FI69839B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat - Google Patents

Description

U.^T1 Γβί nn KUULUTUSJULKAISU / op 7 Q

Jiff 11 (1) UTLÄGGN,NGSSKR,FT oyöoy ϊ||§ c <45> . ,, ^ ^ ^ (51) Kv.lk.‘/lnt.Cl.‘ C 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 773786 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag lA.12.77 (F·) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag lA.12.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit oflentlig 1 5.06.78

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipä,™ ja kuul.julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31 .12.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 k . 1 2.76 Iso-Br i tann ia-Storbr i tann i en(GB) 52223/76 (71) Gist-Brocades nv, Wateringseweg 1, Delft, Hoilanti-Holland(NL) (72) Johan Gootjes, Heerhugowaard, Hoilanti-Hoiland(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten d i fenyy 1 imetoks ial kyy 1 i pi perats i in i-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeu-tiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat Tämän keksinnön kohteena ovat uudet, terapeuttisesti aktiiviset piparatsiinijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät farmaseuttiset seokset.

GB-patentti 837 986 kohdistuu difenyylimetoksialkyylipiperatsii-neihin, joissa piperatsiinirengas voi olla monenlaisen ryhmän, aral-kyyliryhmät mukaan lukien, substituoima 4-asemassa. Yhdisteissä, joissa 4-aralkyylipiperatsiinia todella kuvataan, aralkyyli-ryhmä on (substituoitu) bentsyyli. Nyt on havaittu, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa piperatsiinirengas on substituoitu mielellään substituoidulla fenyylipropyyli-tai fenyylipropenyyliryhmällä, omaavat paljon voimakkaammin dopamiinienergisen aktiivisuuden kuin vastaavat ryhmät, joissa on bentsyyliryhmä.

2 69839 R^_^, R3 R4 R5 ri i! | f · r6 j

' CH

I _ j7 0-(CH2)n- / n - x -../ / 8

^ / \ - A

- R9 jossa R^-Rg ovat samoja tai erilaisia ja kukin niistä merkitsee vety- tai halogeeni- (sopivimmin fluori-, kloori- tai bromi-)-atomia tai alhaisempaa alkyyli- (sopivimmin metyyli-) tai alempaa alkoksi- 3 69839 (sopivinunin metoksi-) ryhmää, n on 2 tai 3, ja X merkitsee ryhmää tai ryhmää -CH2-CH=CH-, metyleenin ollessa liitetty piperatsiiniryhmään, sekä tämän yhdisteen happoadditiosuoloja ja kvaternaarisia ammoniumsuoloja.

Tässä selityksessä sekä oheisissa patenttivaatimuksissa käytetyt nimitykset "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" merkitsevät ryhmiä, joissa on enintään kuusi ja sopivimman ei enempää kuin 4 hiiliatomia. Ottaen huomioon farmakologiset ominaisuudet ja kemialliset näkökohdat (synteesin helppouden ja lähtöaineiden saatavissa olon) symbolien seuraavat merkitykset ovat edullisimpia: R^-Rg: vetyatomeja tai yksi tai kaksi niistä fluori tai metoksi, kumpikin sopivimmin para-asemassa, muiden ollessa vetyatomeja; R-7~Rg: kaikki vetyatomeja tai yksi niistä kloori tai fluori, sopivimmin para-asemassa, kahden muun ollessa vetyatomeja; X: -CH2-CH=CH- tai (CH2)3; n: 2.

Farmakologisiin ominaisuuksiinsa nähden seuraavat yhdisteet ovat erikoisen edullisia: 1-/2-(difenyylimetoksi)etyy1//-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-piperat-siini, l-{2-/(4-metoksifenyyli)fenyylimetoksi/etyyli}-4-(3-fenyyli-2-pro-penyyli)piperatsiini, l-{2-/(4-fluorifenyyli)fenyylimetoks/7etyyli}-4-(3-fenyyli-2-pro-penyyli)piperatsiini, 1—{2-/bis(p-fluorifenyyli)metoks/7etyyli}-4-(3-fenyyli-2-propenyyli-piperatsiini, l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi7etyyli}-4-/3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli/piperatsiini, 1—{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-/3-(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli/piperatsiini, ja 1- 2-/bis(4-fluorifenyyli)metoks//etyyli -4-(3-fenyylipropyyli)-piperatsiini, sekä niiden happoadditiosuolat ja kvaternaariset ammoniumsuolat.

Yleisen kaavan I mukaiset piperatsiinijohdannaiset omaavat hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat bromokriptiinin omaa-vien ominaisuuksien kaltaisia. Niillä on voimakas spesifinen dopa- 69839 miinierginen aktiivisuus sekä pieni myrkyllisyys, ja ne ovat sen vuoksi hyödyllisiä Parkinson'in taudin eli täristyshalvauksen käsittelyssä sekä patologisissa olosuhteissa, jotka liittyvät hyper-prolaktinemiaan (maidonvuoto, liiallinen synnytyksen jälkeinen maidoneritys, sukurauhasten alikehittyneisyys, hedelmättömyys) sekä liialliseen kasvuhormoonien eritykseen (jättikärkisyys). Ne osoittavat myös peristaltiikkaa hillitsevää aktiivisuutta, mikä on omiaan lisäämään niiden käyttökelpoisuutta Parkinson'in taudin käsittelyssä. Dopamiinierginen aktiivisuus määritettiin sekä eläinkokeissa (stimulointi, toistuva pakkoliike ja erikoislaatuinen sosiaalinen käyttäytyminen) että koeputkessa (dopamiinin jälleenyhteytyksen ehkäisy striataalisten synaptosomien avulla). Annettavien annosten määrät riippuvat käsiteltävästä sairaudesta. Sopivia suun kautta annettavia annoksia aikuisille ihmisille ovat (i) täristyshalvaus-tapauksessa 50-200 mg, (ii) jättikärkisyys-tapauksessa 20-40 mg, ja (iii) prolaktiinin aiheuttamissa taudeissa 5-25 mg.

