DK150143B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater - Google Patents

Description

150143

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolderivater (derivater af imidazo/I,2-a7indoler, pyrimido/I,2-a7indoler og diazepino/I,2-a/ indoler) med den almene formel 2 1501 A3 -w \ -r r5 r r1 l6 hvor R betyder hydroxyl, alkoxy med højst 6 carbonatomer, phenyl-alkoxy med højst 6 carbonatomer i alkoxygruppen, tetrahydropyra-nyloxy eller acyloxy med højst 6 carbonatomer, R^ betyder en phenyl- eller naphtylgruppe, der eventuelt er substitueret en eller to gange med halogen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkoxy med højst 6 carbonatomer eller trifluormethyl, eller R^ betyder thienyl, pyridyl, phenalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgrup-pen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkenyl med højst 6 carbonatomer, alkynyl med højst 6 carbonatomer eller aminoalkyl med højst 2 5 6 carbonatomer i alkylgruppen, R og R er ens eller forskellige og betyder hver for sig hydrogen, hydroxyl, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkoxy med højst 6 carbonatomer, trifluormethyl, halogen, amino eller mono- eller dialkylamino, hvor alkylgruppen inde- 3 4 holder højst 6 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og betyder hver for sig hydrogen eller alkyl med højst 6 carbonatomer, 3 4 eller R betyder hydrogen, og R betyder hydroxy, n er 0, 1 eller 2, den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding i den angivne

C

stilling, og R , der kun er til stede, når den eventuelle binding repræsenteret ved den punkterede linie, ikke findes, betyder hydrogen eller phenalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgruppen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkenyl med højst 6 carbonatomer, alkynyl med højst 6 carbonatomer, aminoalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgruppen eller acyl med højst 6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ellerkvaternære ammoniumsalte deraf.

3 4

Det er klart, at R og R kan være knyttet til samme eller forskellige carbonatomer, men det foretrækkes, at de er knyttet til samme carbonatom, f. eks. i 3-stillingen i pyrimido [1,2-a]indolerne eller i 2-stillingen (eller 3-stillingen) i imidazo [1,2-a]indolerne. Ved udtrykket amino-alkyl anvendt i forbindelse med gruppen R^ forstås usubstitueret aminoalkyl eller mono- eller disubstitueret aminoalkyl såsom alkylamino-alkyl, dialkylamino-alkyl eller heterocyclo-alkyl.

150143 3

Da de her omhandlede forbindelser kan indeholde ét eller flere asymmetriske carbonatomer, er der mulighed for forekomst af optiske enantiomorfe former, og de her omhandlede forbindelser kan være de rene enantiomorfe former eller blandinger af sådanne enantiomorfe former, f.eks. racematerne.

Eksempler på R er hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso- -propoxy, n-butoxy, benzyloxy, phenethoxy, acetoxy, propionoxy og butyryloxy. Eksempler på R1 er eventuelt substitueret phenyl og naphthyl, thienyl og pyridyl. Egnede substituenter er halogen, f.eks. fluor, chlor eller brom, alkyl, f. eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl, alkoxy, f. eks. methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy, og halogenalkyl, f. eks. trifluormethyl. Eksempler på phenalkylgrup- per R^· er benzyl og phenethyl, der hver især kan være substitueret med de ovenfor for arylgrupperne R1 anførte substituenter. Alkylgrup- per R1 kan være methyl, ethyl, propyl eller butyl, alkenylgrupperne kan være ligekædet eller forgrenede og er f. eks. allyl eller dime- thylallyl, alkynylgrupperne kan være ligekædede eller forgrenede og er f. eks. propargyl. Aminoalkylgrupper kan f. eks. være dimethylami- no-ethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl, diethylaminoethyl, methylaminoethy1, methylaminopropyl, morfolinopropyl og piperdino- 2 5 propyl. Som eksempler på R og R kan nævnes alkyl, f. eks. methyl, ethyl, propyl og butyl, eller alkoxy, f. eks. methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy. Halogenalkyl kan f. eks. være trifluormethyl, og halo- 3 gen kan f. eks. være chlor og brom. Eksempler på alkylgrupper R og 4 R er methyl, ethyl, propyl og butyl.

Eksempler på phenalkylgrupper R° er benzyl og phenethyl, som hver for sig kan være substitueret med de ovenfor i forbindelse *L g med arylgrupperne R anførte substituenter. Alkylgrupper R kan være ligekædet eller forgrenet og indbefatter f.eks. methyl, ethyl, propyl og butyl, alkenylgrupperne kan være ligekædet eller forgrenede og kan f.eks. være alkyl eller dimethylallyl, alkynylgrupperne kan være ligekædet eller forgrenede og kan f.eks. være propargyl. Amino--alkylgrupper kan f.eks. være dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl, diethylaminoethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, morpholinopropyl og piperidinopropyl. Acylgrupper R^ kan f.eks. være formyl, acetyl, propionyl.og butyryl.

4 150143

De foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), 2 3 4 5 hvori R , R , R og R betyder hydrogenatomer, R betyder hydroxyl, og R^" betyder en phenyl-, halogenphenyl- eller alkylphenylgruppe, og den punkterede linie repræsenterer en binding.

En foretrukken gruppe forbindelser med formlen (i) er tetra-hydropyrimido/ϊ,2-a7indolerne med den almene formel (la) R2 © © ® K3 φ -N^O><© © 1,4 (ia) R5 ® R R1 eller syreadditionssalte eller kvatemære ammoniumsalte deraf, i hvilken formel R og R1 har de ovenfor i forbindelse med formlen (i) angiv-

2 R

ne betydninger, R og Br kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen-lavere-alkyl X 2l eller halogen, og Br og R , som kan være ens eller forskellige, betyder hydrogen eller lavere alkyl. Ringsystemet i pyrimido/1,2-a/indo-lerne nummereres som anvist i den almene formel (la).

Særligt værdifulde forbindelser med formlen (la) er følgende: 2,3 ,4,10-Tetrahydro-lO-phenylpyrimido/1,2-a7indol-10-ol 10-m(-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/l,2-a/indol-lO-ol 2.3.4.10- Tetrahydro-10- (p-chlorphenyl) pyrimido/l ,2-a/ indol-10-ol 2.3.4.10- Tetrahydro-10-(2-thienyl)pyrimido/ϊ,2-a/ indol-10-ol 10-(m-Pluorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimIdq/I,2-a7indol-10-ol 10-(3,4-Dichlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido^l,2-a7indol-10-ol 10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydro-3,3-dimethylpyrimido/X,2-a7indol- -lO-ol 2 ,3,4,10-Tetrahydro-10-phenyl-3,3-dimethylpyrimido^I ,2-a7indol-10-ol (+)-2,3,4,10-Tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)pyrimido/ΐ,2-a7indol-10-ol og (-)-2,3,4,10-Tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)-pyrimido/I,2-a7indol-10-ol.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles andre tetra-hydropyrimido/I,2-a7indoler end sådanne med den almene formel (la).

Der fremstilles eksempelvis forbindelser med den almene formel (Ib) r2 I X0H (Ib) r5 R R1 5 150143 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, 12 5 i hvilken formel R, R , R og R har de ovenfor i forbindelse med formlen (I) angivne betydninger.

En anden gruppe forbindelser, der falder inden for rammerne af formlen (i), er hexahydropyrimido/ϊ,2-a/indolerne, f.eks. forbindelser med den almene formel (le) r5 R h1 l6 og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf, i hvilken formel R, R1 og R^ har de ovenfor i forbindelse med formel (I) angiv- 2 η 4 ^ ne betydninger, og R , Br, R og Br har de ovenfor i forbindelse med formel (la) angivne betydninger.

En anden type forbindelser, som falder inden, for rammerne af den almene formel (I), er de forbindelser,· hvor n er 0 eller 2, dvs. imida-zo/I,2-a/indolerne og diazepino/I,2-a7indolerne. En særlig gruppe imidazo^/I,2-a7indoler er sådanne med den almene formel (Id) - R5 R R1 samt deres syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte, i hvilken formel R og R1 har de ovenfor i forbindelse med formlen (I) angivne 2 3 4 5 betydninger, og R , R , R og R har de ovenfor i forbindelse med formlen (la) angivne betydninger.

Indolderivater med den almene formel (I), fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at en keton med den almene formel

(ID

r5 II

O

6 150143 2 3 4 5 hvor R , R , R , R ogn har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et Grignard-reagens med formlen R^MgY, hvor Y betyder halogen, og R1 har den ovenfor angivne betydning, eller med et 1' 1' aryllithium med den almene formel R Li, hvori R er phenyl eller naphthyl, eventuelt substitueret med en eller to af de ovenfor under R^ definerede substituenter, thienyl, eller pyridyl eller med natrium- eller kaliumacetylid, og eventuelt (a) alkyleres eller acyleres den dannede forbindelse med formlen I, hvori R betyder en hydroxylgruppe og den punkterede 1 2 3 4 5 linie en binding, ogR,R,R,R,R ogn har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R betyder alkoxy, phenylalkoxy, tetrahydropyranyloxy eller acyl-oxy, som defineret i forbindelse med formel (I), og eventuelt (b) omdannes forbindelsen med den almene formel I, hvori 12 3 den punkterede linie repræsenterer en binding og R, R , R , R , 4 5 R , R og n har de ovenfor først angivne betydninger, til et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf, og eventuelt (c) reduceres forbindelsen med formlen I, hvori den punkterede linie repræsentere en binding, og R, R1, R2, R3, R4, R5 og n har de ovenfor først angivne betydninger, eller et kvaternært ammoniumsalt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til stede, R, r\ R2, R3, R4 og R5 og n har de ovenfor først angivne

C

betydninger og R betyder hydrogen, og eventuelt (d) omdannes den dannede forbindelse med formlen I, hvori bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til ste-1 2 3 4 5 de^ R,R,R,R,R,R ogn har de ovenfor først angivne betyd-6 ninger, og R betyder hydrogen, til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, og eventuelt .

(e) alkyleres eller acyleres en forbindelse med formlen I, hvori bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til 6 1 2 3 4 5 stede, R betyder hydrogen og R, R , R , R , R , R ogn har de ovenfor først angivne betydninger, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R betyder phenalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkyl eller acyl som defineret i forbindelse med formel (I).

150143 7

Ved ovennævnte metode vælges organometalforbindelsen fortrinsvis blandt (a) Grignardreagenser med formlen R^MgY, hvor Y betyder halogen, og R1 har den ovenfor anførte betydning, og (b) alkalimetalforbindelser såsom arylllthiumforbindelser med formlen R^Li, f. eks. phenyllithium, og natrium- og kaliumacetylid. Når n er O, er organometalforbindelsen fortrinsvis et aryllithium. Omsætningen med organometalforbindelsen gennemføres sædvanligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. ether eller tetrahydro-furan under anvendelse af kendte standardbetingelser for den pågældende reaktion.

Som allerede nævnte kan forbindelsen, hvori R betyder en-hydroxylgruppe, og den punkterede linie betyder en binding i den angivne stilling, eventuelt alkyleres eller aeyleres til indføring af en lavere alkoxy-, aryl-lavere-alkoxy-, tetrahydropyranyloxy- eller acyl-oxyrest R. Sådanne alkylerings- eller aeyleringsreaktioner gennemføres ved hjælp af kendte standardmetoder. Hydroxyforbindelsen kan f.eks. " omdannes til dens alkalimetalderivat, især natriumderivatet, og derpå behandles med det egnede alkylerings- eller aeyleringsmiddel. Eksempler på alkyleringsmidler er lavere alkyl- eller aryl-lavere-alkylhalogeni-der såsom chlorideme, bromideme eller iodideme, medens eksempler på acyleringsmidler er syrehalogenider, specielt chlorideme, eller syreanhydrider af de aliphatiske carboxylsyrer.

