DE2200584A1 - Heterocyclische Verbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWALT E 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 45

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum · f, JQfIi 1372

Anwaltsakte 21 935
Be/Sch

John Wyeth & Brother Limited Taplow / Großbritannien

"Heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen

Zubereitungen"

Diese Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen und im besonderen eine neue Gruppe von Indolderivaten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Die Iridolderivate dieser Erfindung sind Derivate von lmidazo/T.2-a7-indolen, Pyrimido/T.2~a7-indolen und

H-87/96/103-f -2-

209831/1166

w "ΛΙ Ij 4« 8?/2 '98 82 72, 48 70 43(98 70 43) 48 33 10(98 3310) Telegramme: BERGSTAPFPATENT Mönchen TELEX 05 24 560 BERG d Bank: Bayerische Vereinsbank München 453100 Postscheck: München 653 43

— 2 —
Diazepino/T.2-a7-indole.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Indolderivat der allgemeinen formel (I)

oder ein Säureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz desselben, worin

R eine Hydroxyl-, Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Acyloxygruppe ist, R ein mono- oder ein bicyclischer Arylrest oder eine Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, JMiedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl- oder Amino-niedrigalkylgruppe ist oder die Reste R und R , wenn sie miteinander verbunden sind, eine Oxo-, Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind,

R und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogenniedrigalkyl, Halogen, Amino oder Mono- oder Di-(niedrig)-alkylamino sind oder wenn R und R zusammen eine Oxo-,

Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind, R und/ oder R ebenso Nitro sein können,

X /1

R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niedrigalkylreste sind oder R Wasserstoff und

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B eine Hydroxygruppe ist,
η = O, 1 oder 2 ist,

die punktierte Linie gegebenenfalls eine Bindung in der angegebenen Stellung darstellt /und

der Best R , der nur vorhanden ist, wenn die durch die punktierte Linie dargestellte Bindung fehlt, Wasserstoff oder ein Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl-, Amino-niedrigalkyl- oder Acylrest ist.

Unter dem Ausdruck "Aryl", wie er hier zur Bezeichnung eines Bestes oder des Teils eines Bestes, wie ein Arylniedrigalkyl verwendet wird, ist ein Rest mit einem aromatischen Charakter zu verstehen. Zu solchen Resten gehören Phenyl-, Naphthyl- und heterocyclische Beste mit aromatischem Charakter. Die Bezeichnung "niedrig", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf Reste mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Beste R und R an dem gleichen oder an verschiedenen,'jedoch vorzugsweise beide an dem gleichen Kohlenstoffatom, zum Beispiel in 3-Stellung in den Pyrimido/T.2-a7-indolen oder in 2- (oder 3-) Stellung in den Imidazo/T.2—a7~iⁿ^olen vorkommen. Die Bezeichnung "Amino-niedrigalkyl", wie sie in Verbindung mit dem Rest

R verwendet wird, bezieht sich auf unsubstituierte Aminoniedrigalkyl- oder mono- oder di-substituierte Aminoniedrigalkyl- wie Alkylamino-niedrigalkyl-, Dialkylamino-

2 0 9 8 31/116 8 "

- 4 niedrigalkyl- oder heterocyclische iiiedrigalkylreste.

Weil die Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere asymmetrische kohlenstoffatome aufweisen können, sind optische Enantioraorphen möglich und die Verbindungen der Erfindung können als reine Enüiitiomorphen oder als Gemische solcher Enantioraorphen, wie als Racemate, vorliegen.

Beispiele für Reste R sind Hydroxyl, Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Lutoxy, Benzyloxy, ihenethoxy, Acetoxy, Propionoxy, Butynyloxy, Benzoyloxy, subst.Benzoyloxy, Phenylacetoxy, Methansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy. Beispiele für mono- und bicyclische Arylreste R sind Phenyl, Kaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, lndo-IyI und Benzothienyl, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann. Geeignete oubstituenten sind Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom), Niedrigalkyl (beispielsweise Methyl, Äthjl, Propyl oder Butyl), Niedrigalkoxy (beispielsweise Metnoxy, Athoxy, Propoxy oder Butoxy) und Halogen-niedrigolkyl (beispielsweise Trifluormethyl). Beispiele für Aryl-niedrigalkylreste R sind Benzyl- und Phenethylgruppen, wobei jede Gruppe durch solche üubstituenten substituiert sein kann, wie sie oben für die Arylgruppen R bezeichnet wurden, Niedrigalkyl-

1
reste R können Methyl, Äthyl, Prop,>l oder Butyl; Alkenylreste können gerade oder verzweigükul.t..i ,,υ m>ste und bei-

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spielsweise Allyl oder Dim et n;y !allyl j Alkynylreste können gerade oder verzweigtkettige und beispielsweise Propargyl und Amino-niedrigalk;ylreste können beispielsweise Üimethylaminoäbhyl, Diine bhylaminopropjl, üiäth„. laminopropyl, Diät hylaniinoäbhyl, Mebhylaiiiiiioaunyl und h et Ii j laminopropyl, Morpholinopropyl und Piperidinopropyl sein. Beispiele für xueste R und R , wenn sie niibeinander verbunden sind, sind Oxo, iithylenkebal, Prop,)lenkotal und Dimethoxy«, Beispiele für die Resbe R und R^ sind: iliedrigalkylresb, zürn Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; iiiedrigalkoxyreste₉ zum Beispiel hethoxy, Abhoxy, Propoxy und Buboxy; Halogenniedrigalicylreste können i'rifluormethyl und iialogengruppen können Chlor und/oder ßrom sein. Beispiele für die t-Iiedrigalkylreste R^ und R sind hectiyl, ADhyl, Propyl und Butyl.

Beispiele für die Aryl-niedrigalkylreste R sind Benzyl and i-henethyl, wobei Jeder rnib solchen Substituenten subsCiouierb sein kann, wie sie oben für die Ärylgruppen R erwähnt wurden. Die Niedrigalkylreste R können gerade oder verzweigtkettige Reste einschließlich Methyl, Äthyl, Propyl und ßutyl sein, Alkenylreste können gerade oder

bige Reste und beispielsweise Alkyl oder Disein, Alkyrijlreste können gerade oder verz;/uigtketbige iieste und beispielsweise Propargyl sein, Ariiino-niedrigcilkylresbe können beispielsweise Dimethyl-, Jjimethylaminopropyl, Diäthylaminopropyl, Di-, l-iebhjliiiiiinoäthyl, Methylaminopropyl,

-6-

209831/1166 bad original

horpholinopropyl und Piperidinopropyl sein» Acylreste R können beispielsweise Formyl, Acetyl, t'ropionyl, Butyryl, beiu',oyl, Phenylacetyl oder Benzolsuli'onyl sein, wobei Jeder Rest an dem aromatischen King durch oubstituenten, wie sie oben für die Arylreste R angegeben wurden, oder Hethansulfonyl substituiert sein kann.

Die bevorzugten Verbindungen haben die Formel (I), worin R , R , R und R Wasserstoffatome sind, R Hydroxyl und

R ein monocyclischer Arylrest, besonders ein Pnenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylrest ist und die punktierte Linie eine Bindung darstellt.

Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel (I) sind die Tetrahydropyrirnido/T.2-_a7--indole der allgemeinen Formel (Ia)

(Ia)

oder ihre Bäureadditions- oder quarternären Ammoniumsalze, worin die Reste R und R die oben bei der Formel (I) ange-

2 5

gebenen Bedeutungen haben, R und R^ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxyl, IJiedrigalkyl, tliodrigalkoxy, Halogenniedrigalk./l oder Halogen sind und U' und R gleich odejyverschieden sind, Wasserstoff oder uiedrigalkyl sind. Das Ringsystem der Pyrimido/T.2-£i7-

-7-209831/1160

indole ist, wie in der allgemeinen Formel (Ia) angegeben, numeriert.

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel (Ia) sind:

2.5.4.10-^lTetrahydro-10-ptienylpyrimido/T.2-a7-indol-10-ol 10- (m-Chlorpheny 1) -2.3.4 · 10-t etr a hy dr opyr imido/T. 2-_a_7-indol-10-ol 2.3.4.1O-Tetrahydr0-1O-(p-chlorpheny1)-pyrimido/ΐ.2-a7-indol-10-ol 2.3.4.1O-TetrahydrO-10-(2-thienyl)-pyrimido/T.2-a7-indol-

10-(m-Fluorphenyl)-2.3.4-.10-tetrahydropyrimido/T.2-a7-indol-10-ol 10-(3.4-Dichlorphenyl)-2.3.4.10-tetrahydropyriinido-2.2-a7-indol-10-ol 10-(m-0hlorphenyl)-2.3.^/i-.10-tetrah_tydro-3.3-diniethylpyrimido/i.2-a7-indol-10-ol 2.3 Λ.10-Tetrahydro-10-pheny1-3.3-dimethylpyrimido/i.2-a7~ indol-10-ol (+)-2.3.^zi-.10-Tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)-pyrimido/T.2-a7-indol-10-ol und (-)-2.3.4.10-Tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)-pyrimido/T.2-a7-indol-10-ol.

Die Erfindung betrifft Tetrah./dropyrimido/i'^-^-indole außer solchen der allgemeinen Formel (Ia). Beispielsweise

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- 8 Verbindungen der Formel (Ib)

(Ib)

oder ihre Säueradditions- oder quarternären Ammonium-

12 5

salze, worin die Reste R, R , R und R^ die oben in Verbindung mit der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, ausgenommen, daß R und R zusammen nicht ein Alkylenketal oder eine Diniedrigalkoxygruppe sein können.

Eine weitere Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind die Hexahydropyrimido/^:T.2-a7-indole, beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)

^(ΐο)

und ihre Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsalze,

1 fi
worin die Reste R, R und R die oben in Verbindung mit

der Formel (I) und R , R , R und R^ die oben in Verbindung mit der Formel (Ia) angegebenen Bedeutungen haben.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen, worin η = O oder 2

_9_

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ist, d.h. Imidazo(1.2-a7-indole und indole. Eine bevorzugte Gruppe von Imidazo^T.2-_a7-indolen sind solche der allgemeinen Formel (Id)

(Id)

und ihre üäureadditions- und quarternären Ammoniumsalze, worin die Reste R und R die in Verbindung mit der Formel (I) und R , R , R und R? die in Verbindung mit der Formel (Ia) angegebenen Bedeutungen haben.

Indolderivate der allgemeinen Formel (I), außer solchen,

1
worin R und R miteinander verbunden sind und eine Oxo-, Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind, können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein Keton der allgemeinen Formel (II)

(II)

2 3 4 5
worin die Reste R , R , R , R^ und η die in Verbindung mit Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, außer daß

2 S
weder R noch R^ Nitrogruppen sind, mit einer Organometallverbindung, die dem Fachmann zur Umwandlung einer Keton-

-10-

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- ίο -

R¹
funktion in die Gruppe ^ bekannt ist, umsetzt und,

OH
wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der !Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe ist und die punktierte Linie eine Bindung darstellt, alkyliert oder acyliert unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin R ein Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder ein Acyloxyrest ist und wieder, wenn gewünscht, die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die punktierte Linie eine Bindung darstellt, in ein Säureadditions- oder quarternäres Ammoniurasalz derselben umwandelt und, wenn gewünscht, die Verbindung, worin die punktierte Linie eine Bindung darstellt, oder ihr quarternäres Aramoniumsalz reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin die durch die punktierte Linie dargestellte Bindung fehlt und R eine Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl,- Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl- oder Amino-niedrigalkylgruppe ist und, wenn gewünscht,die Verbindung in ihr Säureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz umwandelt und, wenn gewünscht, in irgendein Produkt, worin eine Gruppe R und/

Λ O X /I CI

oder R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder H und/oder R (sofern vorhanden) in eine andere Gruppe R

Λ ρ z h

und/oder R und/oder R und/oder Rr und/oder R und/oder R-³ und/oder R im Rahmen der oben in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen, umwandelt.

In dem oben angegebenen Verfahren wird die Organometallverbindung vorzugsweise ausgewählt aus (a) Grignard-

-11-

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Reagentien der Formel R MgY, worin Y ein Halogen ist und R die oben angegebene Bedeutung hat und (b) Alkalimetallverbindungen wie Lithiumderivaten der Formel R Li (besonders Aryllithiumverbindungen, beispielsweise Phenyllithium) und Natrium- und Kaliumaoetylid. Wenn η = O ist, ist die Organometallverbindung vorzugsweise ein Aryllithium. Die Reaktion mit der Organometallverbindung wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, unter Verwendung von Ütandardbedingungen, die für die jeweilige Reaktion bekannt sind, durchgeführt.