Erään keksinnölle tunnusomaisen piirteen mukaan yleisen kaavan I mukaisia piperatsiinijohdannaisia valmistetaan menetelmällä, joka käsittää eetterin, jolla on yleinen kaava: 2 W 3 V/ 5

Ri 1R«

CH

°-(ch2)n-Y

jossa Y merkitsee halogeeni- (sopivimmin kloori- tai bromi-) atomia tai muuta reaktiokykyisen esterin happotähdettä kuten tolueeni-p-sulfonyylioksiryhmää, muiden symbolien merkitessä samaa kuin edellä, saattamisen reagoimaan yleisen kaavan: *7 /“λ R9 jossa Ry, Rg, Rg ja X ovat samat kuin edellä, mukaisen piperatsiini-johdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan sopivimmin kuumentamalla reaktantteja palautusjäähdyttäen tehottomassa orgaanisessa liuotti- 5 69839 messa, kuten tolueenissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, jälkimmäisen ollessa sopivampi sen polaarisen luonteen vuoksi.

On edullista suorittaa reaktio emäksen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai tertiaarisen amiinin (esim. tirietyyliamiinin) läsnäollessa, ja - kun yleisen kaavan II mukaisessa yhdisteessä oleva Y on kloori tai bromi - lisätä jonkin verran kaliumjodidia.

Yleisen kaavan III mukaisia piperatsiinijohdannaisia voidaan valmistaa saattamalla 1-formyylipiperatsiini reagoimaan yleisen kaavan: ‘-"dk [' R9 jossa Ry, Rg, Rg, X ja Y ovat samat kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa ja poistamalla saadusta yhdisteestä formyyliryhmä käyttäen esimerkiksi menetelmää, joka on selostettu kirjoituksessa: T. Irikura et ai., J. Med.Chem. 1968, 11(4), 801-804, ts. käsittelemällä yhdistettä 30 %:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuumentamalla seosta lämpötilassa 90-100°C muutamia tunteja.

Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan III mukaisia piperatsiinijohdannaisia voidaan valmistaa saattamalla piperatsiini reagoimaan (sopivim-min ylimääränä) yleisen kaavan: R7 0=CH-X·-^”^ v R9 jossa X' merkitsee suoraa liitosta tai ryhmää -CI^-, -CH2-CH2- tai -CH=CH-, ja Ry, Rg sekä Rg ovat samat kuin edellä, mukaisen alde-hydin kanssa ja pelkistämällä saatu yhdiste. Reaktio suoritetaan parhaiten tehottomassa orgaanisessa liuottimessa. On edullista saattaa piperatsiini reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen aldehydin kanssa pelkistysolosuhteissa, jotka sopivimman aikaansaadaan katalyyttisellä hydrauksella, käyttäen esimerkiksi Raney-nikkeliä katalyyttinä, tai natriumsyaaniboorihydridin avulla.

6 69839

Keksinnön erään toisen tunnusomaisen piirteen mukaan yleisen kaavan I mukaisia piperatsiinijohdannaisia valmistetaan menetelmällä, joka käsittää yhdisteen, jolla on yleinen kaava: R2WR3 R4Wr*

R1---1- I ] ij R6 VI

A

jossa R-j^, R2, R3, R4, Rg ja Rg ovat samat kuin edellä, ja A merkitsee hydroksiradikaalia, halogeeni- (sopivimmin kloori- tai bromi-) atomia tai ryhmää OM, jossa M on alkalimetal1i- (sopivimmin kalium-tai natrium-) atomi, saattamisen reagoimaan yleisen kaavan: R7

B"(CH2)n-\ ^ VII

jossa R7, Rg, Rg, n ja X ovat samat kuin edellä ja B merkitsee (i) hydroksiradikaalia tai halogeeniatomia, kun Λ merkitsee hydroksiradikaalia, tahi (ii) hydroksiradikaalia tai ryhmää OM (jossa M on sama kuin edellä), kun A merkitsee halogeeniatomia, tahi (iii) halogeeniatomia, kun A merkitsee ryhmää OM, jossa M on sama kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa.

Useimmissa tapaukissa on edullista suorittaa reaktio tehottomassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä tai tolueenissa. Joissakin tapauksissa, erikoisesti kun kaavan VI mukainen yhdiste on bentshydryylikloridi, reaktio edistyy vaikeuksitta myös ilman liuotinta. Edullisia reaktio-olosuhteita ovat lisäksi, kun A ja B molemmat ovat hydroksiradikaaleja: alennettu paine sekä reaktio-lämpötilassa haihtumattoman hapon, esim. tolueeni-p-sulfonihapon läsnäolo, ja kun toinen symboleista A ja B on hydroksiradikaali ja toinen halogeeniatomi: yleisen kaavan VII mukaisen piperatsiinijohdannaisen ylimäärän käyttö tai erillisen emäksisen aineen kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärin amiinin, esim. trietyyliamiinin käyttö.

69839

Yleisen kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 2-(piperatsin-l-yyli)etanoli tai 3-(piperatsin-l-yyli)propanoli reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen aldehydin kanssa ja pelkistämällä saatu yhdiste samalla tavalla kuin edellä selostettu kaavan III mukaisten piperatsiinijohdannaisten valmistuksen yhteydessä, sekä mahdollisesti muuttamalla hydroksiradikaali yleisen kaavan: f7 / 1'—\ * Rg HO-(CH2)n-*( N—x—VI11 w ~ R9 jossa R-y, Rg, Rg, n ja X ovat saunat kuin edellä, mukaisessa saadussa yhdisteessä halogeeniatomiksi tai ryhmäksi OM, jossa M on sama kuin edellä.

