SU878197A3

SU878197A3 - Способ получени производных фенилпирролидона или их кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU878197A3
Application number: SU792791951A
Authority: SU
Inventors: Зайдельманн Дитер; Шмихен Ральф; Пашельке Герт; Мюллер Бернд
Original assignee: Шеринг Аг (Фирма)
Priority date: 1978-08-01
Filing date: 1979-07-31
Publication date: 1981-10-30
Also published as: EP0008645B1; DK152426B; IL57926A0; JPH0371423B2; DK152426C; IE791453L; IL57926A; DE2967204D1; ATE9221T1; AU533442B2; IE48915B1; AU4944079A; US4219551A; DK323179A; DD145104B3; DE2834114A1; EP0008645A1; CA1115701A; CS225816B2; HU183103B

Description

;54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕННЛПИРРОЛИДОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Изобретение относитс к способу получени новых производных фенилпирролидона общей формулы I Ч| pYо4снг)„- си- сн-(сИг),- Q I т -- «8 R3 н . где R.- атом водорода или метокоил, Rg- ащшоксигруппа с 1-6 атомам углерода, Rfl,- атом водорода или R и Rg независимо друг от друга оз начают атом водорода,метил или гидроксил; гп и или 1, А - атом кислорода, группа ОН- или )N-R,.,. где Rg- атом водорода , групп . /Г / , л / ч V П 7 -J где X - атом водорода или галогена, етоксил или нитрогруппа, или их кис лотно-аддитивных солей. Соединени общей формулы 1 обладают сосудорасшир кщим и понижающим авление крови действием и могут найи применение в медицине. Известен способ получени произодных пиперазина формулы IV -с - СНа , -N N-C- СН или его солей, который заключаетс в том, что N-(3,4,5-триметоксидиннамоил )пиперазин формулы Y / HjCO- СН-с - подвергают взаимодействию с N-хлорацетилпирролидоном-2 формулы VI О -S-O G1-GH2 в среде этилацетата при кип чении реакционной массы в присутствии карбоната натри с последующим ВЕОделением продуктов в свободном виде или в виде соли Е. Цель изобретени - получение новых соединений, расшир кгцих ассорти мант веществ, которые могут найти применение в ьедицине в качестве фи зиологически активных веществ. Поставленна цель достигаетс насто щим способом получени соединений общей формулы t , который заключаетс в том, что замещенный фени -2-пирролидон общей формулы II HI if(«)ttrCH-CH-(CH2)«-X «2 атом хлора или эпоксидна группа с атомом углерола Б R-положении, тип имеют вышеука занные значени ,, подвергают; взаимодействию с вторич ным циклическим амином общей формул UN А , где А имеет вышеуказанные значени , в инертном растворителе при тег/шературе выше комнатной и конечный пр дукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Дл лечебных целей примен ютс с динени формулы 1, орально при днев ной дозе 0,1-500 мг, предпочтительно 1-50 мг. Подлежащие приему ораль но формы лекарств содержат биологически активное вещество в количестве 0,05-500 мг, предпочтительно око ло 0,1-25 мг на единицу дозировки. Дл приема лекарств биологически ак тивные вещества могут быть в форме .таблеток, гранул, порошков, капсул и т.п. Биологически активное вещест во принимаетс совместноi со вспомо гательными веществами или носител ми , как например, лактозой, стеаратоммагни , каолином, сахарозой, кукурузным крахмалом, тальком,с.теариновой кислотой, желатиной, агарагаром , пектином и т.д.. пример 1. 15,5 ммоль (2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифенилj-2-пирролидона раствор ют в 50 мл метанола. После прибавлени 15/5 ммоль 1-фенилпиперазина (95%ного ) греют 3 ч с дефлегмацией. Пос ле охлаждени реакционного раствора растворитель удал ют под разрежением при температуре 40°С. Остаток перенос т в 50 мл 1н.сол ной кислоты и дважды экстрагируют 100 мл хло роформа. Водную форму подщелачивают 2н. раствором едкого натра и затем трижды экстрагируют этилацетато Объединенные выт жки промывают насы щенным раствором поваренной соли, и после высушивани над сульфатом натри подразрежением отгон ют раст воритель . Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают с выходом 61%ный 4 4-метокси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил )-2-оксипропокси)-фенил -2-пирролидон с т.пл.143-144° С. Сол ной кислотой в эфире высаживают дигидрохлорид . Т.пл. 1б7-169°С. (2,3-Эпоксипропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл. 124-126), используемый в качестве исходного продукта , получают взаимодействием 4 (З-окси-4 -метосифенил) 2-пирролидона с эпихлоргидрином и гидридом натри в диметилформамиде. Пример 2. По способу, приведенному в примере 1, из 4-Сз-(2,3-эпоксипропокси ) -4 -мsтoкcифeниJ: -2-пирролидона и вторичного амина получают соединени , указанные в таблице , причем К -С Н2-СН-СИг-О ОН Пример 3. Из 11,5 ммоль (2,3-эпоксипропокси)-3-метоксифенилЗ-2-пирролидона и 11,5 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают аналогично способу по примеру 1 с 74%-ным выходом 4- З-метокси-4- З- (4-фенилпиперазинил)- 2-оксипропокси -фенилj-2-пирролидон с температурой плавлени 123-125°С (этанол; после хроматографии в метаноле j хлороформе 1/1). Примен емый в качестве исходного соединени (2,3-эпоксипропокси )-3-метоксифенил J-2-пирролидон (т.пл. 108-110°С)получают взаимодействием 4- (4-окси-З-метоксифенил )-2-пиppoл щoнa с эпохлоргидрином и гидридом натри в диметилформамиде . Пример 4. Из 8,б мoль ( 2 , 3-эпоксипропокси) -фенил |-2-пирролидона и 8,6 лл.опъ 1-фенилпиперазина (95%-ного) по примеру 1 получают с 77%-ным выходом 4- 3- 2-окси-3- (4-фенилпиперазинил)-пропокси -фенилj-2-пирролидоН с т.пл. 8284°С (эфир, после хроматографии в метанол/хлороформе 2/8). Примен емый в качестве исходного продукта (2,3-эпоксипропокси)3-2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 4- ( 3-оксифенил)-2-пирролидона с э-пи-, хлоргидрином и гидридом натри в диметилформамиде. Пример 5. Из 10 ммоль 5-f3- (2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифенилЗ-2-пирролидона и 10 мколь 1-фенилпиперазина (95%-ного)получают с 52%-ным выходом 5- 3- 2-окси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил ) -пропокси 3-4-метоксифенил -2-пирролидон с т.пл.127-131°С (этанол).