Wie bereits erwähnt kann, wenn gewünscht, die Verbindung, worin R eine Hydroxylgruppe und die punktierte Linie eine Bindung in der angegebenen Stellung ist, alkyliert oder acyliert werden unter Einführen eines Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Acyloxyrestes R. Solche Älkylierungs— oder Acylierungsreaktionen werden nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren durchgeführt. Beispielsweise kann die Hydroxyverbindung in ihr Alkalimetallderivat, besonders das Natriumderivat, umgewandelt und dann mit dem geeigneten Älkylierungs- oder Aoylierungsmittel behandelt werden. Beispiele für Alkylierungsmittel sind Niedrigalkyl- oder Aryl-niedrigalkylhalogenide wie die -chloride, -bromide oder -jodide, während Beispiele für Acylierungsmittel Säurehalogenide (besonders die -chloride) oder Säureanhydride sowohl von ali-

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phatischen oder aromatischen Carbonsäuren als auch Halogeniden (besonders den Chloriden) einiger organisch substituierter anorganischer öäuren wie der aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die durch die punktierte Linie dargestellte Bindung fehlt, haben die allgemeine Formel (VI)

(VI)

worin die Reste R, r'¹ , R², R^, R ⁺ , R^, R⁶ und η die in Verbindung mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, ausgenommen daß R und R nicht miteinander unter Bildung einer Oxogruppe verbunden sein können, können dadurch hergestellt werden, daß man sie beispielsweise mit einem Hydridübertragungsmittel, wie einem komplexen Metall hydrid, einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

evil)

oder einem quarternären Amraoniumsalz derselben, worin das

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Kation die Formel (VIII)

(VIII)

1 2 ⁵S 4 S
hat, worin R, R , R , R , R , R^ und η die unmittelbar vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben und R ein Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl- oder Amino-niedrigalkylrest ist, reduziert

1 und, wenn gewünscht, eine Gruppe R und/oder R und/oder R und/oder ϊΡ und/oder R in eine andere Gruppe R und/oder R und/oder R und/oder R^ und/oder R im Rahmen der oben angegebenen Bedeutungen für R, R , R , R^ und R umwandelt oder, wenn gewünscht, eine freie Base in ein Säureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz derselben umwandelt.

Wenn es beispielsweise gewünscht wird, eine Verbindung

1 2

der allgemeinen .Formel (Ic) herzustellen, worin R, R , R , R , R und R^ die in Verbindung mit der i'ormel (VI) angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff ist, kann eine Verbindung der allgemeinen i'ormel (Ia), worin die Reste R₁ R , R², R^, R^ und R^ die in Verbindung mit der Formel (VI) angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Verfahren reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion mittels einem Hydridübertragungsmittel, vorzugsweise einem Fcmpl .,/:.'■- '^.U,/tlrid wie Natriumbor-

-14-

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hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird unter Verwendung der für das besondere Reduzierungsrnittel in Betracht kommenden Standardbedingungen durchgeführt.

if/enn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) herzustellen wünscht, worin H, R , R , R , R und Br die in Verbindung mit der Formel (VI) angegebenen Bedeutungen haben und RO ein Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Amino-niedrigalkylrest ist, wird eine quarternäre Verbindung, worin das Kation die allgemeine Formel

1 2 3 4 "5 6 hat, worin R, R , R , ii , R , R^ und R die unmittelbar vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben, wie oben beschrieben reduziert.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt hat, worin R, R , R², R^, R^, R^ und R die in

Verbindung mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen

1 2 haben, kann man einen Rest R und/oder R und/oder R und/ oder Έτ und/oder R und/oder R'' und/oder R (sofern vorhanden) nach Wunsch in einen anderen Rest R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder

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R , jeden im Rahmen der oben definierten Bedeutungen für

1 ? ⁷I U- S 6
R, R , R , R , R , R-^ und R umwandelt. So kann man bei-

2 5

spielsweise, wenn R und/oder R^ ein Wasserstoffatom ist, dieses in ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, besonders bei der 8-Stellung der Pyrimido/T.2-a7-indole nach bekannten Verfahren umwandeln. Wenn man die Chlorverbindung wünscht, kann diese durch Behandlung mit ti-Chlorsuccinimid

.ρ c

erhalten werden. Weiterhin kann man, wenn R und/oder R ein Niedrigalkoxyrest ist (besonders wenn es ein Methoxyrest ist) diesen nach bekannten Verfahren unter Bildung

2 S

des entsprechenden Hydroxylrests R und/oder R entäthern

2 5 oder man kann umgekehrt einen Hydroxylrest R und/oder R nach bekannten Verfahren unter Bildung eines Niedrigalkpxy—

P (Τ Λ

rest es R und/oder R-^ alkylieren. Wenn R ein Alkynylrest

1 ist, kann dieser zu einem Alkenylrest R reduziert werden.

Der Dimethylaminoalkylrest R kann mono-demethyliert werden unter Bildung des entsprechenden Methylaminoalkylrestes. Wenn gewünscht, kann man eine Hydroxylfunktion R unter Bildung eines Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy- oder Acyloxyrestes R nach den voraus beschriebenen Verfahren alkylieren oder acylieren.

Wenn R ein Wasserstoffatom ist, kann man die Verbindung nach bekannten Verfahren alkylieren oder acylieren zur Einführung eines R -Restes außer Wasserstoff» Wenn erforderlich, kann irgendeine reaktionsfähige Gruppe in einer Verbindung nach bekannten Verfahren geschützt werden, be-

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vor irgendeine der vorausgehend angegebenen .Reaktionen durchgeführt wird und die Schutzgruppe kann nach der .Reaktion nach bekannten Verfahren entfernt werden.

Das Ketonausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Keton der allgemeinen Formel (III)

(in)

2 -5 4- S
worin R , R^, R , R^ und η die oben in Verbindung mit Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen

2 ist, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine Gruppe K und/

5 2 5

oder R^ in eine andere Gruppe R und/oder R^ nach bekannten Verfahren umwandelt.

Das Keton der allgemeinen Formel (ill) kann nach einer modifizierten Ullmann-Reaktion cyclisiert werden. Beispielsweise kann das Keton mit einem Metall oder metallhaltigen Mittel wie Kupfer oder einem balz desselben, besonders Kupfer-II-oxid oder Kupfer-I-chlorid, behandelt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat (zum Beispiel Kaliumcarbonat), Triäthylamin oder N-Athylmorpholin und vorzugsweise in einem Lösungsmittel (zum .Keispiol Di-

-17-

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methylacetamid, Pyridin, Hexamethylphosphortriamid oder vorzugsweise Dimethylformamid) durchgeführt.

Die Gruppe X ist vorzugsweise Brom und in dem Keton der

2 5

allgemeinen Formel (IV) sind R und R vorzugsweise Wasserstoff oder Elektronen-anziehende Gruppen wie Halogen.

Die Ketone der allgemeinen Formel (III) können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (IX)

(IX)

2 5 4-5

worin R , R , R , R-% η und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert. Vorzugsweise wird die Oxidation mit einem milden Oxidierungsmittel wie Mangandioxid (beispielsweise in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Aceton oder wäßrigem Aceton) oder Bleitetraacetat (beispielsweise in Pyridin) durchgeführt. Die Verbindung der Formel (IX), worin R Wasserstoff und R Hydroxy ist, kann selektiv zu der Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Reste R und R die gleichen Bedeutungen haben, unter Verwendung geeigneter milder Oxidierungsmittel, wie .ausgefälltem Mangandioxid, oxidiert werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind in der Literatur beschrieben oder können aus bekannten Verbindungen mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie nach dem von Neilson u.a., J. Ghem. «Joe. (C), 1968, 1855 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ketonausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II), besonders solche, worin η = 1 ist, können auch dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R und R miteinander verbunden sind, und einen Alkyleriketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-rest darstellen, hydrolysiert.

Die Hydrolyse kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit Säure, zum Beispiel verdünnter Mineralsäure wie Salzsäure. Die Ausbeute an Keton (II), das gewöhnlich als sein Mineralsäuresalz nach diesem Verfahren isoliert wird, liegt nur im Bereich von ^Q%, Ein bevorzugtes Verfahren zur Hydrolyse besteht darin, daß man die Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Durch dieses Verfahren wird das Keton (II) gewöhnlich als freie Base isoliert und man erhält Ausbeuten in der Größenordnung von 9O#.

Nach einem bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der Formel I, worin η » 1 ist und die Reste R und R mitein-

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ander verbunden sind und eine Alkylen-ketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind, dadurch hergestellt, daß rnan ein substituiertes Isatin der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin R und R die unmittelbar vorausgehend angegebenen

2-5 4- S Bedeutungen haben und R , R , R und Έτ die Bedeutungen in Verbindung mit der Formel (I) haben, hydriert. Die Hydrierung wird gewöhnlich in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Verwendung von Temperaturen im Bereich von 10O⁰G läßt gewöhnlich die tricyclische Verbindung unmittelbar entstehen. In manchen Fällen und auch wenn man etwas geringere Temperaturen verwendet, besteht das isolierte Produkt aus einem Gemisch der gewünschten tricyclischen Verbindung und einem Aminzwischenprodukt der Formel (V)

(V)

Das Amin.kann unter Bildung der gewünschten tricyclischen Verbindung dehydratisiert werden, wozu man das Gemisch

-2U-

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der azeotropen Destillation mit einem Lösungsmittel wie Benzol, Xylol oder Toluol unterwirft. Die Verbindungen der Formeln IV und V sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit Säuren, besonders pharmazeutisch verträglichen Säuren, bilden und die Erfindung beinhaltet solche Salze. Die Salze können unmittelbar aus den oben beschriebenen Verfahren isoliert werden oder sie können dadurch hergestellt werden, daß man die spezifische Verbindung der Formel (I) als Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und sie mit einer Lösung der ausgewählten Säure behandelt, wobei dies im allgemeinen nach den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen geschieht. Als Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Essigsäure oder Benzoesäure zu erwähnen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auch geeignet, quarternäre Ammoniumsalze zu bilden und die Erfindung beinhaltet ebenso derartige Salze. Die quarternären Salze können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung als Base in Gegenwart oder ohne ein Lösungsmittel mit einem Aryl-niedrigalkylhalogenid, Niedrig-

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alkylhalogenid, Älkenylhalogenid, Alkynylhalogenid oder Amino-niedrigalkylhalogenid behandelt. Beispiele solcher Halogenide sind Methyljodid und Benzylchlorid und Benzylbromid.

Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mittels den in der Literatur beschriebenen ütandardverfahren getrennt. .Das Haceraat kann nach irgendeinem der oben ausgeführten Verfahren hergestellt werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß die 'i'rennung bei dem racemischen Gemisch des gewünschten Endprodukts oder bei einem Kacemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durchgeführt werden kann, wobei dann die optischen Isomeren, aie den Liachverfahren (wie der Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Hydrogenolyse und Reduktion) unterworfen werden, das gewünschte Produkt der Formel (I) liefern ₀

Es kann auch ein optisch aktives Isomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der oben ausgeführten Verfahren hergestellt werden, wenn man ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet oder es kann eine Trennung in irgendeiner Jtufe vor der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durchgeführt werden, vvenn erforderlich, kann das so gebildete optisch aktive

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Isomer Reaktionen wie Alkylierung, Acylierung, Hydrolyse, Hydrogenolyse und .Reduktion zur Bildung des gewünschten Produkts unterworfen werden.

Eine Trennung wird vorzugsweise bei einem racemischen Geraisch einer basischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren,
wie durch Verwendung einer optisch aktiven Säure, durchgeführt. Beispielsweise wird eine Lösung des Racemats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, mit
einer Lösung einer optisch aktiven Säure behandelt, um
die Kristallisation des oalzes eines besonderen Enantiomorphs zu bewirken. Das andere Enantiomorph kann oftmals aus den Mutterlaugen oder, wenn erforderlich, durch Behandlung mit einer Base und dann mit dem anderen optischen Isomer der optisch aktiven Säure erhalten werden oder es kenn auch eine frische Lösung des Racemats mit einer Lösung des anderen Enantiomorphs der optisch aktiven Säure behandelt werden. Das jeweilige Lösungsmittel und die zur Verwendung vorgesehene optisch aktive Säure können für
irgendeinen Fall durch Routineversuch bestimmt werden.
Die beste Kombination ist eine solche, die es ermöglicht, das Salz am leichtesten in hoher Reinheit (d.h. frei von dem anderen Enantiomer) und in kristalliner I¹Orm zu isolieren.

Es wurde gefunden, daß D(-) und L(+)-Weinsäure besonders

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§§4

für die Trennung von einigen Verbindungen der Formel (I) geeignet sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmakologische Wirksamkeit auf oder sind Zwischenprodukte für andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine derartige Wirksamkeit aufweisen. Im besonderen besitzen viele der Verbindungen eine oder mehrere der folgenden mittels Standarduntersuchungen bei Warmblütern bestimmten Aktivitäten), nämlich anti-depressive, entzündungshemmende, anti-histamine, cardiovaskuläre, diätische und hypoglycämische Wirksamkeit. Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin η = 1 ist, d.h. die Pyrimido-/i".2-a7-indole, sind besonders als anti-depressive Mittel geeignet, wenn sie beispielsweise hinsichtlich ihrer Antireserpinwirkungen in vivo nach dem Verfahren von Beryl M. Askew in Life Sciences, 1,. 725-750 (1963) untersucht werden. Einige Verbindungen wie das 10-(m-Chlorphenyl)-2.3.4.10-tetrahydropyrimido/T.2-a7-indol-10-ol weist viele der anti-depressiven Eigenschaften der herkömmlichen tricyclischen an.tidepressiven Mittel auf, zeigt aber verringerte anticholinergistische Webenwirkungen bei pharmakologischen Untersuchungen. Einige der Pyrimido/T.2-a7-indole haben Antihistamineigenschaften, wenn sie nach dem Verfahren von H.Q. Schild in Brit. J. Pharmacol., 2, 189-206 (W7) geprüft werden.