Hydoksiradikaalin muuttaminen halogeeniatomiksi voidaan suorittaa antamalla yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen reagoida tionyyli-halogenidin kanssa.

Hydroksiradikaali voidaan muuttaa ryhmäksi OM antamalla yleisen kaavan VIII mukaisen yhdisteen reagoida alkalimetallin tai alkali-metallihydridin kanssa, liuotettuna tai suspendoituna tehottomaan orgaanisen liuottimeen, esim. bentseeniin tai tolueeniin.

Keksinnön erään muun tunnusomaisen piirteen mukaan yleisen kaavan I mukaisia piperatsiinijohdannaisia valmistetaan menetelmällä, joka käsittää yhdisteen, jolla on yleinen kaava: R~ R<3 Ri Rr- 2 w3 V>< 5

R--| +-R

AA IX

''CK

ΓΛ °-(αί2) -N NH n \_/ jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, saattamisen reagoimaan yleisen kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen kanssa sekä pelkistämällä saatu välituote, kun reaktantti on yleisen kaavan V mukainen.

t ’ 69839

Reaktio yleisten kaavojen IX ja IV mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan sopivimman samoissa olosuhteissa kuin aikaisemmin on selostettu yleisen kaavan II mukaisen eetterin ja yleisen kaavan III mukaisen piperatsiinijohdannaisen välisen reaktion yhteydessä. Reaktio yleisten kaavojen IX ja V mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan sopivimmin samoissa olosuhteissa kuin aikaisemmin on selostettu piperatsiinin ja yleisen kaavan V mukaisen aldehydin välisen reaktion avulla tapahtuvan yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä.

Vielä erään keksinnölle tunnusomaisen piirteen mukaan yleisen kaavan I mukaisia piperatsiinijohdannaisia valmistetaan pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava V/3 RW5

Ri—LJ~ 6

XCH R7 X

o-(ch9) c-r/ ^m—x—'v

H'1 5 \_V \—H

jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, amidien pelkistyksessä tunnetulla tavalla ja hydrolysoimalla saatu välituote. Sopivimmin pelkistys suoritetaan tehottomassa orgaanisessa liuotti-messa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, pelkisti-men kuten litiumaluminiumhydridin avulla (vertaa kirjoitusta Chem. Soc. Rev, jj, 23-50 (1976)) . Kaavan X mukaisia amidiiahtöaineita voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava: >i's ''Hl

"HA /CH

' CH' XI

f °-<Cl'2»n-lHOB10

O

jossa R^0 merkitsee alempaa alkyyli- (sopivimmin metyyli- tai etyyli-) ryhmää ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, reagoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, parhaiten kuumentamalla 69839 reaktantteja palautusjäähdyttäen tehottomassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten bentseenissä tai ksyleenissä.

Edelleen erään keksinnölle tunnusomaisen piirteen mukaan yleisen kaavan I, jossa X on muu kuin metyleeni, mukaisia piperatsiinijohdannaisia valmistetaan pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava V<3 Rws

Ri^A

ΧΉ R7 XII

(CH2> n-/^Yc-X' R9 jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, amidien pelkistyksessä tunnetulla tavalla ja hydrolysoimalla saatu välituote. Reaktio-olosuhteet ovat sopivimmin samat kuin on selostettu kaavan X mukaisten yhdisteiden pelkistyksen yhteydessä.

Kaavan XII mukaisia amidilähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan: 5 r9 jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa, parhaiten kuumentamalla reaktantteja palautusjäähdyttäen tehottomassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.

Erään keksinnölle tunnusomaisen piirteen mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on trimetyleeniryhmä, valmistetaan pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X on ryhmä -CH2-CH=CH-. Pelkistys suoritetaan sopivasti hydraamalla metallikatalyytin kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa tai natriumamalgaamin avulla. Pelkistys tapahtuu parhaiten orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa.

10 69839

Yleisen kaavan I mukaiset vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditio-suoloiksi ja kvaternaarisiksi ammoniumsuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.(Maininnalla "sinänsä tunnetut menetelmät" tarkoitetaan menetelmiä, joita on aikaisemmin käytetty tai selostettu kemian kirjallisuudessa). Emäs voidaan esimerkiksi liuottaa tehottomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten dietyylieetteriin, ja haluttu happo-additiosuola, esim. maleaatti tai hydrokloridi, voidaan saostaa lisäämällä asianomaisen hapon eetteriliuosta. Vahvojen happojen suolojen valmistus olisi suoritettava varovasti, koska yhdisteet pyrkivät hajoamaan pH-arvon ollessa pienempi kuin 2. Kvaternaaristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi emäksen annetaan reagoida esimerkiksi alkyylihalogenidin tai -sulfaatin kanssa kohtalaisessa lämpötilassa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa.

Yleisen kaavan I mukaisten piperatsiinijohdannaisten valmistusta keksinnön mukaisilla menetelmillä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1

Seosta, joka käsitti 10,45 g (0,052 moolia) 1-kinnamyylipiperatsii-nia, 29,2 g (0,104 moolia) bis(p-fluorifenyyli)metyyli-2-kloorietyy-lieetteriä, 12,5 g (0,09 moolia) kaliumkarbonaattia, 2 g (0,012 moolia) kaiiumjodidia ja 250 ml metyyli-isobutyyliketonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Sakka erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla liuotin. Jäännökseen lisättiin vettä ja dietyylieetteriä, ja eetterifaasi erotettiin sekä kuivattiin natriumsulfaatilla. Maleiinihapon eetteriliuosta lisättiin sen jälkeen kunnes reaktioseos tuli happamaksi. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin isopropyylialkoholin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis(p-fluorifenyyli)me-toksi/etyyli}-4-(3-fenyy1iprop-2-enyyli)piperatsiinimaleaattia (1:2). Sen sulamispiste oli 192-194°C. Hydrokloridin (1:2) sulamispiste on 211,5-212°C.