Примен емый в качестве исходного .соединени (2,3-эпоксипропокси) -4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл.140-142°С) получают взаимодействием 5-(З-окси-4-метоксифенил)-2пирролидона с эпихлоргидриноми. гидридом натри в диметилформамиде.

Пример 6. Из 10 (2,3-эпоксипропокси) -4-метоксифенил1-2 пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают с выходом 60% 3- 3- 2-окси-З-(4фенилпиперазин-1-ил )-пропокси J-4-метоксифенил -2-пирролидон с т.пл.146147с . Используемый в качестве исходного продукта (2,3 эпoкcипpoпoкcи ).-4-мeтoкcифeнил -2-пиppoлидoн {т.пл. 110-112 с ) получают взаимодействием З- З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с эпихлоргидрином с гидридом натри в диметилформамиде.

Пример 7. 20 ммоль . (2-хлорэпокси )-4-метоксифенил -2-пирролидона раствор ют в 50 мл ди метилформамида. После прибавлени 22 ммоль. 1-фенилпиперазина (95%-но го) и 20 ммоль триэтиламина нагреваю

в течение 6 ч до 100 С. После завершени превращени растворитель отгон ют при 40°С в глубоком вакууме. Остаток перенос т в 50 мл этилацетата , промывают полунасыщенным раствором поваренной соли и после высушивани над сульфатом натри отгон ют .под разрежением растворитель.

Получают с выходом 15,2% 4-|4-метокси-3-1 2- (4-фенилпиперазин-1-ил) -этокси -фенил )2-пирролидон с т.пл 140-141 С. Сол ной кислотой з эфире высаживают дигидрохлорид с т.пл.219-221°С.

Используемый в качестве исходного продукта 4- з-(2-хлорэтокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл. 134138°С )-получают взаимодействием 1-, -бром-2-хлорэтана с 4-СЗ-окси-4-метоксифенил )-2-пирролидоном и гидридом натри в дкметилформамиде.

Пример 8. Из 5 ммоль (3-хлорпропокси)-4-метоксифенилJ-2-пирролидона и 5,5 ммоль 1-фенилпиперазина (,95%-ного) получают согласно примеру 7 с выходом 22,5% 4-J4-метокси-3- (3- (4 -фенилпиперазин-1-ил )-пропокси -фенил -2-пирролидон с т.пл. 135-1370С (этанол). Исполь:3уемый в качестве исходного продукта (3-хлорпропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (с т.пл. 123-130°С) получают взаимодействием 4-(3-гидрокси-4-метоксифенил )-2-пирролидона с 1-бром-З-хлорпропаном и гидридом

натри в диметилформамиде.

Пример 9.Из 10 ммоль 4- (3-хлорпропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидона и 11 ммоль 4-(4-фторбензоил )-пиреридина получают согласно примеру 7 с 23%-ным выходом 4- 4-метокси-3- з- (4-фторбензоил) -пиреридин-1-илЗ-фенил} 2-пирролидон с т.пл. 104-105с (этанол,после хроматографии метанол/хлороформ 9/1).

