CS225816B2 - The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain - Google Patents
The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain Download PDFInfo
- Publication number
- CS225816B2 CS225816B2 CS795308A CS530879A CS225816B2 CS 225816 B2 CS225816 B2 CS 225816B2 CS 795308 A CS795308 A CS 795308A CS 530879 A CS530879 A CS 530879A CS 225816 B2 CS225816 B2 CS 225816B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- atom
- carbon atoms
- zero
- Prior art date
Links
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- -1 cyclic amine Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXXCFFOTIFBGX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCCCC1 NRXXCFFOTIFBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1C1=CC=CC=C1 JMVIVASFFKKFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXKHDSGLCLCFSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylphenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(O)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 XXKHDSGLCLCFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIFAXUSHBVXHY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)NC1 PAIFAXUSHBVXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKJHQNCJIQOMT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromobutoxy)-4-methoxyphenyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(OCCCCBr)C(OC)=CC=C1C1CC(=O)NC1 GQKJHQNCJIQOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Vynález se týká ' způsobu výroby alkoxyfeinripyrrolidonů s kruhovými substituenty obsahujícími dusík na konci alfaaiCckáho řetězce obecného vzorce I
(I) kde
| man Rt H2 a Rj | znanensaí shodná nebo navzájem odlišná čísla nula nebo 1, znamená atom vodíku nebo methooxyskupinu, značí atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přieemž když m znamená 1 a n značí nulu, R^ představuje také ýdroxy skulinu nebo aifatcekou acyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, nebo když m znamená nulu a n : značí 1, R představuje také hydroxyskupinu nebo alifatikkou acyloxyskupinu až se 6 atomy uhlíku |
| A | znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce ^N-R^ a v němž znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců * -í‘ @' · & ' · -Ϊ& O 0 |
v kterýchžto vzorcích
X značí atom vodíku, alk^yskupinu až se 4 atomy uhlíku, nitooskuptnu nebo atom halogenu, a jejich s^o:í.
Alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, je třeba rozumět nižší alkylové zbytky, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a terc.butyl.
Асуloxyskupinou s až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytky kyseliny odvozené od fyziologicky snášenlivých kyselin. Výhodné kyseliny jsou například kyselina mravenčí, octová, própionová, máselná a kapronová.
Sloučeniny podle vynálezu mají účinek rozšiřující cévy a způsobující pokles krevního tlaku. Tyto sloučeniny mají s překvapením účinek, který předčí při srovnání účinek známých antihypertonik.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, že se kondenzují substituované fenyl-2-pyrrolidony obecného vzorce II který spočívá v tom,
(II) kde
R , Hg, Ry man mají význam uvedený pod vzorcem I a znamená atom chloru nebo s atomem uhlíku, který je v beta-poloze, tvoří seskupení epoxidu, , se sekundárním cyklickým aminem obecného vzorce III
| Η—N A | (III) | |
| kde | ||
| A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce | ^N-R^ nebo | ^CH-R^,' ve kterém |
| R znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce | ||
| 0 | —Tgí a | 0 |
v kterýchžto vzorcích
X značí atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy až se 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, nebo trifluormethoxyskupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi a popřípadě přítomné volné hydroxyskupiny se esterifikují a získaný volný amin obecného vzorce I se převede na sůl působením kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové.
Způsob podle vynálezu spočívající v kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí podle o sobě známých metod.
Vychází-li se ze sloučenin obecného vzorce II, kde X znamená chlor, použije se sekundárního aminu obecného vzorce III v malém přebytku v přítomnosti bázického kondenzačního prostředku v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědla jsou například alifatické a aromatické uhlovodíky, jako těžký benzin, hexan, benzen a; toluen, ethery jako diethylether, glykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol a isopropylalkohol, stejně jako halogenované uhlovodíky, jako chloroform a methylenchlorid, jakož i dimethylformamid, dimethylsulfoxid a hexamethylamid kyseliny fosforečné. Tato rozpouštědla se také mohou používat ve vzájemných směsích.
2258X6
Bázické kondenzační prostředky jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný a vápenatý, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako uhličitan draselný a hořečnatý, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný a terc.butoxid draselný a terciární aminy, jako triethylamin a tributy1amin.
Kondenzační teplota je nad teplotou místnosti a obecně leží v rozmezí mezi 60 až 100 °c.