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til stede, har den almene ” formel (VI) H UH2 V B? R4 (VI) R5 R R1 |β hvor R, R1, R^, R^, R4, R^, R^ og n har de ovenfor i forbindelse med formlen (I) angivne betydninger, kan fremstilles ved at reducere, f. éks. raed et hydridoverføringsmiddel såsom et kompleksmetalhydrid, en forbindelse med den almene formel (VII) 8 150143 RLix_ L/ I JL 4—(vn) r5 it^r1 eller et kvatemært ammoniumsalt deraf, hvor kationen har formlen (VIII) 5CH2]n r3 L \ 1 3 4 (VIII) r5 R-^R1 l6, 1 p -5 11 k • hvor R, R , R , Rr, R , Rv og n har de umiddelbart ovenfor angivne betydninger, og R^ betyder aryl-lavere-alkyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller aminolavere-alkyl, og eventuelt omdannes én gruppe R og/eller R^ og/eller R2 og/eller R^ og/eller R^ til en anden gruppe R og/eller R1 og/eller R2 og/eller R^ og/eller R^ med de ovenfor anførte betydninger for R, r\ R2, R^ og R^, eller eventuelt omdannes en fri base til et syreadditionssalt eller et kvatemært ammoniumsalt deraf.

Når der f.eks. ønskes fremstillet en forbindelse med den almene formel (le), hvori R, R1, R2, , R^ og R^ har de ovenfor i forbindel se med formlen (VI) angivne betydninger, og R^ betyder hydrogen, kan 1 2 "5 4 en forbindelse med den almene formel (la),i hvilken R,R,R,R,R og R^ har de ovenfor i forbindelse med formlen (VI) angivne betydninger, reduceres på kendt måde. Fortrinsvis gennemføres reduktionen ved hjælp af et hydridoverføringsmiddel, især et komplekst metalhydrid såsom natriumborhydrid eller lithiumaluminiumborhydrid. Omsætningen gennemføres under anvendelse af kendte standardbetingelser for det specifikt anvendte reduktionsmiddel.

Når det ønskes at fremstille en forbindelse med den almene formel (le), hvori R, r\ R2, , R^ og R^ har de ovenfor i forbindelse med formlen (VI) angivne betydninger, og R^ betyder aryl-lavere-alkyl, lavere alkyl, alkenyl, alkynyl eller aminolavere-alkyl, reduceres en kvatemær forbindelse, hvor kationen har den almene formel 9 150143 R\ r5 16 hvori R, R1, R2, Tp, R^, Jp og R^ har de umiddelbart ovenfor anførte betydninger, som beskrevet ovenfor.

Når først der er fremstillet en forbindelse med den almene 1 o * ii. c g formel (I), hvor R, R , R , R , R , R·^ og R har de ovenfor i forbindelse med formlen (I) angivne betydninger, kan én gruppe R og/eller R^ og/eller R2 og/eller R? og/eller R^ og/eller R^ og/eller R^, såfremt de er til stede, eventuelt omdannes til en anden gruppe R og/eller R^ 2 3 4 c g og/eller R og/eller Jr og/eller R og/eller Rp og/eller R , som hver 12 3 4 5 især har de ovenfor angivne betydninger for R, R , R , R-', R , R·^ og 6 2 *5 R . Når R og/eller Jr betyder et hydrogenatom, kan dette f.eks. omdannes til et halogenatom eller en nitrogruppe på kendt måde, især i 8-stillingen i pyrimido/I,2-a7indolerne. Når chlorforbindelsen ønskes fremstillet, kan dette ske ved at foretage behandling med N-chlorsuccin-imid. Når endvidere R og/eller R^ er en lavere alkoxygruppe, især en methoxygruppe, kan denne deetherificeres på kendt måde til dannelse 2 af den tilsvarende hydroxylgruppe R og/eller R , eller omvendt kan 2 5 en hydroxylgruppe R og/eller R^ alkyleres på kendt måde til dannelse af en lavere alkoxygruppe R og/eller R . Når R er en alkynylgruppe, kan denne reduceres til en alkenylgruppe R^. En dimethylaminoalkylgrup-pe R^- kan monodeme thylere s til dannelse af den tilsvarende methylamino-alkylgruppe. Eventuelt kan en hydroxylfunktion R alkyleres eller acyle-res på de tidligere beskrevne metoder til dannelse af en lavere alkoxy-, aryl-lavere-alkoxy- eller acylgruppe R.

Når R^ betyder et hydrogenatom, kan forbindelsen alkyleres eller acyleres på kendt måde til indføring af en gruppe R^, som er forskellig fra hydrogen. Om nødvendigt kan en vilkårlig reaktiv gruppe i en forbindelse beskyttes på kendt måde, inden der gennemføres nogen af de ovenfor beskrevne reaktioner, hvorpå beskyttelsesgruppen kan fjernes på kendt måde efter reaktionen.

Ketonudgangsmaterialeme med den almene formel (il) kan fremstilles ved cyclisering af en keton med den almene formel (III) 150143 ίο IT (III)

c II N

Ir 0 2 3 4 ^ * » hvor R , R , R , Hr og n har de ovenfor i forbindelse med formel (II) angivne betydninger, og X betyder halogen, og eventuelt kan én gruppe og/eller R·^ omdannes til en anden gruppe R og/eller R på kendt måde.

Ketonen med den almene formel (ill) kan cycliseres ved en modificeret Ullmann-reaktion. Ketonen kan f.eks. behandles med et metallisk middel, f.eks..kobber eller et salt deraf, især cuprioxid eller cuprochlorid. Omsætningen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af en base såsom et alkalimetalearbonat, f.eks. kaliumcarbonat, triethyl-amin eller N-ethylmorpholin og fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylacetamid, pyridin, 'hexamethylphosphorsyretriamid eller fortrinsvis dimethylformamid.

Gruppen X betyder fortrinsvis brom, og i ketonen med den almene 2 5 formel (IV) er R og R1 fortrinsvis hydrogen eller elektrontiltrækkende grupper såsom halogen.

Ketonerne med den almene formel (III) kan fremstilles ved oxidation af de tilsvarende hydroxyforbindelser med den almene formel (IX) p2 -7 \ X H(CHp)

x' 2>" K

Γ Jf ϊ (ix)

/ H X0H

2 3 4 5 hvor R , R , R , R, n og X har de ovenfor angivne betydninger. Fortrinsvis gennemføres oxidationen med et mildt oxidationsmiddel såsom mangandioxid (f.eks. i opløsningsmidler såsom dichlormethan, chloroform, benzen, acetone eller vandig acetone) eller blytetraacetat (f.eks.

i pyridin). Forbindelsen med formlen (IX), hvori RJ betyder hydrogen, 4 og R er hydroxy, kan oxideres selektivt til forbindelsen med den al- 4 mene formel (III), hvori R-' og R har de samme betydninger, ved anvendelse af egnede milde oxidationsmidler såsom fældet mangandioxid.

Forbindelserne med den almene formel (IX) er beskrevet i litteraturen eller kan fremstilles ud fra kendte forbindelser på kendt måde. De kan f.eks. fremstilles ved den af Neilscn et al. i J.Chem.

Soc. (C), 1968, 1855, beskrevne metode.

150143 11

Ketonudgangsmaterialerne med den almene formel (II)/ hvor n er 1, kan fremstilles ved en alternativ metode, der omfatter hydrolyse af den tilsvarende forbindelse med den almene formel (X) R5 ||

Z

hvori Z betyder en alkylenketalrest eller di-alkoxyrest.

Hydrolysen kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved opvarmning med syre, f.eks. fortyndet mineralsyre, såsom saltsyre. Udbyttet af ketonen (II), der ved denne metode sædvanligvis isoleres som mineralsyresaltet, er kun af størrelsesordenen 50$· Ved en fore-trukken hydrolysemetode behandles forbindelsen med koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur. Ved denne metode isoleres ketonen (II) sædvanligvis som den fri base i udbytter af størrelsesordenen 90$.

Ved en foretrukken metode til fremstilling af forbindelserne med formlen X, hydrogeneres et substitueret isatin med den almene formel (IV) R2 lp

-N - 0Ho - C - CN

[ I ί R* (IV) r5 z 2 hvor Z har den umiddelbart ovenfor angivne betydning, og R , R·^, R^ og R^ har de i forbindelse med formlen (i) angivne betydninger. Hydrogene ringen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af en nikkel-, palladium- eller platinkatalysator ved forhøjet temperatur og tryk.

Ved anvendelse af temperaturer i området ved 100°C giver sædvanligvis direkte den tricycliske forbindelse. I nogle tilfælde og tillige når der anvendet noget lavere temperaturer, består det isolerede produkt 12 150143 -l af en blanding af den ønskede tricycliske forbindelse og en intermediær amin med formlen (V) _N - CH, - 0 - CftjKHo

Cn 1 (v) R3^V"° z

Aminen kan dehydratiseres til dannelse af den ønskede tri-eycliske forbindelse ved at vinderkaste blandingen azeotrop destillation med et opløsningsmiddel såsom benzen, xylen eller toluen. Forbindelserne med formlen IV og V er kendt eller kan fremstilles på kendt måde.

Forbindelserne med formlen (I) kan danne syreadditionssalte med syrer, især farmaceutisk acceptable syrer, og ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles også sådanne salte. Saltene kan isoleres direkte ved den ovenfor beskrevne metode eller kan fremstilles ved at opløse den specifikke forbindelse med formlen (I) i baseform i et egnet organisk opløsningsmiddel og behandle med en opløsning af den valgte syre i overensstemmelse med' kendt teknik ved fremstilling af syreadditionssalte ud fra baseforbindelser. Som eksempler på syrer kan nævnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, vinsyre, phosphorsyre, maleinsyre, citronsyre, eddikesyre og benzoesyre.

Forbindelserne med den almene formel (i) kan også danne kva-temære ammoniumsalte, og sådanne salte fremstilles også ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De kvaternære salte kan fremstilles ved at behandle forbindelsen i baseform i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel med et aryl-lavere-alkylhalogenid, et lavere-alkylha-logenid, et alkenylhalogenid, et alkynylhalogenid eller et amino-lave-re-alkylhalogenid. Eksempler på sådanne halogenider er methyliodid og benzylchlorid samt benzylbromid.

De optisk isomere af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved forskellige metoder. Fortrinsvis resolveres en racemisk blanding af en forbindelse med den almene formel (i) ved kendte standardmetoder. Racematet kan fremstilles ved en vilkårlig af de ovenfor skitserede metoder. Det er klart, at resolveringen kan gennemføres på den racemiske blanding af det ønskede slutprodukt eller på et racemat 1501 A3 13 af én af forbindelserne med den almene formel (I), hvorefter de optisk isomere kan underkastes efterbehandlinger såsom alkylering, acylering, hydrolyse, hydrogenolyse og reduktion til dannelse af det ønskede produkt med formlen (i).