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Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, betrifft die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die in pharmazeutisch aktiver Form eine Verbindung der Erfindung, die mittels einer Strahlmühle feinverteilt ist, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Irgendein dem Fachmann bekannter Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer solchen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die als Geschmackstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettenzerlegende Mittel wirken; es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe gepreßt. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99, insbesondere 10 bis 80$ Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonate Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Die Bezeich-

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nung "Zubereitung" beinhaltet auch die Formulierung eines Wirkstoffs mit einem Einkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) durch den Träger umgeben wird, und damit mit diesem in Verbindung stehen. Das gleiche gilt für Gachetten.

Zu sterilen Zubereitungen in flüssiger i'Orm gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere, Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden gelöst oder suspendiert werden. Vorzugsweise verwendet man einen flüssigen Träger, der zur parenteralen Injektion geeignet ist« Wenn der Wirkstoff ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden; wenn er jedoch hierzu zu unlöslich ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel₉ beispielsweise wäßrigem Propjlenglykol oder Polyäthylenglykollösungen, gelöst werden_o Wäßriges Propylenglykol mit einem Gehalt von 10 bis 75^ Glykol, bezogen auf das Gewicht, sind im allgemeinen geeignete In anderen Fällen können Zubereitungen dadurch hergestellt werden, daß man den feinverteilten Wirkstoff in wäßriger Stärke- oder Natriumcarboxyniübh,/Icelluloselosung oder in einem geeigneten Öl₉ beispielsweise Erdnussöl, löst« Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen od.er Suspensionen sindj

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können zur intramuskulären, intraperitonalen oder subcutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann oral entweder in Form einer flüssigen oder festen Zubereitung verabfolgt werden.

Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Form der Dosierungseinheit vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosierungseinheiten, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die Form der Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen der Zubereitungen, beispielsweise abgepackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen enthält« Die Form der Dosierungseinheit kann auch eine Kapsel oder eine Tablette sein oder sie kann irgendeine Anzahl von irgendeiner dieser Formen in verpackter Form sein. Die Menge des Wirkstoffs in einer Dosierungseinheit der Zubereitung kann auf 5 rag oder weniger bis 500 oder mehr, entsprechend dem jeweiligen Bedürfnis und der Aktivität des Wirkstoffs eingestellt werden. Die Erfindung beinhaltet auch Verbindungen ohne Träger, sofern die Verbindungen in Form von Dosierungseinheiten vorliegen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

5' 14' -Dihydro spiro /T, 3-dioxolan-2,10' (2H, 1OH)--pyrimido-/T,2-g?-indol.

2'-Oxospiro/T,3-dioxolan-2,3'-indolin7-1'-propionitril (37 g) wurden mit einem Anfangsdruok von 84 atü und einer Endtemperatur von 100 0 in Äthanol (200 ml) halb gesättigt mit Ammoniak in Gegenwart von Raney-Niekel (6 g) 3 Stunden reduziert. Nach Kühlen wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt„ wo-»· durch man ein zähflüssiges Öl erhielt. Das Öl wurde in Xylol (200 ml) gelöst und am Rückfluß unter Rühren 26 Stunden in einer Vorrichtung erhitzt, die mit einem Wasserabscheider ausgestattet war. Das Xylol wurde unter reduziertem Druck entfernt, das dunkle Öl in heißem Äthylenacetat gelöst und mit entfärbender Holzkohle behandelt. Das Produkt 25,9 g farblose Nadeln hatte einen Schmelzpunkt von 114 - 115⁰C
Analyse!
Die Bruttoformel C₁₅Ii₁₄N₂O₂

erfordert, £1 67,8 C, 6,1 H, 12,2 N gefunden , % ; 68,0 C, 5,9 H, 12,2 N

Beispiel 2

3,4-Dihydropyrimido/T.2-a7-indol-10/2H7-on 3',4^!-Dihydrospiro/T,3-dioxolan-2,10·(2H,10H)-pyrimido (i,2-a)-indol7 (12,2 g) wurden in Wasser (50 ml) suspendiert und· konzentrierte Salzsäure (50 ml) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei 85°C 5 Stunden erhitzt.

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Dann unter reduziertem Druck zu einem roten Öl verdampft, das in absolutem Äthanol (100 ml) gelöst und auf 50 ml verdampft wurde. Nach Kühlen trennte sich das Produkt als karmesinrote Nadeln (1,9 g)» Schmelzpunkt 215 - 225⁰G (Zerfall), Analyse»
Die Bruttoformel C₁₁H₁₀N₂O

erfordert, <f» χ 59,3 C, 5,0 H, 12,6 N gefunden , <fo » 59,0 0, 5,0 H, 12,3 N

Beispiel 3

3.4-Dihydropyrimido/T.2-a7-indol-10/2H7-on Fein pulverisiertes 3',4^f-Dihydrospiro/T,3-dioxolan-2,10' (2H,10H)-pyrimido (1 ,2-a)-indol7 (10 g) wurde portionsweise unter Rühren konzentrierter Schwefelsäure (50 ml), die durch Eisbadkühlen bei 25°C gehalten wurde, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei itaumtemperatur über Nacht gerührt, auf Eis gegossen und mit konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Nach Verdampfen wurde das Produkt aus Benzol/Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 - 8O⁰C) auskristallisiert unter Bildung von 7,3g kräftig karmesinroten Nadeln, Schmelzpunkt 121 - 122⁰C.
Analyse»
Die Bruttoformel C₁₁H₁₀N₂O

erfordert, % ι 70,95 C, 5,4 H, 15,5 N gefunden , % : 71,0 C, 5,4 H, 14,7 N

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Beispiel 4

2,3,4,1O-Jetrahydro-1O-phenylpyrimido/T, 2-a7-indol-10-ol, Fein pulverisiertes 3,4-Diliydropyrimido/T,2-a7'-inäol=10 ^HZ-on-hydrοchlorid (3?·3? g) vnirde portionsweise zu Phenylmagnesiumbromid /aus Magnesium (12,9 g) und Brombenzol (8,2 g27 ⁱⁿ Äther (100 ml) zugegebene Nach Beendigung wurde das Reaktionsgemisch am Rückfluß über Nacht erhitzt, gekühlt und auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid (10 g) gegossen_e Der gelbe Fest stoff-Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen, wodurch man 3_S67 g weißliches Pulver erhielt § Schmelzpunkt 246 - 247⁰C (Zerfall).

Die Base konnte aus Äthanol als farblose Ehomben umlcristal= lisiert werden § Schmelzpunkt 247 - 248⁰C₀ Analyses

Die Bzuttoformel C₁₇H₁₆M₂O

erfordert, f ι 77»3 C₉ 6,1 H, 10_P6 H gefunden , # ι 77,6 C, 6,2 H, 10,5 K

Das Hydrochlorid der Base konnte dadurch erhalten werden, daß man disse in heißen, absolutem Äthanol löst und eine lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Äther zugibt₀ Das Produkt, farblose Nadeln, hatte einen Schmelzpunkt von 264 - 270⁰O (Zerfall)ο

Analyse?

Die Bruttoformel G₁₇H₁₆N₂O

erfordert, ^a/o g 67*85 C₉ 5_S7 H₅ 9₉3 N gefunden , fo 1 68_y2 C, 5₅7 H, 9_P2 I

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Beispiel 5

2,5,411O-Ietrahydro-1O-phenylpyrimido/T,2-a7-indol-10-ol. Phenyllithium (0,05 Mol) in Äther wurde tropfenweise unter Rühren einer Suspension von Pyrimido /T,2-a7-indol-10/2H7-on-hydrochlorid von Beispiel 2 (2,2 g) in trockenem Äther (1 l) unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Die gebildete, farblose lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und durch Zugabe von Wasser (35 ml) und 2N Salzsäure (15 ml) zum Zerfall gebracht. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung (1,57 g) erhielt,· Schmelzpunkt 220 - 225⁰C Nach Umkristallisieren aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 246 - 247 C₀

Beispiel 6

2, 3, 4-1O-'Iet rahydro-10-phenylpyrimido/T. 2-a7-indol-10-ol ; ,4-Dibydropyrimido/T,2-a7indol-10-on (5,58 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Rühren zu Phenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in trockenem Äther (200 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß unter Rühren 3 Stunden erhitzt. Dann durch Gießen auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid zum Zerfall gebracht, wodurch man 6,38 g rosarotes Pulver erhielt; Schmelzpunkt 230-235 G (Zerfall). Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 246 - 248⁰C (Zerfall).

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Beispiel 7

2,3,4,1O-Tetrahydro-1O-(p-chlorphenyl)-pyrimido/T,2-a7 indol-10-ol

Pein pulverisiertes 3,4-Dihydropyrimido/T, 2-a7~indol-10 /2H7-.on-h.ydroChlorid (6,5 g,0,03 Mol) wurde mit p_-Ghlor~ phenylmagnesiumTDromid (0,2 Mol) in trockenem Äther (700 ml) wie in Beispiel 4> umgesetzt. Nach Aufbereiten mit Eis und Ammoniumchlorid erhielt man die Base; Schmelzpunkt 185 191°0 (Zerfall)ο
Analyse:
Die Bruttoformel O₁ jE^ JtfgCIO

erfordert, <fo : 68,1 C, 5,1 H, 9,4 N gefunden , # : 68,4 C, 5,3 H, 9,4 N

Ein Gesamtgewicht von 2,6 g Hydrochlorid wurde erhalten, wenn man die Base in Äthanol löst und mit einer Lösung von Salzsäure in trockenem Äther erhitzt; Schmelzpunkt 275 279°C (Zerfall).
Analyse;

Die Bruttoformel C₁₇H₁₅N₂ClCHOLI/^ O₂H₅OH erfordert, $> : 60,4 C, 5,35 H, 7,8 N, 10,1 Cl gefunden , $ : 60,3 C, 5,3 H, 7,6 N, 9,9 Cl

Beispiel 8

, 2,314110-getrahydro-10-(o-tolyl)-pyrimido/T,2-a7-indol-ΙΟ-öl

3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7~indol-10/2H7-on-hydrochlorid (6,66 gj .0,03 Mol) wurde mit ^-Tolylmagnesiumbromid" (0,1MoI)

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in Äther (1 l),wie in Beispiel 4 beschrieben, umgesetzt» Nach Aufbereiten erhielt man die Base (4,1 g); Schmelzpunkt 205 - 2O7°C (Zerfall).

Analyset

Die Bruttoformel C₁₈H₁₈N₂O erfordert, % : 77,7 C, 6,5 H, 10,1 N gefunden , # : 77,5 C, 6,7 H, 9,9 W

Die Behandlung der Base in Isopropanol mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther lieferte das Hydrochlorid als farblose feine Nadeln (4,4 g)| Schmelzpunkt 300 - 302⁰C (Zerfall). Analyse»
Die Bruttoformel C₁₈H₁₈N₂O- HCl erfordert, # ι 68,7 C, 6,1 H, 8,9 N gefunden , % ι 68,7 C, 6,25 H, 8,8 N

Beispiel 9

2,3»4_t10-Tetrahydro-10-(p-tolyl)-pyrimido/T_t2-a7-indol-10-Ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man aus 6,6 g 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on-hydro chlorid und p_-Iolylmagnesiumbromid (0,15 ml) in trockenem Äther (1500 ml) das Hydrochlorid der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (1,28 g) als farblose Nadeln; Schmelzpunkt 265 - 267⁰C (Zerfall). Analyse:

Die Bruttoformel C₁₈H₁₈N₂O-HCl erfordert, ¹JL % 68,7 C, b,1 H, 8,9 N gefunden , i» : 68,9 C, 6,3 H, 8,9 N

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Beispiel 10

2,3,4,10-Tetrahydro-10-methylpyrimido/T,2-a7-indol--10-ol lach dem Verfahren von Beispiel 6 wurden 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10-/2HZ-on (3,72 g) mit Methylmagnesiumjodid (0,06 Mol) in Äther (500 ml) umgesetzt. Nach 4 Stunden Erhitzen am Rückfluß und über Nacht Stehenlassen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis und Aminoniumchlorid gegossen, die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem idagnesiumsulphat getrocknet und zu einem .Feststoff verdampft, der aus Isopropanol umkristallisiert 2,1 g rehfarbige Rhomben lieferte} Schmelzpunkt 189 - 191⁰C