Esimerkki 2

Esimerkissä 1 esitetyn menettelyn mukaisesti, mutta korvaamalla bis(p-fluorifenyyli)metyyli-2-kloorietyylieetteri ekvivalenteilla määrillä sopivaa lähtöainetta, valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: li R, R* RvRr,R,,R7,RR,R0 X n Sulamis- Kiteytys- 1 3 5 6 / ö y piste(°c) liuotin 11 69839 4-CH30 H H -CH2-CH=CH- 2 177,5 a 4-F 4-F H -CH2-CH=CH- 3 195,5 b a = dimetyyliformamidi ja metanoli b = dimetyyliformamidi ja dietyylieetteri

Esimerkki 3

Seosta, joka käsitti 1 g (0,003 moolia) l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)-metoksi/etyyli}piperatsiinia, 0,4 g (0,003 moolia) 3-fenyyli-2-propenaalia, 0,2 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 15 ml metanolia, hämmennettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 14 ml 0,5-n kloorivetyhappoa, ja seosta hämmennettiin edelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Metanoli tislattiin pois, ja jäännös tehtiin alkaliseksi laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella sekä uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla, ja maleiinihapon eetteriliuosta lisättiin. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis(p-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-sinnamyylipipe-ratsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 192-194°c.

Lähtöaineena käytettyä l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi7etyyli}-pipe-ratsiinia valmistettiin seuraavasti:

Palautusjäähdytyskuumennuksen alaisena olevaan seokseen, joka sisälsi 52,0 g (0,6 moolia) piperatsiinia ja 55,3 g (0,4 moolia) kalium-karbonaattia 150 ml:ssa tolueenia, lisättiin hitaasti tipottain 56,6 g (0,2 moolia) bis(p-fluorifenyyli)metyyli-2-kloorietyylieet-teriä. Sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen edelleen 5 tuntia. Sitten reaktioseos pestiin perusteellisesti vedellä ja vä-kevöitiin. Jäännökseen lisättiin maleiinihapon liuos dietyylieette-rissä, ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla sekä kiteytettiin metanolin ja dimetyyloformamidin ja dietyylieetterin seoksesta. Sulamispiste 159-161°C.

Esimerkki 4

Seosta, joka käsitti 5 g (0,02 moolia) 4-(3—fenyyli-2-propenyyli)-1-piperatsiinietanolia (saksalainen hakemusjulkaisu 1 191 024) ja 2,7 g (0,01 moolia) 4,4'-diklooribentshydryylikloridia, kuumennettiin puoli tuntia lämpötilassa 160°C. Kun reaktioseos oli jäähdy- 1 2 69839 tetty lämpötilaan 100°C, se kaadettiin veteen ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Saatuun liuokseen lisättiin maleiinihapon eetteriliuosta dietyyli-eetterissä kunnes liuos tuli happamaksi. Sakka erotettiin suodattamalla ja tyhjökuivattiin lämpötilassa 60°C. Aineen tutkimus ohut-kerroskromatografiällä osoitti piperatsiinilähtöaineen läsnäoloa.

Tämä poistettiin hämmentämällä ainetta noin 50°C:isen veden kanssa. Kiinteä aine erotettiin jälleen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin 1- { 2-/bis (4-kloorifenyyli) metoksjL/etyyli} -4- ( 3-f enyyli-2-propenyyli) -piperatsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 201°C.

Esimerkki 5

Samalla tavoin kuin esimerkissä 4 on selostettu, käyttäen sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: (R2, R3, R5, R7, P8, Rg=H, X=-CH2-CH=CH-, n=2) R]_ R2 R^ R^ Rg Sulamispiste (°C) Puhdistus 4-CH3 H H H H 191 a 4-F H H H H 193 a 4-F H 4-C1 H 2-C1 187 b H 3-CH30 H 3-Br H 182 b a) Kiteytys metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta.

b) kuivauksen jälkeen eetteriuute väkevöitiin haihduttamalla liuotin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä käyttäen kloroformin, etyyliasetaatin, metanolin ja ammoniakin seosta (50:50:1:0,2) eluenttina. Haluttuun fraktioon lisättiin maleiinihapon eetteriliuosta. Sakka kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta.

Esimerkki 6

Liuos, joka sisälsi 6 g 1-/(dif enyylimetoksi) asetyyl_i/-4-(3-fenyyli- 2- propenyyli)piperatsiinia 100 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä, lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa seokseen, joka käsitti 1 g litiumaluminiumhydridiä ja 150 ml vedetöntä dietyylieetteriä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja hajotettiin tetrahydrofuraanin ja veden seoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, ja liuottimet tislattiin pois.

69839 Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin. Liuos kuivattiin natriumsul-faatilla, minkä jälkeen siihen lisättiin maleiinihappoa dietyyli-eetterissä, kunnes neste tuli happamaksi. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Ohutkerroskromatogrammi osoitti epäpuhtauden läsnäolon. Sen vuoksi ainetta hämmennettiin 50°C:isen veden kanssa, ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla sekä tyhjökuivattiin lämpötilassa 60°C. Saatiin 1-/2-(difenyylimetoksi)etyyli/-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-piperatsiinimaleaattia (1:1). Sulamispiste 191°C.

Lähtöaineena käytettyä 1-/(difenyylimetoksi)asetyyli/-4-(3-fenyyli- 2-propenyyli)piperatsiinia valmistettiin seuraavasti:

Liuosta, joka sisälsi 12,8 g (0,05 moolia) (difenyylimetoksi)etikka-happometyyliesteriä (Chem.Abs. ^3, 5018 h) ja 10,1 g (0,05 moolia) 1-(3-fenyyli-2-propenyyli)piperatsiinia 200 ml:ssa vedetöntä ksylee-niä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 26 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännöstä käsiteltiin pylväskromatografiällä (silikageeli, eluenttina kloroformi/-etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki-seos suhteessa 25:25:1:0,5). Sopivaan fraktioon lisättiin maleiinihapon eetteriliuosta. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saadun maleaatin sulamispiste oli 178,5°C. Edellä selostetulla tavalla lähtöaineena käyttöä varten suola muutettiin jälleen vapaaksi emäkseksi.