Eventuelt kan en optisk aktiv isomer af en forbindelse med den almene formel (I) fremstilles ved en vilkårlig åf de ovenfor beskrevne metoder under anvendelse af et optisk aktivt udgangsmateriale, eller der kan foretages resolvering på et vilkårligt trin inden dannelsen af forbindelsen med den almene formel (I). Eventuelt kan den således fremstillede optisk aktive isomere underkastes reaktioner såsom alkylering, acylering, hydrolyse, hydrogenolyse eller reduktion til dannelse af det ønskede produkt.

En resolvering gennemføres fortrinsvis på en raeemisk blanding af en basisk forbindelse med den almene formel (i) på kendt måde, f.eks. ved anvendelse af en optisk aktiv syre. En opløsning af racema-tet i et egnet opløsningsmiddel såsom en alkohol behandles eksempelvis med en opløsning af en optisk aktiv syre til frembringelse af krystallisation af saltet af én speciel enantiomorf. Den anden enantiomorfe kan ofte udvindes fra moderluden eller om nødvendigt ved behandling med en base og derpå med den anden optiske isomere af den optisk aktive syre, eller eventuelt kan en frisk opløsning af racematet behandles med en opløsning af den anden enantiomorfe af den optisk aktive syre. Det aktuelle opløsningsmiddel og den aktuelle optisk aktive syre, som skal anvendes i hvert enkelt tilfælde, kan bestemmes ved rutineforsøg. Den bedste kombination er en sådan, der tillader den letteste isolering af saltet i høj' renhed, dvs. uden indhold af den anden enantiomere, og i krystallinsk form.

Det har vist sig, at D(-) og L(+)-vinsyre er særlig velegnede til resolvering af nogle af forbindelserne med formlen (I).

Forbindelserne med den almene formel (I) udviser farmakologisk virkning. Især er mange af forbindelserne i besiddelse af én eller flere af de nedenfor anførte virkninger, hvilket er påvist ved standardforsøg med varmblodede dyr. Disse virkninger er antide-pressiv virkning, antiinflammatorisk virkning, antihistaminvirkning, cardiocaskulær virkning, diætetisk virkning og hypoglycaemisk virkning. Mange af forbindelserne med den almene formel (I), i hvilke n er 1, dvs. pyrimido/I,2-a/indolerne, er særligt vigtige som antidepressive midler, bedømt ved f.eks. deres antireserpinvirk-ninger in vivo i overensstemmelse med den af Beryl M. Askew i Life 150143 14

Sciences, 1, 725-730 (1963) beskrevne metode, jfr. de i nedenstående tabel anførte resultater af netop denne prøve udført på de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (dvs. en række repræsentative forbindelser fremstillet ifølge de angivne eksempler nedenfor). Nogle forbindelser, f. eks. 10-- (m-chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido [1,2-a]indol-10-ol udviser mange af de konventionelle tricycliske antidepressive forbindelsers antidepressive egenskaber, men udviser mindre anti-cholinergbivirkninger ved farmakologisk afprøvning. Derfor er det hensigtsmæssigt ifølge opfindelsen, at 10-(m-chlorphenyl)-2,3,4, 10-tetrahydropyrimido [l,2-a]-indol-10-ol fremstilles. Nogle af pyrimido [1,2-a]-indolerne har vist sig at have antihistaminegenskaber ved afprøvning af den af H.O. Schild i Brit. J. Pharmacol., 2, 189-206 (1947) beskrevne metode.

1501 A3 15

Antidepressiv aktivitet målt ved temperaturændring efter reser-pin-fremkaldt hypothermi ifølge Beryl M. Askew, Life Sciences, 1963, 1, 725-730

Forbindelse Temperaturstigning Dosis fremstillet (°C) (mg/kg pr. os) ifølge eks. nr.

4,5,6 5,3 8 7.3 16 9.6 32 7 4,4 4 2,9 8 6,2 16 7,8 32 9 2,9 5 4.7 10 4.0 20 12 4,4 3 8.5 9 9.6 27 16 7,5 29 9.3 40 17 6,3 20 6.4 40 10,2 50 18 4,0 5 4,2 50 19 5,1 10 6.0 20 8.4 40 20 7,6 10 7.5 20 9,0 40 10,9 50 150143 16

Forbindelse Temperaturstigning Dosis fremstillet °C (mg/kg pr. os) ifølge eks. nr._ 21 7,4 10 10,5 15 9,0 20 24 6 20 25 5,5 5 6,9 10 9.8 20 26 4,6 5 7.5 10 9.8 20 28 5,2 5 8.5 10 9.5 20 30 4,9 5 7,2 10 10,9 20 31 2,8 5 4.9 10 9.4 20 36 4,3 10 3.4 20 39 7,9 16 6.5 32 4Q 6,2 8 5.6 10 6.6 15 41 8,8 8 9.9 10 12,0 15 150143 17

Forbindelse Temperaturstigning Dosis fremstillet °C (mg)kg pr. os) ifølge eks. nr.

50 4,9 40 52 7,0 3 8,7 9 10,2 20 12,5 80 53 4,4 2.5 8,9 5 9,3 10 11,7 20 150143 18

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 5 * ^-Dihydrospiro/I,5-dioxolan-2,10'(2H,10H)pyrimido/I,2-a7indol7.

57 g 21 -Oxospiro/Ϊ ,5-dioxolan-2 ,51 -indolin7-11 -propionitril 2 reduceres ved et begyndelsestryk på 84,4 kg pr., cm og en sluttempera-tur på 100°C i 200 ml ethanol, der er halvt mættet med ammoniak,! nærværelse af 6 g Raneynikkel i 5 timer. Efter afkøling frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvorved fås en viskos olie. Olien opløses i 200 ml xylen og opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 26 timer i et apparat forsynet med en vandudskiller. Xylenet fjernes under formindsket tryk. Den mørke olie opløses i varm ethylacetat og behandles med affarvningskul. Der fås 29,5 g farveløse nåle med smp. ll4-115°C.

Analyse for ci^hi2j.N202 :

Cfo E% W°

Beregnet 67,8 6,1 12,2

Fundet 68,0 5,9 12,2

Eksempel 2 5,4-Dihydropyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on 12,2 g y ^’-dihydrospiro^/I^-dioxolan^jlO' (2H,10H)pyrimido-(l,2-a)indol7 suspenderes i 50 ml vand, og der tilsættes 50 ml koncentreret saltsyre under omrøring. Blandingen opvarmes til 85°C i 5 timer. Blandingen inddampes til en rød olie under formindsket tryk, opløses i 100 ml absolut ethanol og inddampes til 50 ml. Ved afkøling fås 1,9 g højrødt nåleformet produkt med smp. 215-225°C (sønderdeling).

Analyse for C11H10N20: Q/fo Ufo

Beregnet 59.5 5,0 12,6

Fundet 59,0 5,0 12,5· 150143 19

Eksempel 3 5 Λ-Dihydropyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on 10 g finpulveriseret 3,,4'-dihydrospiro//I,3-dioxolan-2,10'-(2H,10H)pyrimido-(l,2-a)-indol7 sættes portionsvis til 50 ml omrørt koncentreret svovlsyre, som holdes ved 25°C ved afkøling med et isbad. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur natten over, hældes i is og neutraliseres med vandig koncentreret ammoniak, idet temperaturen holdes under 30UC. Blandingen ekstraheres med chloroform og tørres over vandfri magnesiumsulfat. Efter inddampning krystalliseres produktet af en blanding af benzen og let petroleum (koge-interval 60-80°C), hvorved fås 7*3 g stærkt røde krystalnåle med smp. 121-122°C.

Analyse for O-qH^q^O: C% H% W°

Beregnet 70,95 5 *4 15>05

Fundet 71#0 5Λ 14,7

Eksempel 4 2,5 Λ,10-Tetrahydro-10-phenylpyrimido/i,2-a7indol-10-ol 5,82 g finpul veriseret 3 ^-dihydropyrimido/l ,2-a7 indol-10/2I|7--on-hydrochlorid sættes portionsvis til phenylmagnesiumbromid fremstillet ud fra 12,9 g magnesium og 8,2 g brombenzen i 100 ml ether. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling nat- . ten over, afkøles og hældes i en blanding af is og 10 g ammoniumchlo-rid. Det udskilte gule faste stof frafiltreres og vaskes med vand og ether, hvorved fås 3*67 g næsten hvidt pulver med smp. 246-247°C.

Basen omkrystalliseres af ethanol i form af farveløse rhomber med smp. 247-248°C.

Analyse for 0ι7Ηι6Ν20: G% E% Wo

Beregnet 77*5 6,1 10,6

Fundet 77*6 6,2 10,5

Hydrochloridet af basen fremstilles ved opløsning i varm absolut ethanol og tilsætning af en opløsning af hydrogenchloridgas i tør ether. Der fås et produkt i form af farveløse nåle med smp. 264-270°C (sønderdeling).

Analyse for Ci7Hi6N20:

Efo N fo

Beregnet .67,85 5*7 9*5

Fundet 68,2 5*7 9*2 20.

150143

Eksempel 5 2.3.4.10- Tetrahydro-10-phenylpyrimldo/l,2-a7indol-10-ol 0,05 mol phenyllithium i ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 2,2 g af pyrimido/I,2-a7indol-10/5H7-on-hydrochloridet fra eksempel 2 i 1 liter tør ether under en nitrogenstrøm. Den dannede farveløse opløsning henstilles ved stuetemperatur natten over og sønderdeles ved tilsætning af 35 ml vand og 15 ml 2 N saltsyre. Det dannede faste stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 1,59 S af den tilsigtede forbindelse med smp. 220-225°C. Efter omkrystallisation af ethanol stiger smeltepunktet til 246-247°C.

Eksempel 6 2.3.4.10- Tetrahydro-lO-phenylpyrimido/I,2-a7indol-10-ol 5,58 g 3,4-dihydropyrimido/I,2-a7indol-10-on i tør tetrahydro-furan sættes dråbevis under omrøring til 0,05 mol phenylmagnesiumbromid i 200 ml tør ether. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling under omrøring i 3 timer. Reaktionsblandingen spaltes ved udhældning i en blanding af is og ammoniumchlorid, hvorved fås 6,38 g lyserødt pulver med smp. 230-235°C (sønderdeling). Efter omkrystallisation af ethanol stiger smeltepunktet til 246-248°C (sønderdeling).

Eksempel 7 2.3.4.10- Tetrahydro-10-(p-ehlorphenyl)-pyrimido/I,2-a7indol-10-ol 6,5 g, 0,03 mol, finpulveriseret 3,4-dihydropyrimido/I,2-a/in-dol-10/2g7-on-hydrochlorid omsættes med 0,2 mol p-chlorphenylmagnesiumbromid i 700 ml tør ether på den i eksempel 4 beskrevne måde. Oparbejdning med is og ammoniumchlorid giver basen med smp. 185-191°C (sønderdeling) .

Analyse for C^H^NgClO: C% Ef E% Cl fo

Beregnet 60,4 5,35 7,8 10,1

Fundet 60,3 5,3 7,6 9,9 .

Der fås i alt 2,6 g af hydrochloridet med opløsning i ethanol og opvarmning med en opløsning af hydrogenchlorid i tør ether, smp. 275-279°C (sønderdeling).

Analyse for C^H, NpC10.HCl.l/2 C „IL OH: C % E% N fo Cl fo

Beregnet 60,4 5,35 7,8 10,1

Fundet 60,3 5,3 7,6 9,9 150143 21

Eksempel 8 2,3»il-,10-Tefcrahydro-10-(o-tol.yl)pyrimldo/Ii2-a7lncLol-10-ol 6,66 g, 0,03 mol, 3,4-Dihydropyrimido/l,2-87^^1-10^/2117-011-hydrochlorid omsættes med 0,1 mol o-tolylmagnesiumbromid i 1 liter ether på den i eksempel 4 beskrevne måde. Ved oparbejdning fås 4,1 g af basen med smp. 205-207°C (sønderdeling).