Die Bruttoformel C₁₂H₁JSf₂O

erfordert, fo % 71,3 C, 7,0 H, 15,85 N gefunden , f° s 71,6 C, 7,1 H, 13,9 N

dieser Feststoff in Isopropanol gelöst und mit wasserfreier Salzsäure in Äther behandelt wurde ρ erhielt man 2,0g Hydrochloridj Schmelzpunkt 210 - 212⁰C (Zerfall) analyses
Me Bruttoformel G₁₂H₁₄N₂O

erfordert, % % 60,4 C₅ 6,3 H, 11,7 N gefunden , $ s 60,8 C, 6,3 H, 11,7 N

Beispiel 11

10-Benzyl-2,3,4.10-tetrahydropyrimido/T? 2-a7-incLol-10-ol Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde 3 ₉ 4-Dih.ydropyrimido

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/T,2-a7-indol-10/2H7-on (3,72 g) tropfenweise unter Rühren der Lösung von Benzylmagnesiumchlorid (0,04 Mol) in trockenem Äther (300 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht stehen gelassen und durch Gießen auf Eis und Ammoniumchlorid zum Zerfall gebracht, wodurch man die gewünschte Base (4,3 g) erhielt; Schmelzpunkt 225 - 23O⁰C (Zerfall). Die Behandlung einer Isopropanollösung mit Salzsäure in trockenem Äther lieferte das Hydrochlorid als farblose, feine Nadeln; Schmelzpunkt 241 - 243⁰C (Zerfall).
Analyse:
Die Bruttoformel C₁₈H₁₈N₂O

erfordert, fo ι 68,7 C, 6,1 H, 8,9 1 gefunden , $> t 68,9 C, 6,2 H, 9,1 N

.Beispiel 12

JLQr. (m-Chlorphenyl)-2,3 , 4, 10-tetrahydropyrimido/T« 2-a7-indoi-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurden 3,4-Dihydropyrimido-/T,2-a7-indol-10/2H7_on (3,72 g) mit m-Chlorphenylmagnesiumbroniid (0,04 Mol) in trockenem Äther (500 ml) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde auf Eis

ab

und Ammoniumchlorid gegossen und das Produkt filtriert, wodurch man 4,1 g weißes Pulver erhielt; Schmelzpunkt 193 195°C (Zerfall). Nach Umwandlung zu dem Hydrochlorid 4,79 g erhielt man feine Nadeln; Schmelzpunkt 275 - 280⁰C (Zerfall).

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,Analyse:
Die Bruttoformel G₁₇H₁₄N₂O

erfordert, 36 ι 60,9 C, 4,7 H, 8,4 N gefunden , $ : 61,0 G, 4,9 H, 8,3 N

Beispiel 15

8'-Ohlor-3',4¹-dihydrospiro/T.3-dioxolan-2.10'(2H.10H) pyrimido (1_t2-a)-indol7

3^f, 4¹ -Dihydrospiro^^-dioxolan^, 10 · (2H, 10H)-pyrimido-(1,2-a)-indol7 (2,3 g) wurden am Rückfluß unter Rühren in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) mit N-Ohlorsuccinimid (1,43 g) 16 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde der Tetrachlorkohlenstoff in 2N-Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit 2N-Salzsäure gewaschen. Die sauren Extrakte wurden mit konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und der weiße Feststoff in Äther extrahiert. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulphat wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch man ein Öl erhielt, das aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 100 -120⁰G), das wenige Tropfen Benzol enthielt, auskristallisiert wurde. Das Produkt (0,73 g) hatte, als farblose Nadeln, einen Schmelzpunkt von 112 - 114⁰C.
Analyse:
■Die Bruttoformel G₁₅H₁₅GlN₂O₂

erfordert, $> : 59,0 C, 4,95 H, 10,6 N gefunden , <£ : 58,95 G, 5,0 H, 10,3 N

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Beispiel 14

3' «4'-Dihydroβpiro/T.3-dioxolan-3'3'-dimethyl-2,10' (2H,10H)^pyrimido(1,2-a)-indol7

(a) Isatin (7,35 g), Äthylenglycol (11,2 ml) und Toluolpara-sulphonsäure (2g) in Benzol (300 ml) wurden am Rückfluß in einer Vorrichtung, die mit einem Wasserabscheider ausgestattet war, 5 Stunden erhitzt, wobei Wasser (2,1 ml) in dem Wasserabscheider gesammelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde farblos. Es wurde dann gekühlt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulphat wurde das Benzol unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert lieferte 9,9 g 2^!-Oxospiro/T,3-dioxolan-2,3'-indol7 als blaßrosa Nadeini Schmelzpunkt 131 - 132⁰C.

Analyse«

Die Bruttoformel C₁₀HgN₅O₅

erfordert, $ : 62,8 C, 4,8 H, 7,2 N gefunden , # : 62,72 C, 4,8 H, 7,2 N

(b) t-Butylcyanid (42,0 g) wurde bei 6O⁰C unter Rühren in einem Gemisch von Brom (26 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (1 l) 7 Tage gerührt, wobei es gleichzeitig mit einer Mitteldruck-Ultravioletlampe bestrahlt wurde. Der Tetrachlorkohlenstoff wurde unter reduziertem Druck entfernt und das rückständige Öl in Dichlormethan gelöst und mit Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulphat wurde das Lösungsmittel entfernt und das Produkt destilliert, wodurch man 26 g 3-Brom-

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2,2-dimethylpropionitril als farbloses Öl erhielt; Siedepunkt 77 - 82⁰O bei 12 Torr.
Analyse:

Die Bruttoformel G₁-HoBrN

ο ο

erfordert, fo : 37,1 G, 5,0 H, 8,65 N gefunden , ja ι 36,1 G, 4,8 H, 7,5 N

(c) 2'-0xospiro/T,3-dioxolan-2,3'-indolin7 (3,8 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumamid (0,84 g) in trockenem Hexamethylphosphorsauretriamid (30 ml) unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 4O⁰C erhitzt, auf 1O⁰C gekühlt und 3-Brom-2,2-dimethylpropionitril (3,24 g) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt; dann auf Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und zu einem dunklen Öl verdampft. Hach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhielt man 3,05 g 2^l-0xospiro/f,3-dioxolan-2,3^l-indolin7-1'-/2,2-dimethylpropionitril7 als farblose Rhomben; Schmelzpunkt 112 - 113°C.
Analyse:
Die Bruttoformel G₁₅H₁^HpO,

erfordert, # : 66,2 C, 5,9 H, 10,3 H gefunden ,⁰M 66,5 C, 6,2 H, 10,3 H

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(d) Das Produkt von Beispiel 14(c) (2,7 g) wurde in äthanolischem Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel, wie in Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Nach Aufarbeiten wurde das Produkt am Rückfluß mit Toluol 24 Stunden erhitzt. Nach Entfernen des Toluols und Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 1,25 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als farblose Rhomben} Schmelzpunkt 109 - 110⁰G₀ Analyse«
Die Bruttoformel G₁₅H₁₈N₂O

erfordert, $ ι 69,7 G, 7,0 H, 10,85 N gefunden , # 1 70,0 C, 7,2 H, 11,1 N

Beispiel 15

8-Ghlor-2,3»4110-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on 8'-Ghlor-3',4·-dihydro-spiro/T,3-dioxolan-2,10·(2H,1OH)-pyrimido(1,2-a)-indol7 (8,0 g) wurde fein pulverisiert und zu konzentrierter Schwefelsäure (50 ml), wie in Beispiel 3 beschrieben, zugegeben. Nach dem Verfahren dieses Beispiels erhielt man nach Aufbereiten und Umkristallisieren aus Benzol rote Plättchen (5,8 g)} Schmelzpunkt 163 - 165°0 (Zerfall).
Analyse:
Die Bruttoformel G₁₁HqCIN₂O

erfordert, % 1 59,9 C, 4,1 H, 12,7 N gefunden , <f> 1 60,2 G, 3,9 H, 12,8 N

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Beispiel 16

8-Chlor-2. 314110-tetrahydro-10-phenylpyrimido/T,2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde 8-Chlor-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-on in Tetrahydrofuran (60 ml) .einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (0,026 Mol) in Äther (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und nachdem man es über Nacht stehen ließ, auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen, wodurch man 2,74 g rehbraunes Pulver erhielt; Schmelzpunkt 240 - 25O⁰C (Zerfall)» Analyse:
Die Bruttoformel Cr₇H.,

erfordert, <fo : 68,9 C, 5,6 H, 9,4 N gefunden , fo : 67,6 C, 5,3 H, 8,9 N

Das Pulver wurde in heißem absolutem Äthanol suspendiert und mit einer lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in trockenem Äther behandelt, wodurch man 1,89 g feine Nadeln erhielt; Schmelzpunkt 279 - 282⁰C (Zerfall).

Analyse»

Die Bruttoformel C₁₇H₁

erfordert, $ : 60,9 C, 4,8 H, 8,1 N gefunden , f : 61,25 C, 4,8 H, 8,5 N

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Beispiel 17

8-Chlor-2_t3t4t10-tetrahydro-10-(m-chlorphenyl)-· pyrimido/T,2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde 8-Chlor-2,3,4-10-tetrahydropyrimido/I,2-a7-indol-10-on (2,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) zu m-Chlorphenylmagnesiumbromid (0,03 Mol) in Äther (60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nachdem man eB über Nacht stehen ließ, wurde das Reaktionsgemisch auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N-Salzsäure extrahiert, die saure Schicht basisch gemacht, in Methyldichlorid extrahiert} nach Trocknen über Magnesiumsulphat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure und trockenem Äther behandelt. Blaßrosa Rhomben (1,61 g) wurden erhalten} Schmelzpunkt 279°G (Zerfall). Analyse:
Die Bruttoformel C₁₇H₁₄Cl₂N₂O

erfordert, Ji t 55,2 C, 4,1 H, 7,6 N gefunden , # : 54,8 C, 4,15 H, 7,3 N

Beispiel 18

10-(m-Anisyl)-2,3,4_>10-tetrahydropyrimido/T.2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde 2,3,4,10-Tetra-

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hydropyrimido/T,2-a7-indol-10-on (3,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zu m-Anisylmagnesiumbromid (0,04 Mol) in Äther (50 ml) zugegeben. Nach 5-stündigem Erhitzen am Rückfluß unter Rühren und Stäaenlassen über Nacht, wurde das Reaktionsgemisch auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Nach saurer basischer Extraktion erhielt man 2,16 g Base; Schmelzpunkt 255°C (Zerfall). Der Feststoff wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, wozu man die Base in Äthanol gelöst und Salzsäure in trockenem Äther zugibt; Ausbeute 2,2 g als farblose Rhomben; Schmelzpunkt 260 - 262⁰O (Zerfall). Analyse:
Die Bruttoformel O₁₈H₁₈N₂O₂

erfordert, # : 65,3 0, 5,8 H, 8,5 N gefunden , # : 65,5 G, 6,0 H, 8,5 N

Beispiel 19

2,3,4,10~Ietrahydro-10-(m-tolyl)-pyrimido/T_t2-a7-indol-10-qI

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde 2,3,4,10-Tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-on in Tetrahydrofuran (50 ml) zu m-Tolylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in Äther (200 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nachdem man es über Nacht stehen ließ, wurde das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert, Nach Trocknen wurde das Chloroform entfernt, wodurch man ein rotes Öl erhielt. Nach Iriturieren mit Äther erhielt man

209831/1166 -42-

einen weißen Feststoff. Der Peststoff wurde aus Benzol-Äther umkristallisiert unter Bildung blaßgelber Rhomben (1,36 g); Schmelzpunkt 179 - 180⁰C. Analyse:
Die Bruttoformel G_iQH.oN₀0

IO IO ά

erfordert, fi : 77,7 G, 6,5 H, 10,1 N gefunden , # : 77,4 C, 6,7 H, 9,8 N

Beispiel 20

2,3,4,1O-Tetrahydro-10-(2-thienyl)-pyrimido/T.2-a7-indol-10-Ol

2,3,4,10-Tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-on (3,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde zu 2-Thienylmagnesiumbromid (0,05 Mol) wie in Beispiel 19 beschrieben, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß gerührt; dann auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen und filtriert, wodurch man 4,38 g graues Pulver erhielt. Das Pulver wurde in absolutem Äthanol suspendiert und mit einer Lösung von Salzsäure in trockenem Äther behandelt, das Gemisch gekocht, dann mit Holzkohle behandelt und filtriert. Nach Verdünnen mit Äther wurde die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als farblose Nadeln (3,68 g) erhalten; Schmelzpunkt 226 - 228⁰C (Zerfall).
Analyse:

Die Bruttoformel C₁₅H₁₄N₂OS-HCl
erfordert, # ι 58,7 C, 4,9 H, 9,1 N gefunden , $ ι 5ö,6 C, 5,0 H, 9,9 N,

