Λ,10,lUb-heksahydrodibentso(c,f)-pyrateino(l,2-a)-atsepiini.2HCl, sulamispiste 23ö-2U2°C, 8-bromi-2(N)-metyyli-l,2,3 Λ »10 »lUb-heksahydrodibentsoC c,f)-pyratsino(1,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste l88-191°C, 13-metyyli-2 (N )-metyyli-l ,2,3»^ »10 ,ll+b-heksahydrodibentso( c ,f )-pyratsino(l ,2-a)-atsepiini.HCl, sulamispiste 275°C (haj.), 9 57106 13~kloori-2 (N )-metyyli-l ,2,3**t »10 ,ll*b-hekeahydrodibenteo( c ,f )-pyrateino(l ,2-a)-atsepiini, sulamispiste 123-125°C, 11- metoksi-2(N)metyyli-l,2,3,^,10,lkb-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste l89-19U°C, 13-metokei-2 (N)-metyyli-1 »2»3,1* ,10 ,iUb-heksahydrodibentso( c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini.HCl, sulamispiste 270-272°C, 2(N)-etyyli-l,2,3,^ »10,lUb-heksahydrodibentso(c»t)-pyratsino(1,2-a)-atsepiini.HC1, sulamispiste 280-286°C, 12- kloori-2(N)-metyyli-l,2,3,1*»10,lVb-heksahydrodibenteo(c,f)-pyrateiro(l,2-a)-atsepiini.HCl, sulamispiste > 290°C.
Esimerkki III
1. O-hydroksimetyyli)- aniline^-N-me tyyli fenyyli etyyli ami ini Liuokseen» jossa on 12,3 g O-aminobentsyylialkoholia 100 ml:ssa etanoli- vesiseosta (95:5) ja 16 ml pyridiiniä (0,2 moolia), lisätään tipottain liuos, jossa on 20,6 g y^-kloori-N-metyylifenyylietyyliamiini.HCl:ää 100 ml:ssa etanoli-vesiseosta (95:5)· Seosta keitetään sitten palauttaen 12 tuntia. Sitten seos jäähdytetään, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Jäännös kaadetaan veteen ja pestään 3 kertaa eetterillä. Vesikerros tehdään alkaliseksi 2-n natriumhydroksidilla ja uutetaan sitten 3 kertaa eetterillä. Eetteriuutokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä käytetään jatkossa ilman lisäpuhdistueta.
Rf alkoholi-tolueenissa (1:9) s 0,55 Sioilla.
2. 1(N)-/To-hydroksimetyyli^eHyy^y^-rettyyH-MN' )-metyylipiperatsiini hOO ml:aan 1,2-dibromietaania tiputetaan 100°C:ssa yllä kohdassa 1 saadun tuotteen (10 g) liuos 30 ml:sea pyridiiniä, minkä jälkeen seos jätetään huoneen lämpötilaan 20 minuutiksi. Sitten pyridiini ja ylimääräinen dibromietaani tislataan pois tyhjössä, ja jäännös kaadetaan veteen ja pestään eetterillä. Vesikerros tehdään alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Sulamispiste 90-9^°C. Saanto: 60 %.
Sama tuote saadaan, kun kohdassa 1 saatu yhdiste saatetaan reaktioon etyyli-kloori as et aat in tai dietyylioksalaatin kanssa, ja näin saatu mono- tai diokso-yhdiste pelkistetään LiAlH^:llä.
3. 2(N)-metyyli-l,2,3,i*,10,l^b-heksahydrodibePtso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2. kohdassa 2 saatu yhdiste muutetaan yllä mainituksi tuotteeksi.
Sulamispiste 96-100°C. Saanto 95 %· HCl-suolan sulamispiste 265°C.
57106 10
Esimerkki IV
Samalla tavalla kuin esimerkissä III valmistetaan seuraavat yhdisteet: S-metoksi-StlO-metyyli-l^jS^.lOjl^b-heksahydrodibentsoicjf )-pyratsino(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 196-199°C, 2(N)-propyyli-l,2,3,U,10,l1*b-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini-maleaatti, sulamispiste 212-215°C.
Esimerkki V
2 (N) -metyyli-1,2,3.10. l^b-heks ahydrodibent s o (c, f) -pyrat s i no (1,2-a) -ats epiini 1 g 1(n) /”(0-hydroksimetyyli)-fenyyli7-2-fenyyli-U(N*)-metyylipiperatsiinia lisätään pieninä annoksina sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 ml:asui väkevää rikkihappoa. Reaktio on vahvasti eksoterminen, joten seosta on jonkin verreui jäähdytettävä, jotta se pysyisi huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitetaan sitten vielä 2 tuntia, sitten se kaadetaan jääveteen. Vesiseos tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, minkä jälkeen uutetaan eetterillä. Eetteriuutokset pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Sulamispiste 90-95°C. Saanto 90 %.