Analyse for C^gH^gN^O: G% E% Nfo

Beregnet 77*7 6,5 10,1

Pundet 77*5 6,7 9*9

Ved behandling af basen i isopropanol med tør hydrogenchlorid 1 ether fås hydrochloridet i form af farveløse fine nåle i en mængde på 4,4 g, smp. 30O-302°C (sønderdeling).

Analyse for C-^gH-^gNgO.HCl: C% E% N$

Beregnet 68,7 6,1 8,9

Fundet 68,7 6,25 8*8

Eksempel 9 2,5,4,10-Tetrahydro-10-(p-tolyl)pyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde omsættes 6,6 g 5*4-dihydropyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on-hydroehlorid og 0,15 nil p-tolylmagnesiumbromid i 1500 ml tør ether, hvorved fås 1,28 g af hy-droohloridet af ovenstående forbindelse i form af farveløse nåle, smp. 265-267°C (sønderdeling).

Analyse for C-^gH^gNgO.HCl:

Cfo E% N fo

Beregnet 68,7 6,1 8,9

Fundet 68,9 6,5 8,9

Eksempel 10 2 ,3,4,10-Tetrahydro-lO-methylpyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 5*72 g 3>^-dihydropyrimido/I,2-a7indol-10-/2H7-on og 0,06 mol methyl-magnesiumiodid i 500 ml ether. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 4 timer og henstand natten over hældes reaktionsblandingen i is og ammoniumohlorid, etherlaget isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakterne tørres over vandfri magnesiumsulfat og inddampes til et fast stof, der omkrystalliseres af isopropa- 22 tSO143 nol, hvorved fås 2,1 g lysebrune rhomber med smp. l89-191°C.

Analyse for c 12^14¾0: C <fo Hfo W°

Beregnet 71,5 7,0 15,85

Fundet 71,6 7,1 15.9

Ved opløsning af dette faste stof i isopropanol og behandling med vandfri hydrogenehiorid i ether fås 2,0 g af hydrochloridet med smp. 210-212°C.

Analyse for C-, ρΗΊ 2,Np0:HCl: C% H% N %

Beregnet 60,4 6,5 11,7

Fundet 60,8 6,5 11,7

Eksempel 11 lO-Benzyl-2,5 Λ,10-tetrahydropyrlmido/1,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde sættes 5,72 5,72 g 5,4-dihydropyrimidoi/I,2-a7indol-10/2I^7-on dråbevis til en omrørt opløsning af 0,04 mol benzylmagnesiumehlorid i 50Q ml tør ether. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, henstilles natten over og spaltes ved udhældning på is og ammoniumchlorid, hvorved fås 4,5 g af den ønskede base med smp. 225-250°C (sønderdeling).

Ved behandling med en isopropanolopløsning med hydrogenchlorid i tør ether fås hydrochloridet i form af farveløse fine nåle med smp.

241-245°C (sønderdeling).

Analyse for C^gH^gNgO.HCl: C% Hfo N <fo

Beregnet 68,7 6,1 8,9

Fundet 68,9 6,2 9,1

Eksempel 12 10-(m-Chlorphenyl)-2,5,4,10-tetrahydropyr3mido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde omsættes 3,72 g 5,4-dihydropyrimido/i,2-a7indol-10/2H7-on med 0,04 mol m-chlor-phenylmagnesiumbromid i 500 ml tør ether. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvalihg i 6 timer og henstilles derpå natten over. Blandingen hældes ud i is og ammoniumchlorid, og det frafiltrerede produkt giver 4,1 g hvidt pulver med smp. 195-195°C (sønderdeling). Efter omdannelse til hydrochloridet fås 4,79 g fine nåle med smp. 275-280°C (sønderdeling).

Analyse for 0.HC1: 2 Cfo Efo Nfo

Beregnet 60,9 4,7 8,4

Fundet 6l,0 4,9 8,5 150143 23

Eksempel 13 8 '-Chlor-31 ,4 ,-dlhydrospiro//I,^-dioxolan-2,10' (2H,10H)pyrimido(l,2-a)- _indol7_ 2,3 g3',4,-dihydrospiro//l,3“dioxolan-2,10,(2H,10H)pyrimido--(l,2-a)-indol7 opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 50 ml car-bontetrachlorid med 1,43 g N-chlorsuccinimid i 16 timer. Efter afkøling vaskes carbontetrachloridet med 2 N natriumhydrogencarbonatopløsning. Derpå vaskes det organiske lag med 2 N saltsyre. Syreekstrakteme gøres basisk med koncentreret vandig ammoniakvand, og det hvide faste stof ekstraheres med ether. Efter tørring med vandfri magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet, hvorved fås en olie, der krystalliserer fra let petroleum (kogeinterval 100-120°C) indeholdende nogle få dråber benzen. Der fås 0,73 g produkt i form af farveløse nåle med smp. 112-114°C. Analyse for C-^H^ClNgOg: C fo Efo N fo

Beregnet 59,0 4,95 10,6

Pundet 58,95 5,0 10,3

Eksempel 14 31,4'-Dihydrospiro/ΐ ,3-dioxolan-3’,3'-dimethyl-2,101(2H,10H)pyrimido- _(l,2-a)indol7_ (a) 7,35 g isatin, 11,2 ml ethylenglycol og 2 g toluen-p-sul-fonsyre i 300 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i et apparatur forsynet med en vandudskiller i 5 timer, hvorunder der opsamles 2,1 ml vand i vandudskilleren, og reakt i ons bl andingen bliver farveløs. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes benzenet under formindsket tryk, og remanensen krystalliseres af methanol, hvorved fås 9,9 g 2'-oxospiro/l,3-dioxolan-2,3'-indolin/ i form af svagt lyserøde nåle med smp. 131-132°C.

Analyse for C10H9N303:

Cfo H# - H#

Beregnet . 62,8 4,8 7,2 ' Pundet 62,72 4,8 7,2 (b) 42,0 g t-butylcyanid opvarmes ved 60°C under omrøring i en blanding af 26 ml brom og 1 liter carbontetraehlorid i 7 dage, idet der samtidig bestråles med en ultraviolet lampe med moderat tryk. Carbontetrachloridet fjernes under formindsket tryk, og remanensolien opløses i dichlormethan og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand. Efter tørring over vandfri magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet, og ved destillation fås 26 g produkt bestående af 3-hrom--2,2-dimethylpropionitril i form af en farveløs med kp. 77-82°C/12 itrni Hg.

24 150143

Analyse for C^HgBrN: 0% Uf> Ntf

Beregnet 37,1 5,0 8,65

Pundet 38,1 4,8 7 >3 (c) 3,8 g 2,-oxospiro/lJ3-dioxolan-2,3'-indolln7 sættes portionsvis til en omrørt suspension af 0,84 g natriumamid i 30 ml tør hexamethylphosphorsyretriamid under en nitrogenstrøm. Reaktionsblan-dingen opvarmes til 40°C i 2 timer, afkøles til 10°C, og der tilsættes på én gang 3,24 g 3-brom-2,2-dimethylpropionitril. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 dage. Reaktionsblandingen hældes i vand og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakteme vaskes med fortyndet saltsyre, tørres over vandfri magnesiumsulfat og inddampes til en mørk olie. Krystallisation fra absolut ethanol giver 3,05 g 2'-oxo-spiro/1,3-dioxolan-2,3' -indolin7-l1 -[%. ,2-dimethylpropionitril/ i form af farveløse rhomber med smp. 112-113°C.

Analyse for C^H^gNgO-^: C fo Uf> Ufo

Beregnet 66,2 5,9 10,3

Fundet 66,5 6,2 10,3 (d) 2,7 g af det ovenfor under (c) fremstillede produkt reduceres i ethanolisk ammoniak i nærværelse af Raneynikkel på den i eksempel 1 beskrevne måde. Efter oparbejdning opvarmes produktet under tilbagesvaling med toluen i 24 timer. Fjernelse af toluenet og omkrystallisation af benzen giver 1,23 g af den tilsigtede forbindelse i form af farveløse rhomber med smp. 109-110°C.

Analyse for C-^H^gN^O:

Cfo Ufo Nf>

Beregnet 69,7 7,0 10,85

Fundet 70,0 7,2 11,1

Eksempel 15 8-Chlor-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on 8,0 g 8’-chlor-3’,4,-dihydro-spiro/I,3-dioxolan-2,10’(2H,10H)-pyrimido(l,2-a)indol7 finpulveriseres og sættes til 50 ml koncentreret svovlsyre på den i eksempel 3 beskrevne måde. Analogt med fremgangsmåden i eksempel 3 foretages oparbejdning og omkrystallisation af benzen, hvorved fås 5,8 g røde pladeformede krystaller med smp. l63-l65°C (sønderdeling).

Analyse for C-^H^CIN^O:

Cfo Ufo Ufo

Beregnet 59,9 4,1 12,7

Fundet 60,2 3,9 12,8 25 1501 A3

Eksempel 16 8-Chlor-2 ,3 ,4,10-tetrahydro-10-phenylpyrimido/I ^-aJindol-lO-ol

Analogt med den 1 eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde sættes 8-chlor-2,5^jl0-tetrahydropyrimido^i,2-a7indol-10-on i 60 ml tetra-hydrofuran til en opløsning af 0,026 mol phenylmagnesiumbromid i 50 ml ether. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer, og efter henstand natten over hældes blandingen i en blanding af is og ammoniumchlorid. Det dannede faste stof frafiltreres og vaskes med vand og ether, hvorved fås 2,74 g lysebrunt pulver med snip. 240-250°C (sønderdeling).

Analyse for C^H^ClNgO: C f H fo Nf

Beregnet 68,9 5,6 9,4

Fundet 67,6 5,3 8,9

Pulveret suspenderes i varm absolut ethanol og behandles med en opløsning af tør hydrogenchloridgas i tør ether, hvorved fås 1,89 g fine nåle med smp. 279-282°C (sønderdeling).

Analyse for C-^H-j^ClNgO.HCl:

Cf Hf Nf

Beregnet 60,9 4,8 8,1

Fundet 61,25 4,8 8,5

Eksempel 17 8-Chlor-2,3 ,4,10-tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)-pyrimido/1,2-a7indol-10-ol Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde sættes 2,8 g 8-chlor-2,5,4,10-tetrahydropyrimido/(I,2-a7indol-10-on i 60 ml tør tetrahydrofuran til 0,03 mol m-chlorphenylmagnesiumbromid i 60 ml ether. Reakt ionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer.

Efter henstand natten over hældes reaktionsblandingen i is og ammonium-chlorid. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med methylendichlorid. Det organiske lag ekstraheres med 2 N saltsyre, det sure lag gøres basisk, ekstraheres med methylendichlorid, og efter tørring over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet, og remanensen opløses i absolut ethanol og behandles med en opløsning af hydrogen-chlorid i tør ether. Der fås l,6l g lyserøde rhomber med smp. 279°C (sønderdeling).