Esimerkki 7

Suspensioon, joka sisälsi 1,5 g (0,0375 moolia) litiumaluminium-hydridiä 75 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin tipottain ja samalla hämmentäen liuos, joka sisältä 8 g (0,017 moolia) l-{2-/bis-(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-/3-(4-metyylifenyyli)-l-okso-2-pro-penyyli/-piperatsiinia 75 ml:ssa dietyylieetteriä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja hajotettiin veden ja tetrahydrofuraanin seoksella. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, ja maleiinihappoa dietyyli-eetterissä lisättiin suodokseen kunnes se tuli happamaksi. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis(4—fluorifenyyli)metoksi/-etyyli)-4-/3-(4-metyylifenyyli)-2-propenyyli/piperatsiinimaleaat-tia (1:2). Sulamispiste 193,5-194,0°C.

1 4 69839 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: liuos, joka sisälsi 4,5 g (0,025 moolia) 3-(4-metyylifenyyli)-2-propenoyylikloridia (R.F. Silver, Can. J. Chem. _4jj, 1001-6 (1967)) 50 mlrssa vedetöntä tolueenia, lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 16,6 g (0,05 moolia) l-{ 2-/bis (4 — f luor if enyyli) metoksi./etyyli}-piperatsiinia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetti in, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, maleiinihapon eetteriliuosta lisättiin, ja sakka erotettiin suodattamalla sekä kiteytettiin metanolista. Saatiin l-{ 2-/bis (4-f luor if enyyli) metoksji/etyy li) -4-/3- (4-metyy lif enyyli) -1-okso-2-propenyyli/piperatsiinia (1:1). Sulamispiste 172,0-172,5°C. Lähtöaineena käyttöä varten suola muutettiin vapaaksi emäkseksi.

Esimerkki 8

Esimerkissä 7 esitetyn menettelyn mukaisesti, mutta käyttäen seu-raavia lähtöaineita: a. l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-/3-(4-kloorifenyyli) -l-okso-2-propenyyliVpiperatsiini b. 1-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-/3-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-l-okso-2-propenyyli/piperatsiini c. 1—{2—/bis(4-fluorifenyyli)metoksi7etyyli}-4-/^_(4-metoksifenyyli) -l-okso-2-propenyyli./piperatsiini, valmistettiin seuraavat yhdisteet: a. 1-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-/3-(4-kloorifenyy

li) -2-propenyyli/piperatsiinimaleaatti (1:2), sulamispiste 187,5°C

b . 1- { 2-/bis (4-fluorif enyyli) metoksi./etyy li} - 4-/3 - (2,5-dimetoksi-

fenyyli)-2-propenyyli/piperatsiinimaleaatti (1:2), sp. 189,0-189,5°C

c . l-{ 2-/bis (4-fluorif enyyli) metoksi^/etyyli}-4-/3- (4-metoksif enyy li) -2-propenyyli/piperatsiinimaleaatti (1:2), sp. 186,5-188,0°C.

Lähtöaineet valmistettiin samalla tavalla kuin lähtöaine esimerkissä 7.

Esimerkki 9

Seokseen, joka sisälsi 6 g (0,018 moolia) 1-{2-/bis(4-fluorifenyy- 69839 15 li)metoksi/etyyli}-piperatsiinia (valmistettuna kuten esimerkissä 3 on selostettu) ja 3 g kaliumkarbonaattijauhetta 50 ml:ssa etanolia, lisättiin tipottain huoneenlämpötilassa 3,6 g (0,018 moolia) (3-bromipropyyli)bentseeniä (G.O. Aspinall et ai., J. Chem. Soc. 1950, 743). Seoksen lämpötilaa kohotettiin hitaasti, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suo-dos väkevöitiin. Jäännös otettiin dietyylieetteriin, liukenematon aine poistettiin suodattamalla, ja maleiinihapon eetteriliuosta lisättiin kunnes neste reagoi happamasti. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis(4—fluorifenyyli)metoksi/etyyli}-4-(3-fenyylipro-pyyli)piperatsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 185,0-185,5°C.

Esimerkki 10

Menetellen samoin kuin esimerkissä 9, mutta käyttämällä (3-bromi-propyyli)bentseenin sijasta ekvivalenttista määrää 1-(3-kloori-l-propenyyli)-4-fluoribentseeniä (saksalainen hakemusjulkaisu n:o 1 929 330), valmistettiin l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)metoksi/etyyli}- 4-^3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli/piperatsiinimaleaattia (1:2) . Sulamispiste 189,0°C.

Esimerkki 11

Seokseen, joka sisälsi 6 g (0,018 moolia) l-{2-/bis(4-fluorifenyyli)-metoks^/etyylij-piperatsiinia (valmistettuna kuten esimerkissä 3) ja 3 g kaliumkarbonaattijauhetta 50 ml:ssa etanolia, lisättiin tipottain huoneenlämpötilassa 3,1 g (0,018 moolia) bentsyylibromidia. Reaktioseoksen lämpötilaa kohotettiin hitaasti, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen lisättiin toinen erä bentsyylibromidia (3,1 g, 0,018 moolia) tipottain huoneen lämpötilassa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silikageeli) käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) eluenttina. Maleiinihapon liuosta dietyylieetterissä lisättiin haluttuun eluaattifraktioon ja sakka erotettiin suodattamalla sekä kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis (4-f luorifenyyli) metoks_i/etyy li}-4- (f enyy lime tyyli) piperatsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 201,5-202,5°C.