Esimerkki VI
2(R)-metyyli-l,2.3.^.10.1^b-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atsepiini 3U0 mg l-(o-metoksimetyyli)fenyyli-2-fenyyli-l*-metyylipiperatsiinia (öljy) (oksalaatin sp. 1T0°C) jäähdytetään 5°C:seen, sitten siihen lisätään typpikehässä 680 mg väkevää rikkihappoa. Seosta kuumennetaan höyryhauteella typpikehässä 1,5 tuntia, se jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Liuos tehdään emäksiseksi ammoniakilla, uutetaan eetterillä, uute haihdutetaan, jolloin saadaan 297 mg keltaista öljyä, joka jäähtyessään kiteytyy, sp. 92-95°C.
Sama yhdiste saadaan samalla menetelmällä, kun lähtöaineena käytetään l-(o-etoksimetyyli)fenyyli-2-fenyyli-l4-metyylipiperatsiinia (öljy); R^. metanoli-vesiseoksessa (8:2) = 0,39 (SiO^).
Esimerkki VII
2(N)-metyyli-l.2,3.U.10,lUb-heksahydrodibentso(c,f)-pyratsino(l,2-a)-atseniini Uöd mg l-(o-bentsyylioksimetyyli)fenyyli-2-fenyyli-U-metyylipiperatsiinia (öljy), Rf tolueeni-etanolissa (8:2) = 0,U0 (SiOg), jäähdytetään, sitten siihen lisätään 800 mg väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitetaan höyryhauteella 30 minuuttia, se jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja pestään eetterillä. Vesikerros tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkiliuosta ja uutetaan sitten eetterillä.
Eetteriuutteet pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä Na^SO^:llä, jolloin saadaan 270 mg öljymäistä ainetta, joka jäähtyessään kiteytyy, sp. 92-95°C.
Samalla tavalla suoritetaan syklisointi käyttäen lähtöaineena l-(o-tri-metyylisilyylioksimetyyli)fenyyli-2-fenyyli-U-metyylipiperatsiinia, Rf tolueeni-etanolissa (7:3) * 0,67 (S1O2).
Claims (5)
11 57106
1. Menetelmä dibentso(c,f)-pyratsino(1,2-a)-atsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1-- |--R2 I \_n tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaa- 1.2 . . vassa R ja R ovat vety, hydroksi, halogeeni, C^C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi tai trifluorimetyyli, ja R^ on vety, C^Cg-alkyyli tai C^-C1Q-fenyylialkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava jG-' hal-CH ^ \ /H2 hal-CH9-CH -N d d \ 3 R·3 2 . 3 tai sen suola, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja hai on halogeeni, saatetaan reagoimaan aniliinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava aCH^ 12 571 06 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja X on hydroksiryhmä, eetteröity hydroksiryhmä tai esteröity hydroksiryhmä, minkä jälkeen, jos X merkitsee hydroksiryhmää, näin saatu yhdiste mahdollisesti haloge-noidaan, eetteroidään tai esteröidään, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan Levis-hapon läsnäollessa ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään sellaista kaavan V mukaista yhdistettä, jossa X on hydroksiryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisointireaktio suoritetaan polyfosforihapon tai fosforioksidin läsnäollessa. 57106 13
1. Förfarande för framställning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin-derivat med den allmänna formeln R1-- |--R2 I Tr t R3 1 2 eller deras farmaceutiskt godtagbara salter, i vilken formel R och R är väte, 3 hydroxi, halogen, C1-C^-alkyl, C^-C^-alkoxi eller trifluormetyl, och R är väte, C^-Cg-alkyl eller C^-C^Q-fenylalkyl, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln 2 ---R IV hal-cli^'''^ )CH2 hal-CH0-CH0-N 2 \ 3 2 3 eller ett sait därav, i vilken formel R och R har ovan namnda betydelse, och hai är halogen, med ett anilinderivat med den allmänna formeln ^\^CH2X ,,-CX nh2 v · '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7401807,A NL179906C (nl) | 1974-02-09 | 1974-02-09 | Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten. |
| NL7401807 | 1974-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750327A FI750327A (fi) | 1975-08-10 |
| FI57106B FI57106B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57106C true FI57106C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=19820725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750327A FI57106C (fi) | 1974-02-09 | 1975-02-06 | Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4025513A (fi) |
| JP (1) | JPS5315520B2 (fi) |
| CA (1) | CA1084490A (fi) |
| CH (1) | CH613705A5 (fi) |
| DE (1) | DE2505239A1 (fi) |
| DK (1) | DK150144C (fi) |
| ES (1) | ES434533A1 (fi) |
| FI (1) | FI57106C (fi) |
| FR (1) | FR2260579B1 (fi) |
| GB (2) | GB1498633A (fi) |
| HU (1) | HU169018B (fi) |
| NL (1) | NL179906C (fi) |
| SE (1) | SE418745B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5655174U (fi) * | 1979-10-06 | 1981-05-14 | ||
| EP0088575B1 (en) * | 1982-03-05 | 1986-12-30 | Beecham Group Plc | Pentacyclic compounds |
| US4515792A (en) * | 1982-09-30 | 1985-05-07 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof |
| GB2138016B (en) * | 1983-04-05 | 1986-10-29 | Bostik Ltd | Adhesive bonding |
| RU2048469C1 (ru) * | 1989-10-05 | 1995-11-20 | Санкио Компани Лимитед | Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли |
| EP0539164A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-28 | Sankyo Company Limited | Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use |
| DE4305659A1 (de) * | 1993-02-24 | 1994-08-25 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze |
| WO1999016769A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Monash University | Resolution of optically-active compounds |