Analyse for C^yH^ClgNgO.HCl:

Cf Hf Nf

Beregnet 55,2 4,1 7,6

Fundet 54,8 4,15 7,3 26 150143

Eksempel 18 10- (m-Anlsyl) -2,5,4,10-tetrahydropyrmido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde sættes 3,72 g 2i3,4i10-tetrahydropyrimido//l,2-a7indol-10-on i 50 ml tør tetrahydrofuran til 0,04 mol m-anisylmagnesiumbromid 1 50 ml ether. Der opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer, hvorefter der henstilles natten over og udhældes på is og ammoniumchlorid. Efter syre--base-ekstraktion fås 2,16 g base med smp. 255°C (sønderdeling). Det faste stof omdannes til hydrochloridet ved opløsning i ethanol og tilsætning af hydrogenehlorid i tør kether, hvorved fås 2,2 g farveløse rhomber med smp. 260-262°C (sønderdeling).

Analyse for C^gH^gNgO^-HCl: <# E% N$

Beregnet 65,5 5*8 8,5

Fundet 65,5 6,0 8,5

Eksempel 19 2.5.4.10- Tetrahydro-10-(m-tolyl)pyrimido/I,2-a7indol-10-ol Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde sættes 2.5.4.10- tetrahydropyrimido/l,2-a/7indol-10-on i 50 ml tetrahydrofuran til 0,05 mol m-1olylmagnesiumbromid i 200 ml ether. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 5 timer. Efter henstand natten over hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af is og ammo-niumehlorid. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. Efter tørring fjernes chloroformet, hvorved fås en rød olie. Ved triturering med ether fås et hvidt fast stof. Det faste stof omkrystalliseres af en blanding af benzen og ether, hvorved fås 1,36 g lysegule rhomber med smp. 179-l80°C.

Analyse for C^gH^gNgO: Q.% Efo Efo

Beregnet 77,7 6,5 10,1

Fundet 77,4 6,7 9,8

Eksempel 20 2,5,4, 10-Tetrahydro-10(2-thienyl)pyrimido/l,2-a7indol-10-ol 3,72 g 2,3,4,10-tetrahydropyrimido^/l,2-a/indol-10-on i 150 ml tør tetrahydrofuran sættes til 0,05 mol 2-thienylmagnesiumbromid på den i eksempel 19 beskrevne måde. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen hældes på is og ammoniumchlorid og filtreres, hvorved fås 4,38 g gråt pulver. Pulveret suspenderes i absolut ethanol og behandles med en opløsning af hydrogenehlorid i tør ether, blandingen koges og behandles 150143 27 derpå med trækul og filtreres. Ved fortynding med ether fås 3*68 g af den tilsigtede forbindelse i form af farveløse nåle med smp. 226-228°C (sønderdeling).

Analyse for C^^H-^^NgOS.HCl: C% E% N$

Beregnet 58*7 4,9 9*1

Bundet 58,6 5*0 9*9

Eksempel 21 10-(m-Fluorphenyl)-2,5.4 *10-tetrahydropyrmido/1,2-a7indol-10-ol 5*72 g 3*^_dihydropyrimido/I*2-a7indol-10//2H7 i 100 ml tør te-trahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0*05 mol m-fluorphenylmagnesiumbromid i tør ether. Reaktionsblandingen opvarmes vinder tilbage svaling i 4 timer, afkøles og sønderdeles ved udhældning på en blanding af is og ammoniumchlorid. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfri magnesiumsulfat.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet tritureres remanensen med ether, hvorved fås 5*5 g lysebrunt fast stof. Det faste stof suspenderes i kogende absolut ethanol, der tilsættes en opløsning af hydrogenchlorid-gas i tør ether* og den fremkomne opløsning behandles med trækul og filtreres. Efter afkøling af filtratet krystalliserer den ønskede forbindelse i form af hydrochloridet, og der fås 3*5 g nåleformet produkt med smp. 280-290°C (sønderdeling).

Analyse for C^yH^FNgO.HCls C fo E% Ef°

Beregnet 64,05 5*1 8,9

Fundet 64*0 5*1 8*9

Eksempel 22 10-(1-Naphthyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde sættes 2*86 g 3*4-dihydropyrimido/l,2-a7indol-10(2H)-on i 100 ml tør tetrahy-drofuran til 0,05 mol 1-naphthylmagnesiumbromid. Efter oparbejdning og fjernelse af opløsningsmidlet fås basen i form af en olie, som omdannes til hydrochloridet på sædvanlig måde. Der fås 5*8 g produkt med smp. 270-274°C (sønderdeling).

Analyse for C2]Hl8N20.HCl.l/4H20: C ^ Η % Nfo

Beregnet 71*25 5*5 7*9

Fundet 71*0 5*5 7*7 28 150143

Eksempel 25 10-(o-Chlorphenyl)-2,3 ,4 i10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde sættes 2,8 g 5,4-dihydropyrimido/I,2-^indol-10/227-on..fcil en opløsning af 0,05 mol o-chlorphenylmagnesiumbromid i 100 ml tør tetrahydrofuran.

Efter udhældning af reaktionsblandingen på is og ammoniumchloridopløs-ning frafiltreres det dannede faste stof og vaskes med vand og ether, Hydrochloridet fremstilles på sædvanlig måde i form af farveløse rhomber, og der fås 5,47 g produkt med smp. 287-290°C (sønderdeling).

Analyse for C^^ClNgO.HCl.l^ CgH^OH:

Gfo W° N#

Beregnet 60,55 5,9 7,7

Fundet 60,1 5,8 7,7

Eksempel 24 2,3,4,10-Tetrahydro-10-(m-trifluormethylphenyl)pyrimido/I,2-a7indol-10-ol Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde sættes

2.7 g 3A-dihydropyrimido(/I,2-a7indol-10/5H7-on til en opløsning af 0,05 mol m-trifluormethylphenylmagnesiumbromid. Efter udhældning på is og ammoniumchloridopløsning fjernes den udfældede base, og det organiske lag oparbejdes og fordampes, hvorved fås en yderligere mængde base. Basen omdannes til hydrochloridet på sædvanlig måde, hvorved fås 5,95 g af den ønskede forbindelse i form af hydrochloridet med smp. 291-292°C

(sønderdeling).

Analyse for C^gH^F^NgO.HCl: C% Hfo W°

Beregnet 58,6 4,4 7,6

Fundet 58,6 5,5 7,5

Eksempel 25 10-(5,4-Diohlorphenyl)-2,5,4,10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 2.7 g 5,4-dihydropyrimido/I,2-a/indol-10/2H7-on med 0,05 mol 5,^-di-chlorphenylmagnesiumbromid. Efter oparbejdning isoleres det organiske lag, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. De kombinerede organiske ekstrakter behandles med 2 N saltsyre, og det udfældede hydrochlo-rid frafiltreres og tørres. Ved omkrystallisation af en blanding af methanol og ether fås 5,4 g farveløse nåle med smp. 287-290°C (sønderdeling).

Analyse for 0η„H,lClpW„0.HC1: C fo H fo Wo

Beregnet 55,2 4,1 7,6

Fundet 54,9 4,1 7,5 150143 29

Eksempel 26 10-( p-Fluorphenyl)-2,3 ,4 .10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den 1 eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 2,5 g 3,4-dihydropyrimido/l,2-a7indol-10/2H7-on med 0,05 mol p-fluor-phenylmagnesiumbromid. Hydrochloridet fremstilles på sædvanlig måde, og der fås 2,4 g cremefarvede nåle med smp. 270-272°C.

Analyse for C-^H^ENgO.HCl:

Qfo Efo

Beregnet 64,0 5,1 8,8

Fundet 63,9 4,9 8,6

Eksempel 27 2,3,4,10-Tetrahydro-10-(o-trifluorphenyl)pyrimido/l,2-a7indol-10-ol Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 2,79 g 3,4-dihydropyrimido(/I,2-ai7indol-10/2g7-on med 0,05 mol o-trifluormethylphenylroagnesiumbromid. Hydrochloridet fås i en mængde på 3,72 g og i form af fine nåle med smp. 255-257°C (sønderdeling).

Analyse for C-^gH^F-^NgO.HCl.l/^ GgH^OH: C% Efo

Beregnet 58,2 4,9 7,15

Fundet 58,4 4,9 7,3

Eksempel 28 10-(2,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrlmido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,86 g 3,4-dihydropyrimido(/I,2-a7indol-10/2H7-on med 0,025 mol 2,3-di-chlorphenylmagnesiumbromid. Efter oparbejdning fås basen i form af en olie, der giver 1,95 g af hydrochloridet med smp. 292-294°C (sønderdeling) .

Analyse for C-^^H^ClgNgO.HCl.HgO:

Cfo Hfo 0

Beregnet 52,7 4,4 7,2

Fundet 52,7 4,1 7,5

Eksempel 29 3,4-Dihydro-5,5-dimethylpyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on 8,5. g 3,,i^,-dihydrospiro^I,3-dioxolan-3,,5,-diπletbyl-2,10,-(2H,10H)pyrimido/l,2-a7indol sættes portionsvis til 100 ml koncentreret svovlsyre, idet temperaturen holdes under 30°C, og tilsætningshastigheden reguleres således, at al ketalen er opløst, inden den næste portion tilsættes. Der henstilles natten over ved stuetemperatur og -under omrøring, hvorefter blandingen udhældes på is og neutraliseres med koncentreret vandig ammoniak, idet temperaturen holdes under 30 1501A3 30°C. Den røde olie ekstraheres med methylendiehlorid, tørres over vandfri magnesiumsulfat, fordampes til et rødt skum, som giver 5i98 g røde rhomber med smp. 125-126°C efter krystallisation i en blanding af benzen og let petroleum (kogeinterval 40-60°C).

Analyse for C15Hl4N20: C% Hfo Ef>

Beregnet 72,9 6,6 13,1

Pundet 73,3 6,7 13,0

Eksempel 30 10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydro-3,3-dimethylpyrimido/I,2-a/indol-__-IQ-ol_

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde sættes 2,4 g 3,4-dihydropyrimido-3,3-dimethyl/I,2-a/indol-10/SH7-on til en opløsning af 0,05 mol m-chlorphenylmagnesiumbromid. Efter oparbejdning fra filtreres basen og omdannes til hydrochloridet på den sædvanlige måde, hvorved fås 2,0 g af det ønskede hydrochlorid med smp. 271-273°C (sønderdeling).

Analyse for C-^H^CIN^O · HC1:

Cfo Efo Efo

Beregnet 62,8 5,55 7,7

Pundet 62,8 5,5 7,6

Eksempel 31 ; 2,3,4,10-Tetrahydro-10-phenyl-3,5-dimethylpyrimido/I.2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 3 g 3,4-dihydro-3,3-dimethylpyrimido/I,2-a7indol-10/5g7-on med 0,05 mol phenylmagnesiumbromid. Efter oparbejdning fås 2,4 g af hydrochloridet med smp. 260-261°C (sønderdeling).

Analyse for C^Hg^igO^Cl:

Cfa Efo Efo

Beregnet 69,4 6,4 8,5

Pundet 69,0 6,75 8,3

Eksempel 32 3,4-Dihydro-8-methoxypyrimido/I,2-a7indol-10(2H)-on.

a) 5-Methoxy-2,3-dioxoindolin-l-propionitril 20,28 g 5-methoxyisatin og 5 ml 4o$'s vandig benzyltrimethylammo-niumhydroxidopløsning opvarmes til tilbagesvaling i 500 ml absolut ethanol, og der tilsættes dråbevis 19 ml acrylonitril. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, afkøles, og de purpurrøde krystaller frafiltreres, hvorved fås 17,39 g af den ønskede forbindelse. Pro- 3i 150143 duktet omkrystalliseres af vandig dimethylformamid med henblik på karakterisering, smp. 182-185°C.