Reakční doba je 1 až 8 hodin.
Vychází-li se ze sloučenin obecného vzorce II, kde X tvoří společně s atomem uhlíku v beta-poloze seskupení epoxidu, používá se sekundárního aminu účinně pouze v molárním množství. Bázický kondenzační prostředek je přitom možné postrádat. Kondenzace se však provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. Reakční doba a teplota jsou srovnatelné s kondenzací popsanou shora.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde X společně s atomem uhlíku v beta-poloze představuje seskupení epoxidu,se získají - pokud nejsou známé - z odpovídajících fenolů v přítomnosti bázického kondenzačního prostředku reakcí s epichlorhydrinem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde X znamená atom chloru, se získají - pekud nejsou známé - z již jmenovaných epoxidů reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Mohou se však také získat přímo reakcí odpovídajících fenolů s epichlorhydrinem v přítomnosti katalytického množství báze, jako například piperidinu.
Způsob podle vynálezu je ale také možné provádět se sloučeninami obecného vzorce II, kde X znamená aminoskupinu. Tyto sloučeniny se získají reakcí epoxidu s amoniakem. Při této výrobní variantě se ke kondenzaci používá bishalogenalkylová sloučenina místo sekundárního aminu obecného vzorce III.
i
Případná následující esterifikaee volné hydroxyskupiny se provádí rovněž podle metod, které jsou o sobě známé. Výhodná metoda spočívá v reakci s reaktivním derivátem kyseliny v přítomnosti bázického katalyzátoru, jako například za přídavku chloridu nebo anhydridu kyseliny v přítomnosti pyridinu.
Příprava solí z volného aminu se provádí rovněž podle o sobě známých metod. Přitom se amin vysráží požadovanou kyselinou se zředěného roztoku. Výhodné jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se tvoří hydrochloridy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se používají jako léčiva pro ošetřování onemocnění srdečních cév a vysokého krevního tlaku u člověka.
Pro terapeutické účely se sloučeniny obecného vzorce I podávají orálně v denní dávce 0,1 až 500 mg, s výhodou 1 až 50 mg.
Dávkové formy určené pro orální podání obsahují účinnou látku v množství 0,05 až asi 500 mg a s výhodou asi 0,1 až 25 mg dávkovou jednotku.
Pro podání léčiva mohou být účinné látky ve formě tablet, granulátu, prášku, kapslí a podobně. Účinné látky jsou zpravidla podávány spolu s pomocnými látkami nebo nosiči, jako například s laktózou, stearátem hořečnatým, kaolinem, sacharózou, kukuřičným škrobem, mastkem, kyselinou stearovou, želatinou; agar-agarem, pektinem a podobně.
Následující příklady mají objasnit vynález.
Látky označované jako surové produkty se zkoušejí ctaromatografií na tenké vrstvě v alespoň 2 systémech pomocí infaačerveiých spekter na dostatečnou čistotu. Všechny ostatní látky jsou fnatyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, dusíku, iC, UV- a NiMRspeetra, chromatoorefie na tenké vrstvě).
Teploty ' jsou uváděné ve stupních Celsia (°C). . ,
Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku.
Rozpuutědlo používané k rekrystaliztci je uvedeno v závorce O za teplotou tání.
Pík ladí C
15,5 mmol 4-[3-(2,3^-^e^pox^]^i^<^i^c^o'y)-^/^-^i^aUioo^J^<ie^l^]--^-]?p^i'ral:^(^c^nu se rozpuusí v 5*0 ml methmolu f po přidání 15,5 maol 1-fenylpipertzinu (95%) se zahřívá 3 hodiny při zpětném toto. Po ochlazení refkčáí směsi se rozpouštělo odstraní ve vakuu při te^otě 40 °C. Zbytek se vyjme 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové f dvakrát extrahuje 100 ml chloroformu. Vodná fáze se zalkalizuje 2 N hydroxidem sodným f potom třikrát extrahuje ethyleseeeem kyseliny octové. epojené ethylace-tátové fáze se prommjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo oddeesiluje ve vakuu. Odparek se rekrystaluje z ethanolu f ve výtěžku 61 % se získá --[--meehooyj-з(4-fennjpipejθzZn-1-yl)-2-Ojdocyypro ppo^in^J-Z-^pyrro lidon o teplotě tání 143 fž 144 °C. .