| US6339156B1 (en) | 1999-04-19 | 2002-01-15 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Synthesis of piperazine ring |
| AU6476300A (en) | 1999-09-30 | 2001-05-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a piperazine derivative |
| US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| CN102649779A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-08-29 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法 |
| CN102911793B (zh) * | 2012-10-04 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种功能化碱性离子液体及其在生物柴油制备中的应用 |
| CN102876466B (zh) * | 2012-10-05 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法 |
| CN104892608B (zh) * | 2015-06-29 | 2017-06-20 | 山西康宝生物制品股份有限公司 | 一种米氮醇的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3190893A (en) * | 1961-02-17 | 1965-06-22 | Kefalas As | Method of producing 9, 10-dihydroanthracenes |
| CH420150A (de) * | 1961-12-18 | 1966-09-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen |
| NL129434C (fi) * | 1966-03-12 | |||
| US3808208A (en) * | 1970-02-02 | 1974-04-30 | Dow Chemical Co | P-benzodithino(dioxino)(2,3,-b)pyrazines |
| NL176458C (nl) * | 1972-09-23 | 1985-04-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen. |
| DE2457971A1 (de) * | 1974-12-07 | 1976-06-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten |
-
1974
- 1974-02-09 NL NLAANVRAGE7401807,A patent/NL179906C/xx active Search and Examination
-
1975
- 1975-01-28 GB GB39732/76A patent/GB1498633A/en not_active Expired
- 1975-01-28 GB GB3670/75A patent/GB1498632A/en not_active Expired
- 1975-01-30 DK DK032375A patent/DK150144C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-06 FI FI750327A patent/FI57106C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-06 US US05/547,680 patent/US4025513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-02-06 CH CH143875A patent/CH613705A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 FR FR7503954A patent/FR2260579B1/fr not_active Expired
- 1975-02-07 SE SE7501365A patent/SE418745B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-07 DE DE19752505239 patent/DE2505239A1/de active Granted
- 1975-02-07 JP JP1615675A patent/JPS5315520B2/ja not_active Expired
- 1975-02-07 HU HUAO404A patent/HU169018B/hu unknown
- 1975-02-07 ES ES434533A patent/ES434533A1/es not_active Expired
- 1975-02-10 CA CA219,742A patent/CA1084490A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-08-08 US US06/064,812 patent/US4254031A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1498633A (en) | 1978-01-25 |
| CH613705A5 (fi) | 1979-10-15 |
| JPS5315520B2 (fi) | 1978-05-25 |
| DK150144C (da) | 1987-10-19 |
| FR2260579B1 (fi) | 1977-07-08 |
| FI57106B (fi) | 1980-02-29 |
| US4254031A (en) | 1981-03-03 |
| DE2505239C2 (fi) | 1988-11-03 |
| NL7401807A (nl) | 1975-08-12 |
| DK150144B (da) | 1986-12-15 |
| SE7501365L (fi) | 1975-08-11 |
| GB1498632A (en) | 1978-01-25 |
| FR2260579A1 (fi) | 1975-09-05 |
| FI750327A (fi) | 1975-08-10 |
| NL179906C (nl) | 1986-12-01 |
| JPS50108299A (fi) | 1975-08-26 |
| DK32375A (fi) | 1975-09-29 |
| DE2505239A1 (de) | 1975-08-14 |
| US4025513A (en) | 1977-05-24 |
| SE418745B (sv) | 1981-06-22 |
| ES434533A1 (es) | 1976-12-01 |
| HU169018B (fi) | 1976-09-28 |
| CA1084490A (en) | 1980-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57106C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibenso(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepinderivat | |
| FI77455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. | |
| FI69839C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| CH637382A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer pyridin- oder pyrrolderivate. | |
| Heber et al. | Synthesis of 5H‐[1] benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones containing an azacannabinoidal structure | |
| US3192204A (en) | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives | |
| FI70006B (fi) | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener | |
| FI60563C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| US4249002A (en) | Polycyclic amines and intermediates therefor | |
| FI60866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)isokinoliner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av 2-acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinoliner anvaendbara saosom antihelmintika | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| US3131190A (en) | 9-aminoalkyl and 9-aminoalkylidene derivatives of acridan | |
| US3370058A (en) | 5-acyl morphanthridine derivatives | |
| FI63566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dibenso(d g)(1,3,6)dioxazocin-derivat och av deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter | |
| DK150143B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater | |
| US5854273A (en) | Bisimide compounds | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| FI77032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. | |
| US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| AU603081B2 (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused beta- diketocycloalkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
| US3402174A (en) | Aminoalkyl pyrrol-3-yl ketones and 3-haloalkanoyl pyrroles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: AKZO N.V. |