Analyse for ci2H10N2°3: C% E% Wo

Beregnet 62,5 4,4 12,2

Fundet 62,5 4,5 12,2 b) 2 *-Oxospiro/1,2-dioxolan-2,5 *-/5-methoxyindolin77-l'-propionitril 12 ml ethan-l,2-diol, 16,4 g 5-roethoxy-2,3-dioxoindolin-l--propionitril, 500 ml benzen og 0,5 g toluen-p-sulfonsyre opvarmes sammen under tilbagesvaling i et apparatur forsynet med en vandudskiller. Efter 12 timers forløb er den teoretiske mængde vand udskilt. Blandingen vaskes med vand og derefter med natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase tørres over vandfri magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og omkrystallisation af propan-2-ol fås 13,6 g produkt med smp. 110-111°C.

Analyse for

C% E% W

Beregnet 61,2 5,1 10,2

Fundet 61,5 5 A 10*2 c) 3',4,-Dihydrospiro/l,3-dioxolan-2,10'(2H,10H)-8,-methoxypyrimido- _/1,2-a7indol7_ 13 g af det ovenfor under (b) fremstillede produkt reduceres o ved et begyndelseshydrogentryk på 77,4 kg/em og en temperatur på 40°C i 400 ml absolut ethanol, der er halvt mættet med ammoniak, i nærværelse af 2,0 g W7 Raneynikkel i et tidsrum på 4 timer. Reaktion's-blandingen afkøles, katalysatoren frafiltreres, og ethanolet fjernes under formindsket tryk. Produktet opløses i toluen og opvarmes under tilbagesvaling med 10 dråber phosphoroxychlorid i 12 timer. Det uopløselige materiale frafiltreres, og toluenet fjernes under formindsket tryk, hvorved fås en olie, der spontant krystalliserer. Olien omdannes til hydrochloridet og omkrystalliseres af propan-2-ol, hvorved fås 5,65 g produkt, der sønderdeles ved 300-360°C.

Analyse for C^H^gNgO-^.HCl: C fo E% Wo

Beregnet 56,65 5,8 9,4

Fundet 56,53 5,7 9,15 32 150143 d) 4,6 g af det ovenfor under c) fremstillede produkt sættes under omrøring til 50 ml koncentreret svovlsyre, idet temperaturen holdes under 20°C. Blandingen omrøres i 30 minutter og hældes derpå på is. Efter neutralisation med ammoniak ekstraheres det purpurfarvede produkt med chloroform, tørres over magnesiumsulfat og omkrystalliseres efter fjernelse af opløsningsmidlet fra benzen, hvorved fås 2,7 g purpurfarvede rhomber med smp. 150-151°C.

Analyse for ci2H12N2°2:

Cfo Efo E%

Beregnet 66,7 5*6 13,0

Pundet 66,9 5*7 12,7

Eksempel 33 10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/I,2-a7indol-10-ol

Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,45 g 3i^-dihydro-8-methoxypyrimido/I,2-a7indol-10(2H)-on og 0,025 mol m-chlorphenylmagnesiumbromid. Ved oparbejdning fås 1,36 g af hydrochloridet med smp. 282-283°C (sønderdeling).

Analyse for C-^H^ClNgOg. HC1: C# Hfo N#

Beregnet 59,1 5,0 7,6

Pundet 39#2 5A 7>6

Eksempel 34 2.3.4.10- Tetrahydro-8-methoxy-10-phenylpyrimido/I,2-a7indol-10-ol Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde omsættes 1,45 g 3,4-dihydro-8-methoxypyrimidq/I,2-a7indol-10(2H)-on med 0,025 mol phenylmagnesiumbromid.' Ved oparbejdning fås 1,29 S af hydrochloridet med smp. 285-288°C (sønderdeling).

Analyse for C^gH-^gNgOg.HCl: C fo . Efo Ef>

Beregnet 65,25 5,8 8,45

Pundet 64,1 5*8 8,4

Eksempel 35 2.3.4.10- Tetrahydro-8-nitropyrimido/I,2-a7indol-10(2H)-on 6,92 g finpulveriseret 3',4'-dihydrospiro/I,3-dioxolan-2,10'-(2H,10H)-pyrimido-(l,2-a)indol7sættes til 30 ml koncentreret svovlsyre. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer, afkøles til -10°C, og der tildryppes 2 ml rygende salpetersyre. Reaktionsblandingen får lov til at antage stuetemperatur, hvorefter der omrøres i 30 minutter. Blandingen hældes på is og neutraliseres med 33 150143 koncentreret ammoniakvand ved en temperatur under 3°Ο0. Bundfaldet fra-filtreres og ekstraheres med varm benzen. Den gule remanens vejer vejer 5,95 S og sønderdeles uden smeltning mellem 300 og 360°C.

Analyse for C^H^N^O-^: C fo E?o 0

Beregnet 57,1 5,9 18,2

Pundet 57,2 4,05 18,3

Eksempel 36 10-(o-Fluorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/l,2-a7indol-10-ol 1.86 g 3*4-dihydropyrimido/I,2-a7indol-10(2H)-on i 80 ml tør tetrahydrofuran sættes til en opløsning af 0,02 mol o-fluorphenyl-lithium i 50 ml ether ved -60°C. Efter endt tilsætning omrøres den farveløse reaktionsblanding ved -60°C i 2 timer, hvorpå den bældes på is og ammoniumchloridopløsning. Når blandingen har antaget stuetemperatur frafiltreres basen. Hydrochloridet fremstilles på sædvanlig måde, hvorved fås 2,8 g produkt med smp. 269-270°C (sønderdeling^

Analyse for C^H-^FNgO.HCl: 0% Efo 0

Beregnet 64,05 5,1 8,6

Fundet 63,6 5*0 8,6

Eksempel 37 2,3,4,10-Tetrahydro-10-(2,6-dimethylphenyl)pyrimido/1,2-a7indol-10-ol 1.86 g 3,4-dihydropyrimido1/I,2-a7indol-10(2H)-on i tetrahydrofuran sættes til 0,02 mol 2,6-dimethylphenylmagnesiumbromid fremstillet ved den såkaldte indblandingsmetode. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1, og der fås 1,35 g af hydrochloridet i form af farveløse nåle med smp. 274-27β°0 (sønderdeling).

Analyse for C^^HgQNgO.HCl: C fo H fo 00

Beregnet 69,0 6,4 8,5

Fundet 69,5 6,55 8*4

Eksempel 38 10-Ethynyl-2,3 *4,10-tetrahydropyrimido/1,2-a7indol-10-ol 7,4 g 3*4-dihydropyrimido/l,2-a7indol-10-(2H)-on i tetrahydrofuran omsættes med 0,15 mol ethynylmagnesiumbromid analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde. Ved oparbejdning fås 5*8 g af basen med smp. 224-226°C (sønderdeling). Hydrochloridet har smp. 210-215°C (sønderdeling).

150143 34

Analyse for C^iinnNpOfHCl; 0 0 0

Beregnet 62,8 5*3 11*3

Fundet 62,5 5 λ H*0

Eksempel 39 2,5 ,4,10-Tetrahydro-lO-(m-chlorphenyl)pyrimido/l,2-a7indol-10-ol-acetat 3 g 2,3,4,10-tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)pyrimidoi/I,2-É£7indol--ΙΟ-ol opløses i 100 ml eddikesyreanhydrid og henstilles ved stuetemperatur 1 48 timer. Eddikesyreanhydridet fjernes under formindsket tryk, og remanensen geninddampes med 50 ml toluen. Remanensen opløses i mindst mulig ethanol og behandles med en opløsning af hydrogenchlorid i tør ether. Der fås 5,24 g af hydrochloridet i form af farveløse rhomber med smp. 213-2l6°C (sønderdeling).

Analyse for σΐ9%γΝ2^2 *5 Øo Øo Øo

Beregnet 60,5 4,8 7,4

Fundet 60,4 4,8 7,3

Eksempel 40 (+)-2,5,4,10-Tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)pyrimido/l,2-a7indol-10-ol 6,6 g 2,3,4,10-tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)pyrimido/I,2-a/in-dol-10-ol opløses i varm absolut ethanol, og der tilsættes 3*3 g L(+) (natural) vinsyre. Blandingen opvarmes til fuldstændig opløsning.

Ved krystallisation fås 2,23 g af L(+) tartratsaltet. Ved omkrystallisation tre gange og inddampning af moderluden fås i alt 2,1 g produkt med Zs7|4 + 70,9° (c = 1 i methanol), smp. ll8°C (sønderdeling).

Analyse for C^H^ClNgO. (CH0H.C00H)2: C fo Øo N$

Beregnet 56,2 4,7 6,2

Fundet 55*7 5*0 6,2

Eksempel 4l (-)-2,5,4,10-Tetrahydro-10-(m-ohlorphenyl)pyrimido/l,2-a7indol-10-ol

Moderluden fra eksempel 40 indeholdende den (-)isomere inddampes til tørhed og omdannes til 3*84 g af basen. Basen opløses i varm ethanol og behandles med D(-) (ikke-natural) vinsyre. Efter oparbejdning som i eksempel 40 fås 2,0 g af levobasen som D(-) tartratsal tet. Ia7^ -71*4° (c = 1 i methanol), smp. ll8°C (sønderdeling).

150143 35

Eksempel 42 2,3 ,4,10-Tetrah.ydro-lQ- (2-pyridyl) pyrimido/I,2-a7indol-10-ol 4,0 g 3,4-dihydropyrimido//l,2-a7indol-10-(2H)-on i 10 ml tør tetrahydrofuran sættes til en opløsning af 0,04 mol 2-pyridyllithium ved -40°C. Reaktionsblandingen får lov til at antage stuetemperatur i løbet af 2 timer, hvorefter den spaltes ved tilsætning til is og ammo-niumchlorid. Det organiske lag isoleres, og det vandige lag ekstrahe-res med chloroform. Efter tørring over vandfri magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet, og der fås 2,73 g base i form af et lysebrunt pulver. Hydrochloridet dannes på sædvanlig måde, og der fås 3,0 g med smp. 268-270°C.

Analyse for ci6Hi5N3°*2HC1.1/4 H20: C % H% N$

Beregnet 56,1 5,0 12,3

Fundet 56,0 5,2 12,4

Eksempel 43 10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydro-10-hydroxy-l-methylpyrimido-_/1,2-a7indoliniumiodid_ 2,94 g 10-(m-chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/I,2-a7in-dol-10-ol opløses i 50 ml varm propanol, og der tilsættes 2 ml methyliodid. Der opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling udskilles indoliniumiodidet, og der fås 4,03 g produkt, som sønderdeles uden smeltning ved 250-254°C.

Analyse for C^H^gClINgO: C% N$

Beregnet 49,1 4,1 6,35

Fundet 49,3 4,3 6,6

Eksempel 44 ' 10- (m-Chlorphenyl) -1,2,3,4 ilOjlOa-hexahydro-l-methylpyrimido^/1,2-a/ in-__dol-10-ol_ 2,5 g af det ovenfor i eksempel 43 fremstillede kvatemære salt sættes portionsvis til en omrørt suspension af 1,8 g lithium-aluminiumhydrid i 100 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres -under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles og sønderdeles ved tilsætning af 5 ml vand. Det udfældede organiske materiale frafiltreres, filtratet tørres over vandfri magnesiumsulfat og fordampes, hvorved der fås en olie, der krystalliserer af en blanding af benzen og let petroleum (kogeinterval 60-80°C), hvorved fås 9^1 mg produkt med smp. 135-137°C.