209831/1166

Beispiel 21

1Q- (m-Fluorphenvl) -2,3»411O-tetrahydropvrimido/T, 2-a7-lndol-10-ol

3,4-I)ihydropyrimido₍₍/^:r,2-a7-indol-10/2H7-on (3,72 g) in trockenem !!Tetrahydrofuran (100 ml) wurden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von m-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in trockenem Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß gerührt, gekühlt und durch Gießen auf ein Gemisch von Eis und Ammoniumchlorid zum Zerfall gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahierte Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Äther trituriert, wodurch man 3,3 g rehfarbigen Feststoff erhielte Der Feststoff wurde in siedendem, absolutem Äthanol suspendiert, eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Äther zugegeben und die erhaltene Lösung mit Holzkohle behandelt und filtriert. Nach Kühlen des Filtrats kristallisierte die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Hydrochlorid in Form von Nadeln (3,3 g)J Schmelzpunkt 280 - 290⁰C (Zerfall)ο
Analyse:
'Die Bruttoformel C^H₁

erfordert, $ : 64,05 C, 5,1 H, 8,9 N gefunden ,# t 64,0 C, 5,1 H, 8,9 N

209831/1166

Beispiel 22

10-(i-Naphthyl)-2_>3t4,10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren des vorausgehenden Beispiels wurde 3,4 Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10(2H)-on (2,86 g) in trocke nem Tetrahydrofuran (100 ml) zu I-Naphthylmagnesiumbromid (0,05 Mol) zugegeben. Nach Aufbereiten und Entfernung des Lösungsmittels wurde die Base als Öl erhalten, die in das Hydrochlorid in der üblichen Weise umgewandelt wurde. Das Produkt (3»8 g) hatte einen Schmelzpunkt von 270 - 274°C (Zerfall).
Analyse»
Die Bruttoformel C₂₁H₁₈N₂O

erfordert, £ s 71,25 C, 5,5 H, 7,9 N gefunden , # : 71,0 C, 5,5 H, 7,7 N

Beispiel 23

10-(o-Chlorphenyl)-2,3t4t10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-IO-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on (2,8 g) zu einer Lösung von ο,-Chlorphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Nach Gießen des Reaktionsgemische auf Eis und Ammoniumchloridlösung wurde der gebildete Peststoff filtriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wurde in der üblichen Weise, als farblose Rhomben, erhalten (3,47 g)f Schmelzpunkt 287 - 29O⁰C (Zerfall). -45-

209831/1166

Analyse:

Die Bruttoformel C₁₇H, P-GlF₀O-IiCl. 1/2 C_oH_c0H

1 I 1 5 d 2 5

erfordert, °ß> : 60,35 C, 5,9 H, 7,7 N gefunden ,$: 60,1 C, 5,8 H, 7,7 H

Beispiel 24

2,3»4♦1O-Tetrahydro-10-(m~trifluormethylphenyl)-pyrimido-/T,2-a7-indole10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3,4-Dihydropyrimido/Tj2-a7-indol-10/2H7-on (2,7 g) zu einer lösung von m-Irifluormethylphenylmagnesiumbroaiid (0,05 LIoI) zugegeben, lach G-ießen auf Eis und Ammoniumchloridlösung wurde die ausgefällte Base entfernt und die organische Schicht aufbereitet unter Bildung einer weiteren Menge an Base verdampft ο Die Base wurde in das Hydrochlorid in der üblichen Weise umgewandelt _s wodurch man 3₉95 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid erhielt § Schmelz« punkt 291 - 292⁰C (Zerfall).
Analyses
Di© Bruttoformel C₁₈H₁₅F₃H₂O

erfordert, fo ζ 58 ₉ 6 C₅ 4 »4 H₅ 7,6 I gefunden , # « 58,6 C, 3,3 H, 7,5 B

Beispiel 25

1Q-. (3.4~Dichlorphenvl)~2,3 „ 4,1 Q-tetrahydrp-pyrimido/T» 2-a7-

indol-10-ol

liach dem Verfahren von Beispiel 21 wurde 3?4-Dihydropyririiido/T,2-a7-indol-10/2H7-on (2,7 g) mit 3j,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) umgesetzt. lach Aufbore it ©η wu3?~

-46-209831/1166

de die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden mit 2N Salzsäure behandelt und das niedergeschlagene Hydrochlorid filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man 3,4 g-farblose Nadeln,· Schmelzpunkt 287 - 29O⁰C (Zerfall). Analyse:
Die Bruttoformel C₁₇H₁₄Cl₂N₂O

erfordert, % ι 55,2 C, 4,1 H, 7,6 N gefunden , $ t 54,9 C, 4,1 H, 7,5 N

Beispiel 26

10-(p-ffluorphenyl)-2,3.4 , 10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurde 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on (2,5 g) mit p_-Fluorphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) umgesetzt. Das Hydrochlorid wur oe in der üblichen Weise gebildet, wodurch man 2,4 g creme gefärbte Nadeln erhielt; Schmelzpunkt 270 - 272⁰C. Analyse:
Die Bruttoformel C₁₇H₁₅M₂O

erfordert, # ί 64,0 C, 5,1 H, 8,8 N gefunden , # : 63,9 C, 4,9 H₁ 8,6 N

Beispiel 27

2,3,4,1O-Tetrahydro-10-(o-trifluorphenyl)-pyrimido /T.2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3,4-Dihydro-

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pyrimido/T,2-a7-indol-10/[2H7-on (2,79 g) mit ο,-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) umgesetzt. Das Hydrochlorid wurde als feine Nadeln erhalten (3,72 g)j Schmelz punkt 255 - 257°C (Zerfall)c
Analyse»
Die Bruttoformel O₁₈H₁₅F₅N₂O-HCl.1/2 C₂H₅OH erfordert, f : 58,2 C, 4,9 H, 7,15 H gefunden , f : 58,4 C, 4,9 H, 7,3 N

Beispiel 28

10-(2,3-Dichlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido /T.2-a7-indol-10-ol

Wach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on (1,86 g) mit 2,3-Dichlorphenylmagnesiumbromid (0,025 Mol) umgesetzt. Nach Aufbereiten wurde die Base als Öl erhalten, woraus man 1,93 g Hydorchlorid erhielt; Schmelzpunkt 292 - 294⁰C (Zerfall)» Analyse»
Die Bruttoformel C₁₇H₁₄Cl₂IT₂O

erfordert, $ : 52,7 C, 4,4 H, 7,2 N gefunden , <fo ι 52,7 C, 4,1 H, 7,3 I

Beispiel 29

3.4-Dihydro-3,5-dimethylpyrimido/T.2-a7-indol-10/2H7-on 3',4'-Dihydrospiro/f,3-dioxolan-3',3'-dimethyl-2,10'-(2H,10H)-pyrimido/T,2-a7-indol (8,5 g) wurden portionsweise zu konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) zugegeben,

209831/1166

wobei die Temperatur unter 30 C gehalten wurde und die Zugabegeschwindigkeit so gesteuert wurde, daß sich das gesamte Ketal gelöst hatte bevor die nächste Portion zugegeben wurde. Nach dem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei die Temperatur unter 30⁰C gehalten wurde. Das rote öl wurde in Methylendichlorid extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet, zu einem roten Schaum verdampft, wodurch man 5,98 g scharlachrote Rhomben erhielt j Schmelzpunkt 125 - 126 C aus Benzol-Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 - 60⁰C.
Analyse:
Die Bruttoformel C₁₅H₁₄N₂O

erfordert, % : 72,9 C, 6,6 H, 13,1 N gefunden , $ t 73,3 C, 6,7 H, 13,0 N

Beispiel 30

10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,1Q-tetrahydro-3,3-dimethylpyrimido/T_t2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3,4-Dihydropyrimido-3,3-dimethyl/T,2-a7-indol-10/2H7-on (2,4 g) zu einer Lösung von m-Chlorphenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) zugegeben. Nach Aufbereiten wurde die Base abfiltriert und in das Hydrochlorid in der üblichen Weise überführt, wodurch man 2,0 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid erhielt; Schmelzpunkt 271 - 273°C (Zerfall).

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Analyse:

Die Bruttoformel C_igH_1gGlli₂0-H0l

erfordert,	7° i	62	,8	C,	5,	55 H	, 7,7
gefunden ,	i° '·	62	,8	G,	5,	5 H,	7,6 N

Beispiel 31

2,3,4,1O-Tetrahydro-1O-phenyl-5.3-dimethylpyrimido

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurden 3»4-Dihydro-3»3-dimethylpyrimido^r,2-a7-indol-10/2H7-on (3 g) mit Phenyl= magnesiumbromid (O_SO5 Mol) umgesetzte Nach Aufbereiten wurden 2,4 g Hydro chlorid erhalt en § Schmelzpurüä 260 -= 261 0 (Zerfall)ο
Analyse?
Die Bruttoformel C₁QH₂₀N₂O-HGl

erfordert, % ι 69₉4 C, 6,4 H, 8₅5 H gefunden _s $ 2 69₅O C₉ 6,75 Hp Β_ΰ3 Η

a) S^MathoggT^ng^dizoindplin^Wgropionitril 5-Methosyisatin (20^28 g) und 40 # wäßrig© Lösung τοη Benzyltrimetliylaiamoniumaydroasid (5 ml) wuröoiam Eüekfluß in absolutem Ithanol (500 ml) erhitzt und Acrylnitril (1 tropfenweise zugegeben« Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt und die purpurfarbenen Kristalle abfiltriert, wodurch man 17»39 g der in der Überschrift

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bezeichneten Verbindung erhielt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Dimethylformamid zur Kennzeichnung umkristallisiert; Schmelzpunkt 182 - 185⁰C. Analyses

Die .bruttoformel ^-]2^H10^2^3 erfordert, $ : 62,5 C, 4,4 H, 12,2 N gefunden , # ί 62,5 C, 4,5 H, 12,2 N

b) 2'-Oxospiro/T.3-dioxolan-2,3'-/5-methoxyindolin77~ 1'-propionitril

Äthan-1 ,2-diol (12 ml), 5-Methoxy-2,3-dioxoindolin-1-propionitril (16,4 g), Benzol (5Ou ml) und loluol-parasulphonsäure (0,5 g) wurden zusammen am Rückfluß in einer Vorrichtung erhitzt, die mit einem Wasserabscheider ausgestattet war. Nach 12 Stunden war die theoretische Menge Wasser abgetrennt. Das Gemisch wurde mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittäs und Umkristallisieren aus Propan-2-ol erhielt man 13,6 g Produkt} Schmelzpunkt 110 - 111⁰C Analyse:
Die Bruttoformel C₁-H₁₄N₂O₄ erfordert, #: 61,2 C, 5,1 H, 10,2 N gefunden, £ 1 61,5 C, 5,2 H, 10,3 N

c) 3 'm4' -DihydrospiroA,3-dioxolan-2,10' (2H. 10H)-8'-methoxypyrimido /T,2-a7-indol7

Das Produkt von Teil (b) (13 g) wurde bei einem Anfangs-

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■ druck von 77 kg/cm Wasserstoff und einer Temperatur von 40⁰G in absolutem Äthanol (400 ml) halb gesättigt mit Ammoniak in Gegenwart von W7 Raney-Nickel (2,0 g) 4 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der Katalysator abfiltriert und das Äthanol unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Toluol gelöst und am Rückfluß mit Phosphoroxychlorid (10 Tropfen) 12 Stunden er= hitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das Toluol unter reduziertem Druck entfernt, wodurch ein Öl zurückblieb, das sofort kristallisierte. Das Öl wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch man 5,65 g Produkt erhielt, das bei 300 36O⁰O zum Zerfall gebracht wurde«
Analyse:
Die Bruttoformel C₁₄H₁₆N₂O₅-HCl

erfordert, £ 1 56,65 C, 5,8 H, 9,4 N gefunden , /° : 56,53 C, 5,7 H, 9,15 N

d) Das Produkt von Teil (c) (4,6 g) wurde unter Rühren zu konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 20⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen. Nach Neutralisieren mit Ammoniak wurde das purpurfarbene Produkt in Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulphat getrocknet und nach Entfernung des Lösungsmittels aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 2,7 g purpurfarbene Rhomben erhielt; Schmelzpunkt 150 - 151⁰Co

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Analyse»

Die Bruttoformel ^ci2^H12^N2°2

erfordert, # » 66,7 G, 5,6 H, 13,0 N

gefunden, % » 66,9 C, 5,7 H, 12,7 N

Beispiel 33

1O-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,1O-tetrahydropyrimido/T_t2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurde 3,4-Dihydro-8-methoxypyrimido/T,2-a7-indol-10(2H)-on (1,45 g) mit m-Ghlorphenylmagnesiumbromid (0,025 Mol) umgesetzt. Nach Aufbereiten erhielt man 1,36 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 282 - 283°G (Zerfall).