Пример 10. Из 20 ммоль 4- (4-бромбутокси) - 4-метоксИфенил -2-пирролидона и 22 ммоль 1-фенил- пиперазина (95%-ного) получают с выходом 30% 4-|4-метокси-3- 4-(4 фенилпиперазин-1-ил ) -бутоксиЗ-фенил}- -2-пирролидон с т.пл. 1,23-124°С (этилацетат ). Используемый в качестве

0 исходного продукта (4-бромбутокси )-4-метоксифенилЗ-2-пирролидон (т.пл. 116-119°С) получают взаимо- . действием 4-(З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидока с 1,4-дибромбутаном

5 и гидридом натри и диметилформамиде.

Пример 11. 7,5 ммоль 4- 4-метокси-3-f 3-(4-пиперазин-1-ил)-2-оксипропоксиЗ-фенил}-2-пирролидон . раствор ют в 50 мл сухого пиридина. После прибавлени 15 мглоль уксусного

0 ангидрида нагревают 3 ч с дефлегмаци.ей . После охлаждени реакционную смесь концентрируют под разрежением. Остаток хроматографируют на силикагеле (ацетон/дихлорменат 1/3) и пере5 кристаллизовывают из изопропанола. Получают с 85%-ным выходом 4-i4-Meтокси-3- 3- (4-пиперазил-1-ил)-2-ацетопропоксиЗ-фенил -2-пирролидон с т.пл. 128-133°С.

D

Пример 12. По способу, приведенному в примере 1, из 10 ммоль , (1-метил-2 ,3 -эпоксипропокси) - -4-метоксифенил -2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ный)

5 с 68%-ным выходом получают 4-|4-метокси-3-{ 3- ( 4-фенилпиперазин-1-ил) 1-метил-2-оксипрО1;окси2-фенил5 -2-пирролидон с т.пл. 11б-118с (этинол) .

Используемый в качестве исходного

0 продукта (1-метил-2,3-эпокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (т .пл. 1 21-125°С) получают взаимодейст- вием 4-(3-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с З-бром-1,2-эпоксибу5 таном и гидридом натри в диметилформамиде .

Пример 13. Из 10 ммоль (3-бромбутокси)-4-метоксифенил -2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают ана0 логично примеру 7 с 19,8%-ным выходом 4- 4-метокси-3-Гз-(з-метил-3- (4-метилпиперазин-1-ил)-пропоксиТ-фенил -2-пирролидон с т.пл. 8890°С (этанол, после хроматографии

5 из метанол/хлороформа 1/9)-,

Сол ной кислотой в эфире высаживают диг1-щрохлорид с т.пл. 120° С (с разложением ).

Примен емый.в качестве исходного продукта (3-бром-бутокси)-40 -метоксифенил }-2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 1,3-дибромбутана с 4-( З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидоном и гидридом натри в

5 диметилформамиде.

-О

63 124-126

СЧ

О54 ,5 Масло

HjCO

о-о

61 104-106

Этилацетат 65

Метанол

2,5 Метанол

Хроматографи 65 МеОН/хлф, 2/8

Этилацетат65

Метанол

ДМФ - диметилформамид. где Rj, - атом водорода или метоксил R - ацилоксигруппа с 1-6 атомами углерода; R - атом водорода или 2 Ъ независимо друг от друга означают атом водорода, метил или гидроксил; m и или 1, А - атом кислорода,группа CHили ; м-к5-,. где Rf атом водорода,группа-С г- 9 II // X Ч У-, -/ -сн где X - атом водорода или галогена метоксил или нитрогруппа, или их ки лотно-аддитивных солей, О где атом хлора или эпоксидна группа с атомом углербда в р-положении, , Rg., R3 имеют вышеуказанные значени j подвергают взаимодействию с вторичным циклическим амином общей формулы III /- HN А гдЪ А имеет вышеуказанные значени , в инертном растворителе при темпе- ратуре выше комнатной и конечный продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1, Патент СССР № 569289, кл. С 07 О 403/06, опублик. 1977,

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производных фенилпирролидона общей формулы I отлйч ающийся тем, что замещенный фенил-2-пирролидон обще)' формулы if атом водорода или метоксил? ацилоксигруппа с 1-6 атомами углерода;

атом водорода или R£H R g независимо друг от друга означают атом водорода, метил или гидроксил;

где m и п=0 или 1,

А - атом кислорода,группа или J? N -R5·,,

R^- атом водорода,группа где jd - атом хлора или эпоксидная группа с атомом углерода в β-положении, ^R/> ^r2.> ^r3> ^{m и п} имеют вышеуказанные значенияj подвергают взаимодействию с вторичным циклическим амином общей формулы JII нгГ~д /CH-Rg гд*е А имеет вышеуказанные значения, где X - атом водорода или галогена, метоксил или нитрогруппа, или их кислотно-аддитивных солей, в инертном растворителе при температуре выше комнатной и конечный продукт выделяют в свободном виде 25 или в виде кислотно-аддитивной соли