36 15QU3

Analyse for C^H^^ClNgO: 0 0 0

Beregnet 68,7 6,1 7*8

Pundet 68,2 6,8 7*8

Eksempel 45 1,2,3,4,10,1Oa-Hexahydro-l0-phenylpyrimi do/ϊ,2-a7indol-10-ol 1,9 g 1,2,3 ,4-tetrahydro-10-phenylpyrimidoZI,2-a/indol-10-ol sættes i form af en opslæmning i tør tetrahydrofuran til en suspension af 0,6 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres under tilbagesvaling i 3 timer, afkøles og spaltes med vand. Efter adskillelse af det organiske materiale og fjernelse af opløsningsmidlet fås en gul olie, der størkner ved triturering med ether, hvorved fås 1,0 g produkt med smp. l47°C.

Analyse for 017ΗηοΝρ0: C % H% Øo

Beregnet 76,7 6,8 10,5

Pundet 76,25 7,0 10,4

Fumaratet fremstilles ud fra 2-propanol, smp. 157°·

Analyse for Z^i7Hi8N2£72,C4H4°4: C fo H fo 00

Beregnet 70,35 6,2 8,6

Fundet 70,3 6,2 8,4

Eksempel 46 1,2,3,4,10,lOa-HexahydrospiroZl,3-dioxolan-2,10'Z3*,3-dimethyl7 pyri-mido/l,2-a7indol7_ 17 i5 g 2’-oxospiroZl,3-dioxolan-2,31-indolin/-1'-/2,2-dimethyl-

O

propionitril7 reduceres ved et begyndelsestryk på 105,5 kg/cm og ved 100°C i 5 timer i 200 ml ethanol halvmættet med ammoniak i nærværelse af 8 g Raneynikkel W7· Katalysatoren fjernes, og ethanolet fjernes under formindsket tryk. Remanensolien krystalliseres af benzen, hvorved fås .12,09 g produkt med smp. 93-96°C.

Analyse for C15H20N2°2:

Cfo 0 0

Beregnet 69,2 7,7 10,8

Fundet 69,7 7,7 10,8

Eksempel 47 3,4-Dihydropyrimido/I,2-a7indol-10/2H7-on A__o-Bromphenyl (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimldyl) -keton (a) En opløsning af 20 g a-o-bromphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2--pyrimidyl)methanol i 1000 ml diehlormethan omrøres med 150 g fældet mangandioxid ved stuetemperatur i 48 timer. Efter filtrering omrøres 150143 37 mangandioxidet med 400 ml frisk dichlormethan i yderligere 1 time, hvorefter der filtreres, og det kombinerede filtrat tørres over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk og krystallisation af remanensen fra let petroleum (kogeinterval 60-80°C) giver 12,1 g produkt i form af farveløse nåle med smp. 100-101°C.

Analyse for cnHiiBrN2®: C % H% N#

Beregnet 49,45 4,15 10,5

Fundet 49,45 4,15 10,45 (b) En opløsning af 2,69 g, 0,01 mol, a-o-brompheny1-(1,4,5,6--tetrahydro-2-pyrimidyl)methanol og 5>35 g, 0,012 mol blytetraacetat i 40 ml tør pyridin omrøres ved stuetemperatur i 60 timer. Efter fjernelse af pyridinet under formindsket tryk, fortyndes remanensen med vand og ekstraheres med chloroform. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgSO^ og opløsningsmidlet fjernes til dannelse af en brun remanens. Ved krystallisation af petroleumsether (kp. 60-80°C), efter behandling med trækul, fører til produktet.

B_5,4-Dihydropyrimido/l,2-a7indol-10/2H7-on

En blanding af 0,67 g, 0,0025 mol, o-bromphenyl-(1,4,5,6-tetra-hydro-2-pyrimidyl)-keton, 0,345 g, 0,0025 mol, kaliumcarbonat og 0,025 g cuprioxid i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under nitrogen ved 90°C i 2 timer. Blandingen fortyndes med 100 ml benzen, filtreres, filtratet vaskes med 4 x 50 ml og tørres over MgSO^. Ved fjernelse af opløsningsmidlet og krystallisation af remanensen fra benzeneyclohexan, efter behandling med trækul, giver 0,088 g produkt i form af orangefarvede nåle med smp. ll8-121°C.

Eksempel 48 2,3-Dihydro-2,2 (eller 5,3)-dimethylimidazo/I,2-a7-indol-/9H7-9-on (a) En opløsning af 29,4 g, 0,1 mol, ethyl-o-brommandelimidat-hy-drochlorid og 8,8 g, 0,1 mol, l,2-diamino-2-methylpropan i 150 ml absolut ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Ved fjernelse af opløsningsmidlet og krystallisation af remanensen fra en blanding af isopropanol og ether fås 23,4 g råt hydroehlorid. En vandig opløsning af det rå hydroehlorid gøres basisk med NaOH under samtidig kradsning på kolben, hvorved fås 16,2 g krystallinsk a-(o-brompheny1)-4,4 (eller 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol i form af den fri base med smp. 128-130°C.

Eventuelt kan den fri base ekstraheres med chloroform, ekstrakterne tørres over MgSO^ og remanensen tritureres med letpetroleum (kogeinterval 60-80°C) efter fjernelse af opløsningsmidlet.

150143 38

Der fremstilles en analytisk prøve af hydrochloridet ved syrning af en opløsning af den fri base i isopropanol med etherisk saltsyre, smp. 213-217°C.

Analyse for ci2Ii15BrN2°* HC1: C % H% N$

Beregnet 45,1 5,05 8,75

Pundet 45,35 5,05 8,6 (b) En opløsning af 15,8 g a-(o-bromphenyl)-4,4 (eller 5,5)-dime-thyl-2-imidazolinmethanol i 750 ml dichlormethan omrøres med 150 g fældet mangandioxid ved stuetemperatur i 40 timer. Mangandioxidet frafil-treres og omrøres med yderligere 400 ml dichlormethan i 1 time. Efter filtrering tørres de kombinerede filtrater over MgSO^, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen omkrystalliseres af petroleum (kogeinterval 60-80°C), hvorved fås 11,01 g o-bromphenyl-4,4 (eller 5,5)-dimethyl-2- , -imidazolinylketon med smp. 107-108°C.

Analyse for C^H-^BrNgO: C% H% N %

Beregnet 51,25 4,65 9,95

Pundet 51,25 4,85 10,05.

(c) En opløsning af 0,7 g, 0,0025 mol, o-bromphenyl-4,4 (eller 5,5)--dimethyl-2-imidazolinylketon i 5 ml tør dimethylformamid omrøres med 0,545 g, 0,0025 mol, vandfri kaliumearbonat og 0,030 g euprioxid under tør nitrogen ved 125°C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml benzen, filtreres, filtratet vaskes med 4 x 50 ml vand og tørres over MgSO^. Fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk og krystallisation af remanensen fra cyclohexan giver 0,244 g af den ønskede forbindelse i form af stærkt røde nåle med smp. 136-138°C.

Analyse for C,pH,?NpO: C% H% N$

Beregnet 72,0 6,05 14,0

Fundet 71,7 6,1 13,9

Hydrochloridet krystalliser som orange prismer af en blanding af ethanol og etherisk saltsyre og sønderdeles ved en temperatur over ca. 230°C Analyse for Ο-,ρΗ-,ρΝρΟ.ΗΟΙ: Η% N %

Beregnet 56,6 5,95 11,0

Fundet 56,8 6,2 10,95 39 .150143

Eksempel 49 2,3-Dihydro-2,2 (eller 3,3)-dimethylimidazo/I,2-a7-indol-/9H7-9-on 0,59 g, 0,0025 mol o-chlorphenyl-4,4 (eller 5,5)-dimethyl-2--imidazolinylketon, fremstillet som beskrevet i eksempel 48 (a) og (b) for den tilsvarende o-bromphenylforbindelse, i 5 ml tør dimethyl-formamid omrøres med 0,345 g, 0,0025 mol, vandfri kaliumcarbonat og 0,030 g cuprochlorid' under tør nitrogen ved 125°C i 3 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 48 (c), hvorved fås 0,255 g produkt med smp. 136-138°C.

Eksempel 50 9-(m-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2 (eller 3,3)-dimethylimidazo/I,2-a7in-dol-9/57-9-01_

Til en omrørt opløsning af m-chlorphenyllithium, som er fremstillet ud fra 9,6 g, 0,05 mol, m-bromchlorbenzen og'27 ml, 0,045 mol, af en 1,67 M opløsning af n-butyllithium i pentan, i 25 ml tør ether under nitrogen ved 0°C sættes 3,0 g, 0,015 mol, 2,3-dihydro-2,2 (eller 3,3)-dimethylimidazo/I,2-a7indol-/927-9-on i 50 ml tør tetrahydrofuran i løbet af 5 minutter. Den mørkegrønne opløsning omrøres i 30 minutter ved 0°C, hældes i en blanding af is og ammoniumchloridopløsning og ekstraheres med chloroform. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgSO^, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen tritureres med petroleum (kogeinterval 60-80°C), hvorved fås 4,01 g hvidt krystallinsk produkt.

3,5 g af den rå base opløses i en lille mængde ethanol, syr-nes med etherisk saltsyre, fortyndes med et stort volumen ether, og hy-drochloridet får lov til at krystallisere, udbytte 3,72 g, sønderdeling ved en temperatur over ca. 205°C.

Analyse for C-^H-^ClNgO.HCl: C % H fo N$

Beregnet 61,9 5,2 8,0

Pundet 61,9 5,3 8,0

Ved omsætning af henholdsvis p-chlorphenyllithium og phenyl-lithium med 2,3-dihydro-2,2 (eller 3,3)-dimethylimidazo^I,2-a7indol--Z927-9 -on fremstilles på analog måde henholdsvis 9“(p~chlorphenyl)--2,3-dihydro-2,2 (eller 3,3)-dimethylimidazo-/!,2-a/indol-9/H7-9-0I, der sønderdeles ved en temperatur over ca. 215°C-, og 2,3-dihydro-2,2 (eller 3,3-dimethyl-9-phenylimidazo/I,2-a7indol-9/^S7“9-ol, der sønderdeles ved en temperatur over ca. 240°C.

40 1501A3

Eksempel 51 2,5-Dihydroimidazo/I,2-a7indol-/9H7-9-on (a) En opløsning af 16,0 g a-(o-bromphenyl)-2-imidazollnmethanol i 160 ml acetone omrøres i 2 timer med 100 g fældet mangandioxid, der forinden er deaktiveret ved omrøring med vand. Efter filtrering og vask-ning af mangandioxidet med acetone inddampes opløsningen til et lille rumfang under formindsket tryk, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. De kombinerede ekstrakter tørres over MgSO^* opløsningsmidlet fjernes, og remanensen får lov til at krystallisere af et lille rumfang ether, hvorved fås 11,5 g råt o-bromphenyl-2-imidazolinylketon. En prøve omkrystalliseret af en blanding af benzen og petroleum (kogeinterval 60-80°C) har smp. l49-151°C.