Analyse»

Die Bruttoformel CqH..

erfordert, % 1 59,1 G, 5,0 H, 7,6 N gefunden , £ 1 59,2 C, 5,1 H, 7,6 N

Beispiel 34

2,3.411O-Tetrahydro-8-methoxv-iO-phenylpyrimido/T.2-a7-indol-10-ol

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wurde 3,4-Dihydro-8-methoxypyrimido/T,2-a7-indol-10(2H)-on (1,45 g) mit Phenylmagnesiumbromid (0,025 Mol) umgesetzt. Nach Aufbereiten erhielt man 1,29 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 285 - 288⁰C (Zerfall)
Analyse»

Die Bruttoformel C₁QH₁^H₂O₂-HCl
erfordert, # » 65,25 C, 5,8 H, 8,45 N

gefunden, £ 1 64,1 C, 5,8 H, 8,4 N -53-

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Beispiel 35

2,314.1O-Tetrahydro-8-nitropyrimido/T.2-a7-indol-10(2H)-on Zu fein pulverisiertem 3¹,4¹-Dihydrospiro/T,3-dioxolan-2,10»(2H,10H)-pyrimido-(i,2-a)-indol (.6,92 g) wurde konzentrierte Schwefelsäure (30 ml) zugegeben. Wach Beendigung der Zugabe v/urde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, auf -10 C gekühlt und rauchende Salpetersäure (2ml) tropfenweise zugegeben. Ivian Iiei3 das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann 30 Minuten. Das Gemisch wurde in Eis gegossen und mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak unter 30 0 neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Benzol extrahiert. Der gelbe Rückstand wog 5»95 g und zersetzte sich ohne Schmelzen zwischen 300 - 36O⁰C
Analyse:
Die Bruttoformel G₁₁HnN₅O₅

erfordert, f» : 57,1 C, 3,9 H, 18,2 N gefunden , ?έ ί 57,2 C, 4,05 H, 18,3 N

Beispiel 36

10-(o-Fluorphenyl)-2,314.1O-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol

3_r4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10(2H)-on (1,86 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde zu einer Lösung von o-Fluorphenyllithium (0,02 Mol) in Äther (50 ml) bei -60⁰G zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das farblose Reaktionsgemisch bei -60⁰C 2 Stunden gerührt,

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dann auf Eis und Ammoniumchloridlösung gegossen. Wenn sich das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt hatte, wurde die Base at>filtriert. Das Hydrochlorid wurde in der üblichen Weise gewonnen, wodurch man 2,8 g erhielt, Schmelzpunkt 269 - 27O⁰G (Zerfall)

Analyse:

Die Bruttoformel C₁₇H₁₅FN₂O

erfordert, °/o : 64,05 C, 5,1 H, 8,6 N gefunden , # : 63,6 C, 5,0 H, 8,6 N

Beispiel 37

2,3.4.1O-Tetrahydro-10-(2,6-dimethy!phenyl)-pyrimido-/T.2-a7-indol-10-ol

3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10(2H)-on (1,86 g) in Tetrahydrofuran wurde zu 2,6-Dimethylphenylniagnesiumbromid (0,02 Mol) zugegeben und nach dem "Mitreißverfahren¹¹ hergestellt» Das Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufbereitet und das Hydrochlorid als farblose Nadeln (1,35 g) erhalten; Schmelzpunkt 274 - 276⁰C (Zerfall) Analyse:
Die Bruttoformel O₁₉H₂₀N₂O

erfordert, £ ι 69,0 C, 6,4 H, 8,5 N gefunden , # i 69,5 C, 6,55 H, 8,4 N

Beispiel 38

10-Äthynyl-2.3.4.1O-tetrahydropyrimido/T.2-a7-indol-10-ol 3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10-(2H)-on (7,4 g) in Tetrahydrofuran wurde mit Äthynylmagnesiumbromid (0,15 Mol)

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wie in Beispiel 21 beschrieben, umgesetzt. Nach. Aufbereiten erhielt man 5,8 g der Base; Schmelzpunkt 224 - 226⁰C (Zerfall). Das Hydrochloric! hatte einen Schmelzpunkt von 210 215°G (Zerfall).
Analyse»
Die Bruttoformel G₁₅H₁₂N₂O-HOl

erfordert, % : 62,8 C, 5,3 H, 11,3 N gefunden , <fo : 62,5 C, 5,4 H, 11,0 N

Beispiel 39

2_r3y4_y10-II)etrahydro-10-(m-chlorphenyl)~pyrimido/T,2-a7-indol-10-ol-acetat

2,3 »4,10-ietrahydro-10-(m-chlorphenyl)-pyrimido/T,2-a7-indol-10-ol (3 g) wurde in Essigsäureanhydrid (100 ml) gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das . Bssigsäureanhydrid wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Toluol (50 ml) erneut verdampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Äthanol gelöst und mit siner Lösung von Salzsäure in trockenem Äther behandelt. Das Hydrochloric wurde als farblose Rhomben (3,24g) erhalten! Schmelzpunkt 213 - 216⁰C (Zerfall)» Analyse»
Die Bruttoformel C₁₉H₁₇N₂O₂

, erfordert, fix 60,5 C, 4,8 H, 7,4 N gefunden , $> \ 60,4 C, 4,8 H, 7,3 N

Beispiel jfrO

»' 2-a7-

2,3,4, tOwTetrahydrQ-IO^im^ehlorphenylJ^pyrimMo^, 2-a7-

2^9831/1166 -56-

indol-10-ol (6,6 g) wurde in heißem, absolutem Äthanol gelöst und L(+) (natürliche) Weinsäure (3»3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde erhitzt bis die Lösung beendet war. Durch Auskristallisieren erhielt man eine Gesamtmenge von 2,23 g L(+) Tartaratsalz. Durch dreimaliges Umkristallisieren und Verdampfen der Mutterlaugen erhielt man eine Gesamtmenge von 2,1 g /V7^⁴ + 70,9° (£ 1 in Methanol); Schmelzpunkt 118⁰C (Zerfall).
Analyse«
Die Bruttoformel G₁₇H₁₅ClN₂O.(GHOH.GOOH)₂ erfordert, Ji i 56,2 C, 4,7 H, 6,2 N gefunden , # : 55,7 C, 5,0 H, 6,2 N

Beispiel 41

(-)-2_>3t4t10-Tetrahydro-10-(m~chlorphenyl)--pyrimido-· /T.2-a7-indol-1O-ol

Die Mutterlaugen von Beispiel 40, die (-)Isomer enthielten, wurden zur Trockne verdampft und in die Base umgewandelt (3,84 g). Die Base wurde in heißem Äthanol gelöst und mit D( -) (künstlicher ) Weinsäure behandelt. Nach Aufbereiten wie in Beispiel 40 erhielt man 2,0 g linksdrehende Base

als D(-) Tartaratsalz. £aj^ -71,4° (c, 1 in Methanol); Schmelzpunkt 118⁰C (Zerfall).

Beispiel 42

2.3.4»10-Tetrahydro-10- (2-pyridyl) ~pyrimido/_T. 2-a7- indol-10-ol

3,4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10-(2H)-on (4,0 g) in

-57-

209831/1166

trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Pyridyllithium (0,04 Mol) bei -40⁰C zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch während 2 Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen und brachte es dann durch Zugabe von Eis und Ammoniumchlorid zum Zerfall„ Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulphat wurde das Lösungsmittel entfernt und die erhaltene Base war 2,73 g rehfarbenes Pulver. Das HydroChlorid wurde in der üblichen Weise gebildet, wobei es 3>0 g betrug; Schmelzpunkt 268 - 270⁰C.
Analyse;
Die Bruttoformel C₁₆H₁^K₅0.2HCl. 1/4 ^₂ ⁰ erfordert, $ ί 56,1 C, 5,0 H, 12,3 N gefunden , # 1 56,0 C, 5,2 H, 12,4 N

Beispiel 43

10-(m-Chlorphenyl)-2.3,4 J0-tetrahydro--10-hydroxy-1 -methylpyrimido/T, 2-a7-indolinium;).odid 10- (m-Chlorphenyl) -2,3 _f 4 > 10-t e t rahydropyrimido/T, 2-a/⁷-indol-10-ol (2,94 g) wurde in heißem 2-Propanol (50 ml) gelöst und Methyljodid (2 ml) zugegeben. Bs wurde am Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlen wurde das Indoliniumjodid abgetrennt, das sich ohne Schmelzen bei 250 - 254°C zersetzt „

Beispiel 44

10-(m-Chlorphen.yl)-1.2,3»4,10,10a-hexahydro-1-methylpyrimido/T _t 2-a7-indol-10-ol

-58-209831/1166

2200534

Das in dem vorausgehenden Beispiel erhaltene quarternäre Salz (2,5 g) wurde portionsweise unter Rühren einer Suspension von Lithiumaluminiujnhydrid (1,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß gerührt, gekühlt und durch Zugabe von Wasser (5 ml) zum Zerfall gebracht. Das ausgefällte, organische Material wurde filtriert, das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und zu einem Öl verdampft, das aus Benzol/Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 30 C) auskristallisiert wurde; Ausbeute 941 mg} Schmelzpunkt 135 - 137⁰C
Analyse:
Die Bruttoformel C₁₈H₁₉ClN₂O

erfordert, # : 68,7 C, 6,1 H, 7,8 N gefunden , # : 68,2 C, 6,8 H, 7,8 N

Beispiel 4[?

1 t 2 , 3 1 4.10.10a-Hexahydro-10-phenylpyrimido/T, indol-10-ol

1,2,3,4-Tetrahydro-1O-phenylpyrimido/T,2-a7-indol-10-ol (1,9 g) wurde als Schlämme in trockenem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gerührt, gekühlt und mit Wasser zum Zerfall gebracht. Nach Trennen des organischen Materials und Entfernen des Lösungsmittels wurde ein gelbes öl erhalten, das sich nach Triturieren mit Äther verfestigte} Ausbeute 1,0 gj Schmelzpunkt 147⁰C

209831/1166

Analyse:

Die Bruttoformel C₁₇H₁₈N₂O erfordert, % : 76,7 G, 6,8 H, 10,5 gefunden , <fo ι 76,25 G, 7,0 H, 10,4

Das Fumarat wurde aus 2-Propanol erhalten} Schmelzpunkt 157⁰G.
•Analyse:
Die Br^tOfOiOIeIZO₁ ^H₁₈N₂07₂.C-H.0. erfordert, <fo t 70,35 C, 6,2 H, 8,6 K gefunden , # t 70,3 C, 6,2 H, 8,4 ^!N

Beispiel 46

1.2.3*4.10.1Oa-Hexahydrospiro/T.3-dioxolan-2,10'-/3}3-dimethyi7-pyrimido/T.2-a7-indol7

2'-Oxospiro/T,3-dioxolan-2,3'-indolin7-1'-/2,2-dimethylpropionitril7 (17,5 g) wurde bei einem Anfangsdruck von 105 kg/cm² und 100°G 5 Stunden in Äthanol (200 ml), halb gesättigt mit Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel Wo7 (8 g) reduziert. Der Katalysator wurde entfernt und das Äthanol unter reduziertem Druck entfernt. Das rückständige Öl wurde aus Benzol auskristallisiert, wodurch man 12₅09 g erhieltj Schmelzpunkt 93 - 96⁰C₀ Analyse«

Die Bruttoformel ^Gi5^H20^N2°2 erfordert, # : 69,2 C, 7,7 H, 10,8 N gefunden, # : 69,7 C, 7,7 H, 10,8 N

-60-209831/1166

Beispiel 47

3,4-Mhydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on A o-Bromphenyl-(1₁4. 5.6-tetrahydro-2-pyrimidyl) -keton

(a) Eine Lösung von α-ο,-Bromphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol (20 g) in Dichlormethan (1000 ml) wurde mit ausgefälltem Mangandioxid (150 g) bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Nach Filtrieren wurde das Mangandioxid mit frischem Dichlormethan (400 ml) eine weitere Stunde gerührt, filtriert und die kombinierten Filtrate über Magnesiumsulphat getrocknet. Each Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Auskristallisieren des Rückstands aus Petroleum (Siedepunkt 60 - 80⁰C) erhielt man das Produkt (12,1 g) als farblose Nadelnj Schmelzpunkt 100 - 101⁰C₀

Analyse:

Die Bruttoformel C₁₁H₁₁BrN₂O

erfordert, # : 49,45 C, 4,15 H, 10,5 N gefunden , % ι 49,45 C, 4,15 H, 10,45 N

(b) Eine Lösung von oc-o.-Bromphenyl-(1,4, 5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol (2,69 g, 0,01 Mol) und Bleitetraacetat (5,3 g, 0,012 Mol) in trockenem Pyridin (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Pyridine unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel unter Bildung eines braunen Rückstands entfernte Durch Auskristalliaieren aus

209831/1166 ~⁶¹"

Petroleum (Siedepunkt 60 - 8O⁰G) erhielt man nach Behandlung mit Holzkohle das Produkt»

B 3»4-Dihydropyrimido/T,2-a7-indol-10/2H7-on Bin Gemisch von c_-Bromphenyl-( 1,4, 5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton (0,67 ?;, 0,0025 Mol), Kaliumcarbonat (0,345 g, 0,0025 Mol) und Kupfer-II-oxid (0,025 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoff bei 90 0 2 Stunden gerührt« Das (remisch wurde mit Benzol (100 ml) verdünnt, das IPiltrat mit Wasser (4 χ 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO,). lach Entfernen des Lösungsmittels und Auskristaliisieren des Rückstands aus Benzolcyclohex£ai erhielt man nach Behandlung mit Holzkohle das Produkt (0,088 g) als orangefarbene Nadeln? Schmelzpunkt 118 - 121⁰G₀

Beispiel 48

2»3-DJhVjJrQ^g_n 2-(οder 3a3)~dimethylimidazo/To 2-8,7-indpl-

(a) Bine Lösung von Äthyl-£=bromniandelimidat hydro Chlorid (29_S4 gp O₉I Mol) und 1 _s 2~Diamino-2-methylpropan (8^8 g) 0,1 kol) in absolutem Äthanol (150 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzte lach Entfernen de.s Lösungsmittels und Auskrlstallisieren des Rückstands aus Isopropanol/Äther erhielt man ein rohes Hydrochlorid (23ρ4 g)β Bine wäßrige Losung des rohen HydroChlorids wurde mit (MaOH) basisch

209831/1166

gemacht unter gleichzeitigem Hitzen der Masse, wodurch man a-(£-Bromphenyl)-4,4(oder 5,5)-dimethyl-2-imidasolinmethanol als die kristalline, freie Base (16,2 g, Schmelzpunkt 120 - 130⁰O) erhielt.