16 69839

Esimerkki 12

Seokseen, joka käsitti 5 g (0,02 moolia) 4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-1-piperatsiinietanolia (Chem. Abs. 6_3 P 5660f) . 4 g (0,02 moolia) 4-fluoribentshydrolia, 100 ml tolueenia ja 30 ml dimetyyliformami-Qxa, lisättiin 8 g tolueeni-p-sulfonihappoa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja hämmentäen 1 tunnin ajan, ja muodostunut vesi poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin laimeaan ammoniakkiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikaageelipylvään lävitse käyttäen kloroformi/etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki-seosta (25:25:1:0,5) eluenttina. Haluttu fraktio muutettiin maleaatiksi lisäämällä maleii-nihapon eetteriliuosta. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin 1-(2-/(4-fluorifenyyli)fenyylimetoksi/etyyli}-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)pi-peratsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 193°C.

Esimerkki 13 7,5 g (0,03 moolia) 4-(3-fenyyli-2-propenyyli)-1-piperat.siinietanolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,7 g (0,03 moolia) natriumia 100 ml:ssa metanoiia. Metanolin haihdutuksen jälkeen jäännökseen lisättiin 100 ml vedetöntä ksyleeniä. Noin 25 ml ksyleeniä tislattiin pois ja jäljelle jääneen metanolin atseotrooppisen poistumisen aikaansaamiseksi. Sen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja siihen lisättiin tipottain 1 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 6,5 g (0,03 moolia) 4-metyylibentshydryylikloridia 50 ml:ssa ksyleeniä. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 6 tuntia, se jäähdytettiin, vettä lisättiin ja orgaaninen kerros erotettiin sekä väkevöitiin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, ja liuos tehtiin happamaksi maleiinihapon eetteriliuoksella. Sakka erotettiin suodattamalla sekä kuivattiin, ja sitä hämmennettiin lämpimän veden kanssa jäljelle jääneen amiinilähtöaineen poistamiseksi. Lopuksi aine erotettiin uudelleen suodattamalla ja tyhjökui-vattiin lämpötilassa 60°C. Saatiin 1-(2-/(4-metyylifenyyli/fenyyli-metoksi7etyyli }-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)piperatsiinimaleaattia (1:2). Sulamispiste 191°C.

Esimerkki 14 2 g 60 %:sta natriumhydridiä parafiiniöljyssä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 10 g (0,05 moolia) 4-metyylibentshydrolia 100 ml:ssa 69839 vedetöntä ksyleeniä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen puoli tuntia, minkä jälkeen siihen lisättiin tipottain liuosta, joka sisälsi 12,7 g (0,05 moolia) 1-(2-kloorietyyli)-4-(3-fenyyli- 2-propenyyli)piperatsiinia (saksalainen hakemusjulkaisu 2 431 178) 50 mlrssa ksyleeniä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silikageeli) käyttäen kloroformi/etyyliasetaatti/metanoli/ammoniakki-seosta (25:25:1:0,5) eluenttina. Saatiin l-( 2-/(4-metyylifenyyli)fenyylimetoksi7etyyli)- 4-(3-fenyyli-2-propenyyli)piperatsiinia.

Esimerkki 15

Seosta, joka käsitti 17,2 g (0,07 moolia) 2-(difenyylimetoksi)-etyylikloridia, 14,1 g (0,07 moolia) 1-sinnamyylipiperatsiinia, 20 g kaliumkarbonaattijauhetta ja 250 ml metyyli-isobutyyliketonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja hämmentäen 24 tuntia. Väkevöinnin jälkeen lisättiin dietyylieetteriä ja vettä, eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin kunnes pH sai arvon 2, ja dihydrokloridi erotettiin suodattamalla sekä kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta.

Epäpuhdasta tuotetta käsiteltiin laimealla ammoniakilla emäksen vapauttamiseksi, joka emäs puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) eluenttina. Sopivaan fraktioon lisättiin kloorivetyä dietyylieetterissä, ja sakka kiteytettiin 2-propanolista. Saatiin 1-/2-(difenyylimetoksi)etyyli/-4-(3-fenyyli-2-propenyyli)piperatsiinidihydrokloridia. Sulamispiste 212°C.

Esimerkki 16

Esimerkin 10 yhdisteestä vapautettiin emäs laimealla ammoniakilla. Eetteriliuoksen käsittely kloorivedyn eetteriliuoksella tuotti di-hydrokloridin, joka kiteytettiin 2-propanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Sulamispiste 202-203°C. Samoin saatiin esimerkin 12 yhdisteestä dihydrokloridi, joka kiteytettiin etanolista. Sulamispiste 214°C.

Esimerkki 17

Menettely samoin kuin esimerkissä 9, mutta käyttäen kloorivetyä 18 69839 maleiinihapon sijasta tuotti dihydrokloridin, joka kiteytettiin metanolista. Sulamispiste 225-226°C.

Esimerkki 18

Seos, joka käsitti 9,5 g (0,036 moolia) 4-/3-(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli/-l-piperatsiinietanolia ja 3,7 g (0,018 moolia) bentshyd-ryylikloridia, kuumennettiin lämpötilaan 160°C ja pidettiin siinä puoli tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin lämpötilaan 100°C, kaadettiin 150 ml:aan vettä ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla, kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin, ja sakka kiteytettiin etanolista. Epäpuhdasta tuotetta käsiteltiin laimealla ammoniakilla emäksen vapauttamiseksi, ja emäs puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen kloroformin ja metanolin seosta (9:1) eluenttina.

Sopivat fraktiot väkevöitiin, jäännös liuotettiin etanolin ja di-etyylieetterin seokseen, ja kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin varovasti pH-arvoon 2,5 saakka. Lisättäessä enemmän eetteriä kiteytyi 1 /2-(difenyylimetoksi)etyyli/-4-/3-(4-fluorifenyyli)-2-prope-nyyli/piperatsiinidihydrokloridi, sulamispiste 205-206°C.