Analyse for C]_oH9N2Br0: C$ H% N$

Beregnet 4-7*5 5,6 11*1

Pundet 47*9 5,7 11,1 (b) En opløsning af 0,65 g* 0,0025 mol* o-bromphenyl-2-imidazo-linylketon i 5 ml tør dimethylformamid omrøres med 0*55 g* 0,0025 mol, kaliumcarbonat og 0,050 g cuprioxid under tør nitrogen ved 140 C i 1/2 time. Blandingen fortyndes med 100 ml benzen, filtreres, og filtratet vaskes med 4 x 50 ml vand. Fjernelse af opløsningsmidlet og krystallisation af remanensen fra cyclohexan giver 0,151 g produkt i form af røde nåle* der sønderdeles ved en temperatur over ca. 100 C.

Analyse for C10HgN20: G% Έ.% N %

Beregnet 69,8 4*7 16,5

Fundet 70*2 4,7 16*45

Eksempel 52 11-(m-Chlorphenyl)-2,4,5,11-tetrahydro-3H-l,3-diazepino[1,2-a]-_indol-ll-ol_____ (a) o-Bromphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepino--2-methanol-hydrochlorid.

8,8 g 1,4-diaminobutan i 10 ml absolut ethanol sættes dråbevis til en omrørt isafkølet opløsning af 29,5 g ethyl-o--brommandelimidat-hydrochlorid i 200 ml absolut ethanol. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere 1 time under afkøling med et isbad, hvorpå blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer. Efter afkøling koncentreres opløsnin- 150143 41 gen under formindsket tryk, og der tilsættes ether, hvorved der udskilles 24,15 g hvidt krystallinsk produkt med smp.

213-216°C (sønderdeling). Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås en analytisk prøve med smp. 213-216°C (sønderdeling).

Analyse for C^H^Br^O.HCl: C% H% N«

Beregnet 45,1 5,05 8,75

Fundet 45,2 5,2 9,0.

(b) o-Bromphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-l,3-diazepino--2-yl-keton.

En suspension af 6,0 g o-bromphenyl-4,5,6,7-tetrahydro--lH-l,3-diazepino-2-methanol-hydrochlorid i 300 ml tør benzen omrøres med 50 g aktivt mangandioxid ved stuetemperatur i 60 timer. Efter filtrering gennem kiselgur fjernes opløsningsmidlet, og der fås 2,274 g remanens med smp. 57-60°C, som krystalliseres fra en let jordoliefraktion med kogeinterval 60-80°C efter behandling med trækul. Ved omkrystallisation fra den lette jordoliefraktion fås en analytisk prøve med smp. 62-63°C.

Analyse for C12Hi3BrN20: C% H% N%

Beregnet 51,25 4,65 9,95

Fundet 51,55 4,8 10,0 (c) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,3-diazepino[1,2-a]indol-ll-on En opløsning af 0,7 g o-bromphenyl-4,5,6,7-tetrahydro- -lH-l,3-diazepin-2-yl-keton i 5 ml tør dimethylformamid omrøres med 0,35 g kaliumcarbonat og 0,030 g cuprioxid ved 90°C i 2 timer under nitrogen. Blandingen fortyndes med 100 ml benzen, filtreres, vaskes med 3 x 50 ml vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk ekstrahe-res remanensen med ca. 150 ml varm cyclohexan. Fra ekstrakterne sker der en langsom udkrystallisation af 0,179 g 2,3,4,5-tetra-hydro-1,3-diazepino[1,2-a]indol-ll-on i form af rødligbrune nåle med smp. 137-139°C (sønderdeling). En analytisk prøve omkrystalliseres fra toluen, smp. 140-141°C (sønderdeling).

Analyse for C^H-^^O: C% H% N%

Beregnet 72,0 6,05 14,0

Fundet 72,0 6,2 13,75.

180143 42 (d) 2,4,5,11-Tetrahydro-11-phenyl-3H-1,3-diazepino-[1,2-a]indol-ll-ol.

Ved omsætning af 2,3,4,5-tetrahydro-l,3-diazepino-[l/2-a]indol-ll-on med phenylmagnesiumbrqmid analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde fås hydrochloridet af den i overskriften anførte forbindelse, smp. 266-270°C (sønderdeling).

Eksempel 53

Spiro[1,3-dioxolan-2,31]-7-methylindolin-2-on

En blanding af 53,6 g 7-methylisatin, 40 ml ethylen-glycol og 0,5 g toluen-p-sulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling med omrøring i 1,5 liter chloroform i et apparat forsynet med en vandudskiller. Efter 24 timer er der opsamlet 7,5 ml vand (teoretisk mængde 6 ml). Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes, hvorved fås et lysorangefarvet fast stof, som omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved fås 64,3 g krystallinsk produkt med smp. 184-185°C.

Analyse for C11HHN03: C% H% N%

Beregnet 64,4 5,14 6,8

Eundet 64,7 5,4 6,9.

7'-Me thyl-2'-oxospiro[1,3-dioxolan-2,3'-indolin]-11-propionitril 60 g spiro[l,3-dioxolan-2,3r]-7-methylindolin-2-on opløses i kogende isopropanol, og til den tilbagesvalende opløsning, som holdes omrørt, sættes dråbevis en 40%'s vandig opløsning af 7,5 ml "Triton B" L ® (tetramethylammoniumhydroxid) og 3,5 ml acry-lonitril. Reaktionsblandingen opvarmes i 1 time under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles. Det krystallinske produkt frafiltres og vaskes med isopropanol, hvorved der fås 37 g produkt med smp. 122-123°C.

Analyse for c14H24N2°3i C% H% N%

Beregnet 65,1 5,5 10,9

Fundet 65,1 5,5 10,9 31 4'-Dihydro-e-methylspiro[1,3-dioxolen-2,10' (2Ή)pyrimido(1,2-a) indol] 10 g 7'-methy1-2'-oxospiro[l,3-dioxolan-2,3'-indolin]-1'--propionitril reduceres ved 105,5 atm i ethanol, som er halvt mættet med 150 ml ammoniak i nærværelse af Raney-nikkel (W7) i 4 timer ved 100°C. Efter afkøling fjernes katalysatoren, opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og produktet omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved fås 5,2 g med smp. 166-167°C.

150143 43

Analyse for ci4HigN202! C% H% N%

Beregnet 68,8 6,6 11,5

Fundet 69,3 6,7 11,5.

2.3.4.10- Tetrahydro-6-methylpyrimido[1,2-a]indol-10-on 2 g 3,,4,-dihydro-6-methylspiro[l,3-dioxolan-2,10'(2,H)-pyrimido[1,2-a]indo1] sættes langsomt til 15 ml omrørt koncentreret svovlsyre, idet temperaturen holdes under 30°C ved afkøling.

Efter omrøring i 1 time hældes reaktionsblandingen i is og neutraliseres ved en temperatur under 30°C med koncentreret ammoniakvand. Ved ekstraktion med dichlormethan fås ketonen, som omkry-stalliseres fra benzen, hvorved fås et rødt fast stof med smp. 142-144°C.

2.3.4.10- Tetrahydro-6-methylpyrimido[1,2-a]indol-10-ol 1,75 g rå 2,3,4,lO-tetrahydro-6-methylpyrimido[1,2-a]-indol-10-on i 17 ml tør tetrahydrofuran sættes til en omrørt opløsning af 0,022 mol phenylmagnesiumbromid i 35 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den omrøres natten over ved stuetemperatur. Komplekset sønderdeles med is og ammoniumchlorid og ekstraheres med chloroform. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet, hvorved fås en rød olie, som ved triturering med ether giver 1,86 g lyserødt fast stof. Det faste stof opløses i ethanol og behandles med en opløsning af hydrogenchlo-rid i tør ether, hvorved fås den ønskede forbindelse i form af hydrochloridet i en mængde på 1,68 g med smp. 258-259°C (sønderdeling) .

Analyse for C18H18N2°*HC1: C% H% N%

Beregnet 68,7 6,1 8,9

Fundet 68,7 6,2 8,8.

Claims (2)

150-143 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel R2 n R3 \ r/^R1 ^6 hvor R betyder hydroxyl, alkoxy med højst 6 carbonatomer, phenyl-alkoxy med højst 6 carbonatomer i alkoxygruppen, tetrahydropyra-nyloxy eller acyloxy med højst 6 carbonatomer, R3- betyder en phenyl- eller naphthylgruppe, der eventuelt er substitueret en eller to gange med halogen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkoxy med højst 6 carbonatomer eller trifluormethyl, eller R3- betyder thienyl, pyridyl, phenalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgrup-pen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkenyl med højst 6 carbonatomer, alkynyl med højst 6 carbonatomer eller aminoalkyl med højst 2 5 6 carbonatomer i alkylgruppen, R og R er ens eller forskellige og betyder hver for sig hydrogen, hydroxyl, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkoxy med højst 6 carbonatomer, trifluormethyl, halogen, amino eller mono- eller dialkylamino, hvor alkylgruppen inde- 3 4 holder højst 6 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og betyder hver for sig hydrogen eller alkyl med højst 6 carbonatomer, 3 4 eller R betyder hydrogen, og R. betyder hydroxy, n er O, 1 eller 2, den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding i den angivne r stilling, og R , der kun er til stede, når den eventuelle binding repræsenteret ved den punkterede linie ikke findes, betyder hydrogen eller phenalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgruppen, alkyl med højst 6 carbonatomer, alkenyl med højst 6 carbonatomer, alkynyl med højst 6 carbonatomer, aminoalkyl med højst 6 carbonatomer i alkylgruppeneller acyl med højst 6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet, ved, at en keton med den almene formel iSDoOfe - R3 0 150143 2 3 4 5 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, omsattes med et Grignard-reagens med formlen R^MgY, hvor Y betyder halogen, og R1 har den ovenfor angivne betydning, eller med et arylli-thium med den almene formel R Li, hvor R er phenyl eller naphthyl, eventuelt substitueret med en eller to af de ovenfor under 1 R definerede substituenter, thienyl eller pyridyl eller med natrium- eller kaliumacetylid, og eventuelt (a) alkyleres eller acyleres den dannede forbindelse med formlen I, hvori R betyder en hydroxylgruppe og den punkterede 1 2 3 4 5 linie en binding, og R , R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvori R betyder alkoxy, phenylalkoxy, tetrahydropyranyloxy eller acyl-oxy, som defineret i forbindelse med formel (I), og eventuelt (b) omdannes forbindelsen med den almene formel I, hvori 12 3 den punkterede linie repræsenterer en binding og R, R , R , R , 4 5 R , R og n har de ovenfor først angivne betydninger, til et farmaceutisk syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf, og eventuelt (c) reduceres forbindelsen med formlen I, hvori den punk- 1 2 3 4 5 terede linie repræsentere en binding, og R, R , R , R , R , R og n har de ovenfor først angivne betydninger, eller et kvaternært ammoniumsalt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til 1 2 3 4 5 stede, R, R , R , R , R og R ogn har de ovenfor først angivne g betydninger og R betyder hydrogen, og eventuelt (d) omdannes den dannede forbindelse med formlen I, hvori bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til ste-1 2 3 4 5 de>R,R,R,R,R,R ogn har de ovenfor først angivne betyd- r ninger, og R betyder hydrogen,til et farmaceutisk acceptabelt syread-ditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, og eventuelt (e) alkyleres eller acyleres en forbindelse med formlen I, hvori bindingen repræsenteret ved den punkterede linie ikke er til 6 1 2 3 4 5 stede, R betyder hydrogen og R, R , R , R , R , R ogn har de ovenfor først angivne betydninger, til dannelse af en tilsvarende g forbindelse, hvori R betyder phenalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkyl eller acyl som defineret i forbindelse med formel (I).