Man kann auch die freie Base in Chloroform extrahieren, die Extrakte trocknen (MgSO.) und den Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels mit Petroleum (60 - 80°) triturieren₀

Eine analytische Probe des Hydrochloride wurde dadurch hergestellt, daß man eine Lösung der freien Base in Isopropanol mit ätherischer HCl ansäuart; Schmelzpunkt 213 - 217⁰C, Analyse:

Die Bruttoformel C₁₀H₁₁-BrN₀O-HCl

erfordert, # ι 45,1 C, 5,05 H, 8,75 N gefunden , $> ι 45,35 C, 5,05 H, 8,6 N

(b) Eine Lösung von o(-(£-Bromphenyl)-4,4 (oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol (15,8 g) in Dichlormethan (750 ml) wurde mit ausgefälltem Mangandioxid (150 g) bei Raumtemperatur 40 Stunden gerührt. Das Mangandioxid wurde filtriert und mit einem weiteren Anteil Dichlormethan (400 ml) 1 Stunde gerührt. Nach Filtrieren wurden die kombinierten Filtrate getrocknet (MgSO.), das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petroleum (Siedepunkt 60 - 80⁰C) entfernt, wodurch man o.-Bromphenyl-4,4(oder

-63-

209831/1166

5,5)-dimeth.yl-2-imidazolinylketon (11,01 g, Schmelzpunkt 107 - 108⁰C) erhielte

Analyse:

Die Bruttoformel G₁₂H₁₃BrN₂O

erfordert, <fo ι 51,25 C, 4,65 H, 9,95 N gefunden, % : 51,25 0, 4,85 H, 10,05 N

(c) Eine lösung von o_-Bromphenyl-4,4(oder 5»5)-dimethyl-2-imidazolinylketon (0,7 g, 0,0025 Mol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,345 g, 0,0025 Mol) und Kupfer-II-oxid (0,030 g) unter trockenem Stickstoff bei 125°0 1V2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol (100 ml) verdünnt, filtriert, das Filtrat mit Wasser (4 x 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Auskristallisieren des Rückstands aus Cyclohexan erhielt man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als dunkelkarmesinrote Nadeln (0,244 g); Schmelzpunkt 136 - 138⁰C₀ Analyse:

Die Bruttoformel G-i2^H12^li2⁰
erfordert, $ ι 72,0 G, 6,05 H, 14,0 N gefunden, 36 : 71,7 G, 6,1 H, 13,9 H Das Hydrochlorid, auskristallisiert aus Äthanol/ätherischer HGl, hat die Form orangefarbener Prismen} Zerfall > ca_o

' 230⁰Co
Analyse:

Die Bruttoformel G₁₂H₁₂N₂O-HCl
erfordert, £ ι 56,6 C, 5,95 H, 11,0 N gefunden, % : 56,8 C, 6,2 H, 10,95 N

209831/1166

Beispiel 49

2,3-Dihydro-2 * 2(oder 3♦ 3)-dimethylimidazo/T_t2-a7-indol- /9H7-9-on

Eine Lösung von o_-Chlorphenyl-4,4(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinylketon (0,59 g, 0,0025 Mol), hergestellt in analoger Weise wie in Beispiel 48,Stufen (a) und (b) für die entsprechende ο,-Bromphenyl-Verbindung beschrieben, wurde in trockenem Dimethylformamid (5 ml) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,345 g, 0,0025 Mol) und Kupfer-I-chiorid (0,030 g) unter trockenem Stickstoff bei 125°0 3 Stunden gerührt. Das Heaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 48 Stufe (c) beschrieben, aufbereitet, wodurch man das Produkt erhielt (0,255 g, Schmelzpunkt 136 - 138⁰C).

Beispiel 50

9-(m-GhIorphenyl)-2,3-dihydro-2 _f 2(oder 3»3)-dimethylimidazo /T.2-a7-indol-9/H7-9-ol

Zu einer gerührten Lösung von m-Chlorphenyllithium (hergestellt aus m-Bromchlorbenzol (9,6 g, 0,05 Mol) und einer 1,67 M-Lösung von n-Butyllithium in Pentan (27 ml, 0,045 Mol) in trockenem Äther (25 ml) unter Stickstoff bei O⁰C wurde 2,3-Dihydro-2,2(oder 3,3)-dimethylimidazo/T,2-a7-indol-/9H7-9-on (3,0 g, 0,015 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) während 5 Minuten zugegeben. Die dunkelgrüne Lösung wurde 30 Minuten bei O⁰C gerührt, auf Eis/ Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert» Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewa-

209831/1166

sehen, getrocknet (MgSO,), das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Petroleum (Siedepunkt 60 - 8O⁰C) trituriert, wodurch man das weiße, kristalline Produkt (4j,01 g) erhielt _o

Die rohe Base (3 $5 g) wurde in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst j mit ätherischer HCl angesäuert_s mit einem gros« sen Volumen Äther verdünnt und das Hydrochlorid kristallisieren lassen« (Ausbeute 3*72 gj Zarfall > ca„ 205⁰C)₀ Analyses
Die Bruttoformel C

loll d

erfordert₉ # % 61₉9 C_s 5_P2 H, 8_P0 I gefunden , & ι 61_y9 G₉ 5,3 H, 8_P0 I

9-(j3=0hlorphenyl)=2 _s 3~dihydro-2 _s 2(oder 3_s5)-dimethyl= 3jnidazo-^p2-a7-indol=9<dIZ-9-olj Schmelzpunlct _s Zerfall > oao 215°0 und 2_s3-Dihydro-2₉2(oder 3_s3=cliaiethyl=9=phenyl =Zi',, 2-a7='indol=9₍^7-='9-=-Gl j, Schmelzpunlrb , Zerfall >

CEo 24O⁰G₉ wurden in analoger Weis© durch Ums et ζ θ ja von ρ·= Ghlorphenyllithiiiüi oder Phenyllithium 2_P3=Dihydro=2j,2(oder 3j5j-dirustliylimidazo/Tp 2-^=-indol=_i^H7'=9=on hergestellt_o

(a) Bine Lösung von (3=(o=Bromphenyl)=2=imidasolinmethanol (16_?0 g) in Aceton (160 ml) wurde mit ausgefälltem Mangan dioxid (100 g) ^orausgehend dsalrtiviert durch Rühren mit

209831/118B

Wasser/ 2 Stunden gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Mangandioxids mit Aceton wurde die Lösung zu einem geringen Volumen unter reduziertem Druck verdampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.), das lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem kleinen Volumen von Äther auskristallisiert unter Bildung von £-Bromphenyl-2-imidazolinylketon (11,5 g). Eine Probe, umkristallisiert aus Benzol-Petroleum (Siedepunkt 60 - 80°) hatte einen Schmelzpunkt von 149 - 151°C.
Analyse:
Die Bruttoformel C₁₀ ^HgN₂Br0

erfordert, fc χ 47,5 C, 3,6 H, 11,1 N gefunden , fo χ 47,9 C, 3,7 H, 11,1 N

(b) Eine Lösung von o-Bromphenyl-2-imidazolinylketon (0,63 g, 0,0025 Mol) in trockenem DMF (5 ml) wurde mit Ka-1-1 um oar b o:, at (0,35 g, 0,0025 Mol) und Kupf er-I-oxid (0,030g) unter trockenem Stickstoff bei 14O⁰C ¹12 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzol (100 ml) verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Wasser (4 x 50 ml) gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Cyolohexan erhielt man das Produkt als rote Nadeln (0,131 g)| Zerfall 7 ca. 100⁰C₀ Analyse χ

Die Bruttoformel Ο-ιο^Η8^Ν2Ο

erfordert, °/o » 69,8 C, 4,7 H, 16,3 N gefunden , /° » 70,2 C, 4,7 H, 16,45 N

-67-

209831/1166

_ 67 -

Beispiel 52 Kapseln

a) 10-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol 20 mg Laktose 108 mg !Talkum ' 2 mg Ansätze des Wirkstoffs und von Laktose werden auf eine Größe von 0,15 mm gesiebt und miteinander gemischte T/asser wird zugegeben bis das Gemisch eine geeignete Konsistenz zur Granulierung aufweist, und die feuchte Masse wird auf eine Größe von ca» 0,4 mm abgesiebte Talkum wird auf eine Größe von 0,15 mm gesiebt, den trockenen Granulaten zugegeben und gemischt. Dann werden harte Gelatinekapseln mit dem Gemisch gefüllt.

b) 10-(m-0hlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol 10 lag Laktose 117 mg Manoxol 0„T (Dioctylnatriumsulphonat) 1 mg Talkum 2 mg

Kapseln, die die oben angegebenen Bestandteile ©nthali-en_ΰ wurden nach dem in (a) angegebenen Verfahren hergestellt ausgenommen, daß das Manoxol 0.T₀ in einem 50s50 Gemisch von technischem denaturiertem Spiritus und Wasser gelöst und in der Granulierungsstufe anstatt Wasser verwendet wurde,

209831/1166

Beispiel 55 Tabletten

1O-(m-Chlorphenyl)-2,3,4,10-tetrahydropyrimido/T,2-a7-indol-10-ol 20 mg

Laktose 100 mg

Avicel (m-ikrokri st alline Cellulose) ' 30 mg

trockene Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden durch Mahlen der Wirkstoffe auf eine Größe von 0,15 mm Absieben der gleichen Größe, Mischen des gemahlenen Materials mit den anderen Komponenten und durch Yerpressen hergestellt.

Pat ent ansprü ehe ι

209831/1166

Claims (1)

1. - 69 Patentansprüche :

   1. Indolderivat der allgemeinen i'ormel (I)

   (D

   · 6

   oder ein Öäureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz desselben, worin R eine Hydroxyl-, Wiedrigalkoxy-, Arylniedrigalkoxy-, Tetrahyuropyranyloxy- oder Acyloxygruppe ist, R ein mono- oder ein bicyclischer Arylrest oder eine Aryl-niedrigalkyl-, niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Wiedrigalkynyl- oder Amino-nledrigalkylgruppe ist oder die Reste R und R , wenn sie miteinander verbunden sind_s eine Oxo-, Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe

   2 5

   sind, R und. fi , die gleich oder verschieden bein können, Wasserstoff j Hydroxyl, Niedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, HaIogen-niedrigalkyl,, Halogen, Amino oder i^jiono~ oder Di-(niedrig)~alkylaiiiino sind oder wenn R und R zusammen eine 0χο~₅ Alkylenketal- oder JJi-(niedrigalkoxy)~gruppe sind, xi und/oder ir ebenso iiitro sein können, R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Jjiedrigalkylreste sind oder R Wasserstoff und R eine ii,/dr oxy gruppe ist, η = 0, 1 oder 2 ist, die punktierte Linie eine mögliche.; Bindung in der angegebenen Stellung

   -70-

   209831/1166

   darstellt und der Rest R , der nur vorhanden ist, wenn
   die durch die punktierte Linie dargestellte Bindung
   fehlt, Wasserstoff oder ein Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl-, Amino-niedrigalkyl- oder Acylrest ist.

   2. Indolderivat gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
   (Ia)

   (Ia)

   oder Bäureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz desselben, worin die Reste R und R die im Anspruch 1 defi-

   2 5

   nierten Bedeutungen haben, R und R^ gleich oder verschieder: sein können und Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogenniedrigalkyl oder Halogen sind und

   ζ Zl

   R-^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind.

   3. Indol gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet , daß R eine Hydroxyl-, Niedrigalkoxy-,
   Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Acyloxygruppe und R ein mono- oder bicyclischer Arylrest oder
   eine Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl- oder Amino-niedrigalkylgruppe ist.

   209831/1166 __?1_

   4. Indol gemäß Anspruch 2 oder 3 dadurch ge

   2 3 Al kennzeichnet , daß die Reste R , R , K und R^ jeder Wasserstoffatome sind.

   5. Indol gemäß einem der Ansprüche 2 tds 4· da d u r c ii gekennzeichnet , daß R Hydroxyl ist.

   6. Indol gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 da d u r c Ii gekennzeichnet , daß R ein Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylrest ist.

   7. 2.3.^z^-.10-Γetrahydro-10-phenylpyrimido/T.2-a7-indol-10-01.