Lähtöaineen valmistus: seokseen, joka käsitti 13 g (0,1 moolia) 1-piperatsiinietanolia, 15 g (0,11 moolia) kaliumkarbonaattia ja 100 ml etanolia, lisättiin 16,2 g (0,1 moolia) 4-fluorisinnamyyli-kloridia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin sekä suodatettiin, ja suodos väkevöitiin. Jäännös dekantoitiin dietyylieetterissä ja väkevöitiin. Saatu jäännös tislattiin kiehumispisteen ollessa 170-173°C/0,2 mm.

Esimerkki 19

Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 18 paitsi että käytettiin 4—(3— fenyylipropyyli)-1-piperatsiinietanolia. Ensin maleaatin emäs vapautettiin, kromatografoitiin jne. Saatiin 1-/2-(difenyylimetoksi)-etyyli/-4-(3-fenyylipropyyli)piperatsiinidihydrokloridia, sulamispiste 223,5°C.

Lähtöaine valmistettiin samoin kuin esimerkissä 18, kiehumispisteen ollessa 160-169°C/0,7 mm.

Esimerkki 20

Liuos, joka sisälsi 5,2 g esimerkissä 10 saatua emästä 150 ml:ssa 69839 1 9 metanolia, hydrattiin 1 g:lla palladioitua hiiltä. Seos suodatettiin, ja suodos hydrattiin jälleen samalla määrällä katalyyttiä sekä väke-vöitiin. Jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin dietyy-lieetteriin, ja liuokseen lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta pH-arvoon 2 saakka. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin l-{2-/bis(4-fluo-rifenyyli)metoksi/etyyli)-4-/3-(4—fluorifenyyli)propyyli/-piperat-siinidihydrokloridia, sulamispiste 198,0-198,5°C.

Samalla tavalla valmistettiin 1-/2- (difenyylimetoksi) etyyl_i7-4-/3-(4—fluorifenyyli)propyyli/piperatsiinidihydrokloridia (ei sulamispistettä) .

Keksinnön piiriin kuuluvat myös farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena aineosanaan vähintään yhden yleisen kaavan I mukaisista terapeuttisesti aktiivisista yhdisteistä tai tällaisen yhdisteen happoadditiosuolan tai kvaternaarisen ammoniumsuolan, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoaineeseen, laimen-nusaineeseen tai täyteaineeseen. Valmisteet voivat olla mitä tahansa sellaista muotoa, joita tavanomaisesti käytetään terapeuttisten aineiden antoon. Suun kautta annettavat seokset sisältävät sopivasti 5-100 mg aktiivista ainesosaa.

Tabletit ja pillerit voidaan kokoonpanna tavanmukaisesti käyttäen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kanto-, laimennus-tai täyteainetta, esimerkiksi laktoosia, tärkkelystä, mikrokiteistä selluloosaa (varsinkin välitöntä puristusta käytettäessä) tai erittäin puhdasta piidioksidia, ja ne voivat sisältää luonteeltaan voitelevia aineita, esimerkiksi kalsium- tai magnesiumstearaattia. Liukenevasta aineesta kuten gelatiinista valmistetut kapselit voivat sisältää aktiivisen aineen joko pelkkänä tai sekoitettuna kiinteään tai nestemäiseen laimennusaineeseen. Nestemäiset valmisteet voivat olla aktiivisen aineen suspensioitten, emulsioitten, siirappien tai eliksiirien muodossa joko vedessä tai muussa juoksevassa väliaineessa, joita yleisesti käytetään suun kautta nautittavien farmaseuttisten tuotteiden valmistukseen ja jollaisia ovat nestemäinen parafiini tai siirappi- tai eliksiiriperusaineet. Lääkepuikot voivat sisältää aktiivisen aineen yhdistettynä lääkkeenvalmis-tuksessa tavallisesti käytetyyn lääkepuikkomassaan, kuten kaakao- 69839 20 öljyyn, glyserolilla käsiteltyyn gelatiiniin tai suuren molekyyli-painon omaavaan polyeteeniglykoliin.

Aktiivinen aine voi myös esiintyä muodossa, joka on sopiva ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen lääkkeenantoon, ts. steriilinä liuoksena vedessä tai orgaanisessa liuottimessa tai niiden seoksessa, tai suspensiona tai emulsiona steriilissä vedessä tai orgaanisessa nesteessä, jota tavallisesti käytetään ruiskutettaviin valmisteisiin, esimerkiksi kasviöljyssä.

Keksintöön sisältyvät myös kuivat valmisteet, jotka voidaan muuttaa juoksevaksi seokseksi suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuo-litse antoa varten lisäämällä liuotinta tai suspendoivaa nestettä. Tällainen valmiste ruuansulatuskanavan ulkopuolitse tapahtuvaa lääk-keenantoa varten voidaan saada aikaan esimerkiksi pakastekuivaa-malla aktiivista ainetta sisältävä vesiväliaine, ja näin saatu kuiva jauhe voidaan palauttaa alkuperäiseen muotoon lisäämällä sopiva määrä steriiliä vettä.

Seuraava esimerkki kuvaa farmaseuttisen seoksen valmistusta keksinnön mukaan.

Esimerkki 21 50 g 1-f2-/bis(p-fluorifenyyli)metoksi7etyyli}-4-(3-fenyyliprop-2-enyyli)piperatsiinimaleaattia (1:2), 70 g mikrokiteistä selluloosaa (Avicel), 10 g perunatärkkelystä, 3 g magnesiumstearaattia ja 1 g erittäin puhdasta piidioksidia (Aerosil) sekoitettiin keskenään.

Sen jälkeen seos puristettiin 134 mg:n tableteiksi, joista kukin sisälsi 50 mg aktiivista ainetta.

Claims (1)

1. 21 69839 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä sellaisten dopamiinienergisten difenyyli-raetoksialkyylipiperatsiinijohdannaisten, niiden happoadditio-suolojen ja niiden alkyyli-(C.J-Cg) halogenidien ja'-sulfaattien kanssa muodostuneiden kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava R2 ,R3 R4 /R5 R1~K^il Π......R6 - CH R7 x i / ' /^~V' Rä 0-(CH~)-N Ν-Χ-Γ 7 '—- V ,/ r9 jossa R-|_Rg ovat samoja tai erilaisia ja kukin merkitsee vety-tai halogeeniatomia tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai alkoksiryhmää, n on 2 tai 3 ja X merkitsee ryhmää — (CH2)3- ryhmää -CH2~CH=CH- metyleenin ollessa liitettynä piperatsiiniryhmään, tunnettu siitä, että a) eetteri, jolla on yleinen kaava R2 R3 R4 R_ », .M CH l 0-(CH„) -Y 2 n jossa Y merkitsee reaktiokykyisen esterin happotähdettä, ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan 22 k 69839 _ I 7 ' x π iy r8 HN N-X- /> Λ\ ' Wr, jossa Ry, Rg, Rg ja X ovat samat kuin yllä, mukaisen piperat-siinijohdannaisen kanssa, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava R2 R R ,R R1 —- y ! ' y— R VI CH l A jossa R-symbolit ovat samat kuin yllä ja A merkitsee hydroksi-ryhmää, halogeeni- (sopivimmin kloori- tai bromi-)atomia tai ryhmää OM, jossa M merkitsee alkalimetalli- (sopivimmin kalium- tai natrium-)atomia, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa *7 /~λ /-Η.Λ β- (ch2 ) n“N N-X-// A VII — R9 jossa Ry, Rg, Rg, X ja n ovat samat kuin yllä ja B merkitsee (i) hydroksiryhmää tai halogeeniatomia, kun A merkitsee hydroksiryhmää, tai (ii) hydroksiryhmää tai ryhmää OM (jossa M on sama kuin edellä), kun A merkitsee halogeeniatomia, tai (iii) halogeeniatomia, kun A merkitsee ryhmää OM, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava 69839 R2 ,R3 R4 R5 „ rvy. „ 1-1- Ϊ ϊ~ 6 IX 0-(CH„) -N NH n v_/ jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan IV tai V mukaisen yhdisteen kanssa R7 R8 Y-X-f IV R9 R7 /tK^Rs tai 0=CH-X·-/7 ^ V ~ R9 joissa kaavoissa R? , RQ , Rg, X ja Y ovat samat kuin yllä ja X' merkitsee ryhmää -(CH2)2~ tai -CH=CH-, ja reaktantin ollessa yleisen kaavan V mukainen, muodostunut välituote pelkistetään tai reaktio suoritetaan pelkistävissä olosuhteissa, tai d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava R2 /3 *4 R I / \ O- (CH~) 1-0-N N-X-*—\ 7 2. w \=>-rq 0 9 jossa eri symbolit merkitsevät samaa kuin yllä, tai 24 69839 e) kaavan R2 R3 R4 R5 R r XII K1 f* l| ; M K6 ' '"'CH x ‘ X, R? O- (CH ) -Ν'"”"' V Rs 1 2;n N - C-X’-\ O Rg jossa R-symbolit, X1 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, mukainen yhdiste pelkistetään, tai f) kun X on trimetyleeniryhmä, pelkistetään vastaava yhdiste, jossa X on ryhmä -CH2-CH=CH-, ja jos niin halutaan, muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi tai yllä määritellyksi kvater-nääriseksi ammoniumsuolaksi. 69839 25 Analogiförfarande för framställning av dopaminenergiska difenyl-metoxialkylpiperazinderivat, deras syraadditionssalter och deras alkyl(C^-Cg)-halogeniders och -sulfaters kvartära ammoniumsalter, med formeln -u.jy- · ,, u /V"· t Π \ . \ v \—/ V—\ R9 där R^-Rg är lika eller olika och var och en betecknar en väte-eller halogenatom eller en alkyl- eller alkoxigrupp med högst 6 kolatomer, n är 2 eller 3 och X betecknar gruppen -(CH2)^_ eller gruppen -CHj-CHsCH- med metylenet fast vid piperazin-gruppen, kännetecknat av att a) en eter med den allmänna formeln °-<CH2»n-Y där Y betecknar en reaktiv esters syrarest och de andra symbo-lerna betecknar detsamma som ovan, omsätts med ett piperazin-derivat med den allmänna formeln Hi/ N - RÖ 111 R9 där R7, Rq, Rg och X är de samma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln r„ R., r r 6 9 8 3 9 26 A där R-syrabolerna är de samma som ovan ooh A betecknar en hydroxigrupp, en halogen- (lämpligast en klor- eller brom-)-atom eller en grupp OM, där M betecknar en alkalimetall- (lämpligast en kalium- eller natrium-)atom, omsätts med en förening med den allmänna formeln VII B-'CH2»n-N(^N-X-^^R8 K9 där R^, Rg, Rg, X och n är de samma som ovan och B betecknar (i) en hydroxigrupp eller en halogenatom, da A betecknar en hydroxigrupp, eller (ii) en hydroxigrupp eller en grupp OM (där M är detsamma som ovan), dä A betecknar en halogenatom, eller (iii) en halogenatom, dä A betecknar gruppen OM, eller c) en förening med den allmänna formeln w kA' ><X XCH I / \ 0-(CH2)n-NN_/H där de olika symbolerna betecknar detsamma som ovan, omsätts med en förening med formeln IV eller V A** eller 0=CH-X'-/7 \) V ~ R9 ii