   8. lO-(m-Ohlorphenyl)-2.3.4.10-tetrahydropyrimido-/T.2-a7-indol-10-ol.

   9. 2.3.4.1O-Tetrahydro-1O-(p-chlorphenyl)-pyrimido- ß, 2-a7-indol-10-ol.

   10. 2.3.4.1O-Tetrahydro-1O-(2-thienyl)-pyrimido/T.2-a7-indol-10-ol.

   11. 10-(m-i^lluorphenyl)-2..3.4.10-tetrahydropyrimido-/T.2-a7-indol-10-ol.

   12. 10-(3.4-Dichlorphenyl)-2o3.4-.10-tetrahydropyrimido-

   209831/1166 "⁷²~

   15. lO-rCtn
   pyriraido/T.2-a7-indol-10-ol.

   14-. 2.5.4·. 10-Tetrahydro-10-phenyl-5.5-dimethylpyrimido-/T.2-a7-indol-1Q-ol.

   15. (+)-2.5.4-.lO-retrahydro-IO-Cm-clilorphenyD-pyrimido-/T.2-a7-indol-10-ol.

   16. (-)-2.5.^/t-.'10-Tetrahydro-10-(n]-chlorphenyl)-pyrimido-/T.2-a7-indol-10-ol.

   17. Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10.

   18. Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16.

   19. Indol gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ib)

   (ID)

   oder Säureadditionssalze oder quorteruäres Amnioniumsalz 209831/1166 "^?3"

   2 5 desselben, worin die Reste R und ϊτ die im Anspruch 1 ·

   1 angegebene Bedeutung haben und R und R die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, außer daß sie nicht zusammen eine Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe- sein können.

   20. Indol gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ic)

   (Ic)

   oder Säureadditions- oder quarternäres Ammoniumsalz desselben, worin die Reste R₅ R und R die im Anspruch 1

   ρ χ μ.

   angegebene Bedeutung haben und die Reste R , R , R und Br die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben»

   21 ο Indol gemäß Anspruch 20 'dadurch ge-=, kennzeichnet ₉ daß R ein Hydroxy!rest ist»

   22.. Indol gemäß Anspruch 20 oder 21 da d u r c h

   Ί gekennzeichnet _? daß R ein monocyclischer Arylrest ist„

   23. Indol gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21 dadurch gekennzeichnet j daß R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist_e

   209831/1166

   24. Indol gemäß Anspruch 1 dadurch gekenn zeichnet , daß η = O oder 2 ist.

   25. Indol gemäß Anspruch 24 der allgemeinen Formel (Id)

   (Id)

   oder Säureadditions- oder quart er η är es Arnmoniumsalz desselben, v;orin die Reste K und R die im Anspruch 1 ange-

   2 5 4 S gebene Bedeutung und R , R , R und R^ die im Anspruch 2

   angegebene Bedeutung haben.

   26. Optisch aktives Enantiomorph eines Indols gemäß einem der Ansprüche 1, 19, 24 oder 25.

   2?'. Optisch aktives Anantiomorph eines Indols gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10 und I7.

   28. Optisch aktives Enantiomorph eines Indols gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, 18 und 20 bis 23.

   29. Verfahren zur Herstellung eines Indolderivats der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgenommen daß R Und R zusammen eine Oxo-, Alkylenketal- oder

   Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind,

   -75-

   209831/1166

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen Formel (II)

   (II)

   2 ⁷J 4- S
   worin R , R , R , R·^ und η die im Anspruch 1 angegebene

   2 5
   Bedeutung haben, außer daß weder R noch Έτ eine Nitrogruppe ist, mit einer Organometallverbindung, die zur Um-

   R¹
   Wandlung einer Ketonfunktion in eine Gruppe ^ geeig-

   OH

   net ist, umsetzt und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxylgruppe ist und die punktierte Linie eine Bindung darstellt, alky- · liert oder acyliert unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin R ein Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder ein Acyloxyrest ist und wiederum, wenn gewünscht, die Verbindung der allgemeinen Formel (H)₁ worin die punktierte Linie eine Bindung darstellt, zu einem Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsala derselben umwandelt und, wenn gewünscht, die Verbindung, worin die punktierte Linie eine Bindung darstellt/ oder ihr quarternäres Aramoniumsalz reduziert unter BiMng
   einer Verbindung der Formel (I), worin die durch die
   punktierte Linie dargestellte Bindung fehlt und R eine Aryl-niedrigalkyl-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Nied-

   -76-209831/1168

   rigalkynyl-oder Aminoniedrigalkylgruppe ist und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung zu einem Säureadditionsoder quarternären Ammoniumsalz derselben umwandelt und, wenn gewünscht, in irgendeinem Produkt eine Gruppe R und/

   i 2 5 4· 5 oder R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder R° (sofern vorhanden) in eine andere Gruppe R und/oder R und/oder R und/oder R^y und/oder R und/oder R-³ und/oder R im Rahmen der Bedeutungen gemäß Anspruch umwandelt.

   30. Verfahren gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet, daß das Keton der allgemeinen Formel (II) dadurch hergestellt wird, daß man

   (a) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R , R , R , Br und η die im Anspruch 29 angegebenen Bedeutungen haben und R und R miteinander verbunden sind und einen Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-rest darstellen, hydrolysiert oder

   (b) ein Keton der allgemeinen Formel (III)

   (III)

   2 3 4 S

   worin die Reste R , R , R , R^ und η die im Anspruch 29 angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine Gruppe R und/oder R^ in eine

   -77-209831/1166

   2 5
   andere Gruppe R ■ und/oderR mittels bekannter Verfahren ' umwandelt.

   31. Verfahren zur Herstellung eines Indols gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der allgemeinen IPormel (Ha)

   ρ χ Zl 5

   .worin die Reste R₉H₅R und R^ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung, die dem Fachmann zur Umwandlung einer Ketonfunktion in eine

   E
   Gruppe -^ bekannt ist₈ umsetzt und_? wenn gewünscht₉

   . "^ OH

   die erhaltene Verbindung, v»;orin R eine Hydroxylgruppe ist, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung alkyliert oder acylierf, worin R ein Niedrigalkoxy-, Aryl-niedrigalkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Acyloxyrest ist und wiederum, wenn gewünscht₉ eine Gruppe R und/oder R und/

   ρ c

   oder R und/oder Br in einem Produkt in eine ander Gruppe

   Λ 2 5

   R und/oder E und/oder R und/oder R im Rahmen der Bedeutungen gemäß Anspruch 2 umwandelt und„ wenn gewünscht, eine freie Base in ein Säureadditionssalz oder in ein quarternäres Ammoniurasalz desselben umwandelt.

   -78-

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   32. Verfahren gemäß Anspruch 31 da d u r c h gekennzeichnet , daß die verwendete Organometallverbindung ein Grignard-Reagens der Formel R MgY ist, worin 1 ein Halogen-y ein Aryllithium oder Natrium- oder Kaliumacetylid ist.

   33· Verfahren zur Herstellung eines Indols der allgemeinen Formel (Ha) gemäß Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen I'ormel (Ia) gemäß Anspruch 2, worin R , iv , R und R^ die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen

   haben und R und R miteinander Verbunden sind und eine Alkylenketal- oder Di-(niedrigalkoxy)-gruppe sind, Hydrolysiert.

   34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 33 dadurch gekennzeichnet , daß man ein substituiertes Isatin der allgemeinen Formel

   der Hydrogenolyse unterwirft oder ein Amin der allgemeinen Formel (V)

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   E?

   H - OH, CCH₀KH₀ (T)

   d. I C. CL

   *&/ R R

   dehydriert, wobei in den Formeln (IV und V) die Reste R₅

   A O 7, Ll r-

   R , R , R , R und R-? die im Anspruch 33 angegebenen Bedeutungen haben.

   35· Verfahren gemäß Anspruch 3^ dadurch ge= kennzeichnet , daß die Hydrierung in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt wird«

   36. Verfahren gemäß Anspruch 34· dadurch ge = kennzeichnet , daß das Amin der allgemeinen Formel (V) dehydratisiert wird, wozu man es der azeotropen Destillation unterwirft.

   37· Verfahren gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet , daß η = O oder 2 ist.

   33. Verfahren gemäß Anspruch 37 dadurch gekennz eichnet , daß als Organometallverbindung Aryllithiura verwendet wird.

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   39. Verfahren zur Herstellung eines Ketons der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 29 dadurch gekennzeichnet , daß man ein Keton der allgemeinen Formel (III),gemäß Anspruch 3O_#cyclisiert.

   40. Verfahren gemäß Anspruch 39 dadurch gekennzeichnet , daß man das Keton der Formel (III) mittels einer modifizierten Ullmann-Reaktion Durch Behandeln mit einem metallischen Mittel cyclisiert.

   41. Verfahren gemäß Anspruch 40 dadurch gekennzeichnet , daß das metallische Mittel Kupfer oder ein Salz desselben ist.

   42« Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41 dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

   43. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 42 d adurch gekennzeichnet, daß η = O oder 1 ist.

   44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 42 dadurch gekennzeichnet, daß die cyclisierte Verbindung die Formel (lila)

   -81-

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   (Ilia)

   2 5

   hat, worin die Reste R und R die im Anspruch 2 angegebe-

   rp O

   nen Bedeutungen haben, R' und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Niedrigalkylreste sind

   7 8

   oder R Wasserstoff und R eine Hydroxygruppe ist und X Halogen ist»

   45«, Verfahren sur Herstellung eines Indols der allgemeinen Formel

   ? ⁷) 4 5 6
   worin die Rest© R₃ R^₉ R , R^₉ R und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ausgenommen daß sie nicht miteinander unter Bildung einer Oxogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen !Formel (VII)

   -82-

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   (VII)

   oder ein quarternäres Ämmoniurasalz derselben, worin das Kation die Formel (VIII)

   Ί 2 -*> 4 5

   hat, worin R, R , R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ein Aryl-niedrigalkyl-, iJiedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkynyl- oder Aminonieirigalkylrest ist, reduziert und, wenn gewünscht, eine

   Ί P R 6

   Gruppe R und/oder R und/oder R und/oder R und/oder R in eine ander Gruppe R und/oder R und/oder R und/oder Br und/oder R im Rahmen der oben definierten Bedeutungen

   12 5 6
   von R, R , R , R , R umwandelt und, wenn gewünscht, eine freie Base in ein oaureadditions- oder quarternäres Ämmoniurasalz umwandelt.

   46. Verfahren gemäß Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel durchführt.

   -83-

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   47. Verfahren gemäß Anspruch 45 oder 46 dadurch gekennzeichnet , daß die reduzierte Verbindung die allgemeine Formel

   hat oder daß es ein quarternäres Ammoniumsais dieser Verbindung ist, worin das Kation die Formel

   >3

   2 ⁷I 4 5 hat, worin die Reste R , R , R und R^ die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und R die im Anspruch 45 angegebene Bedeutung hat.

   48. Verfahren zur Herstellung eines Indols gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Hinweis auf eines der Beispiele 1 bis 20 beschrieben.

   49.Verfahren zur Herstellung eines Indols gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Hinweis auf eines der Beispiele 21 bis 46 beschrieben.

   50. Verfahren zur Herstellung eines Indols gemäß Anspruch 209831/1166 _.,

   1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Hinweis auf Beispiel 4-7 beschrieben.

   51. Verfahren zur Herstellung eines Indole gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Hinweis auf eines der Beispiele 4-8 bis 51 beschrieben.

   52. Indolderivat, sofern es nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29, 30, 37 bis 4-3, 4-5, 4-6 oder 51 hergestellt ist.

   53» Indolderivat, sofern es nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 31 bis 36 und 48 hergestellt ist.

   54-, Indolderivat, sofern es nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 44 oder 50 hergestellt ist.

   55· Indolderivat, sofern es nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4-7 oder 4-9 hergestell t ist.

   56. Indolderivat gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie hier unter Bezugnahme auf Beispiel 1 bis 20 beschrieben.

   57· Indolderivat gemäß Anspruchi im wesentlichen wie hier unter Bezugnahme auf eines der Beispiele 21 bis 4-6 beschrieben.

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   58. Indol&erivat gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie
   hier unter Bezugnahme auf Beispiel 47 beschriebene

   59β Indolderivat gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie
   hier unter Bezugnahme auf eines der Beispiele 48 bis 51 beschrieben.

   60. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Indolderivats gemäß einem der Ansprüche 1₉ 24, 25₃ 26, 52 und 59 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger»

   61„ Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet' durch den Gehalt eines Indolderivafcs gemaiä einem der Ansprüche 2 bis 10, 17? 27» 55 und 56 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger₀

   62 ο Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Indolaerivabs gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16_S 18, 20 bis 2$_s 28, 55 und 57 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger«

   6$_e Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet 5 daß sie ein Indolderivat gemäß einem der Ansprüche 19» 54 oder 58 enthalte

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   6^. Pharmazeutische Zubereitung im wesentlichen wie hier unter besonderem Hinweis auf Beispiel 52 oder 53 beschrieben .

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