Z e^^ického roztoku kyseliny chlorovodíkové se sráží eiOydrocCOorie, který má teplotu tání 167 fž 169 °C.
4-[3-(2,3-jpooyy>rroPxy)-4-mateooyУjfjl]-2-ppyrolieon (teplota tání 12- až 126 °C), potřebný jako výchozí látka, se získá reakcí --(3-Oyeroyy---aejhoo.yУfeyj)-2-pyrroledonu s jpichlfrOyUrinem f naOгUumhydredea v dimethylfomramidem.
Příklad 2
Z --[3-(2,3-jpoyypropooy)-4-mejOofyjleyj]-2-pyrroleOonu f sekundárního aminu se postupem uvedeným v příkladě 1 vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce. eymbol R znamená
Sloučenina Výtěžek Teplota tání Rekrystalizace z Teplota Doba Rozpouštědlo
| rd o | |||
| H | rd | rd | X o rd 0 f-4 >> |
| o | o | O | Q. |
| cl № X | s X! | s X | O h CX |
| •p | -P | P | O |
| Φ | φ | Ф | m |
| a | В | в | •rl |
| r4 | rd | rd | rd | |
| O | rd | O | O | O |
| a | 0 | a | a | a |
| 0 | a | φ | φ | 0 |
| X | η | x | X | X |
| +> | л | P | -P | P |
| Ф | P | Φ | Ф | Ф |
| в | Φ | в | в | в |
<M
LA o7
IA
C4I
| o | IT\ | tA | LA | |
| o | 40 | 40 | oo | |
| LA | 00 | lA | LA | LA |
| 40 | o- | 40 | 40 | 4D |
»
| Φ | o Cl | Ф | |||
| H | O | •H | |||
| P | CC | rd X | P | ||
| XD •P | fe | O | co | xo P | fe |
| Ф | o | rd | OJ | Ф | o |
| ϋ | P | O | o | P | |
| 0 | ffl | a | II | 0 | 0 |
| rd | В | 0 | rd | В | |
| >> | O | X | в | >» | O |
| X! | Й | P | h | X | ь |
| P | X | Ф | o | P | X |
| Φ | o | а | Ф | o |
σχ
II
| X | P | P | |||
| O | xo | XO | |||
| OO | P | P | |||
| X | Φ | Φ | rd | rd | |
| U | o | o | O | O | |
| .. | 0 | 0 | a | tí | |
| <*Ί | rd | o | rd | 0 | 0 |
| rd | >> | •P | >> | X | X |
| O | X | Φ | X | P | P |
| X | P | o | P | Φ | Φ |
| o | Φ | 0 | Φ | Й | а |
>« <0
M· GJ
| lA LA | ||
| м- | ·— | |
| ox | ||
| XQ | 0 | |
| 0 | o | |
| <\l | 40 | IA |
| ox | ·— - | ·— |
ιΑ ďX vO
ΓΊ o OJ m
Sloučenina Výtěžek Teplota tání Rekrystalizace z Teplota Doba Rozpouštědlo
CJ
Lf\ cu
kO
Lf\ kO
m ir\
-V Cl co lf\
ОС CC CC
Příklad 3
Z 11,5 moo! 4-f4-(2,3-epoxyprop°xy)-3-methoxyfexelJ-2-Pyrr0lidonu a 11,5 mnol 1-eenylpiperazinu (95%) se získá postupem obdobným jako v příkladě 1 · ve výtěžku 74 % 4-[3-oethoxp-4-(3-74-eeny°p°perazinyl/-2-Pydooxp°ro°oxy)feinP]-2-°yrrolidon o teplotě tání 123 až 125 °C (ethaeol, po clirometo^a^i se směsí eethaeolu a cttLoroforeu v poměru 11).
4~[42(2,Зeepoxppro°oxχ)-3-шeehhoyfenyl)-2-pJP‘гolidon (tepLota tání 108 až 110 °C), potřebný jako výchozí Látka, se získá reakcí 4-(42hpdroxy-3-eethhoyPennl)-2-pyrrolidonu s · e^^LchL^oi^t^p^di^n^u^m a natrimhlpdrddee v Уioethpllorotmidu.
Příklad 4
Z 8,6 mroo 4-(32(2,3-epoxppropoox)]-2-p;pirolddonu a 8,6 mroo 1-fdnelpipdrazinu (95%) se získá podle příkladu 1 · ve výtěžku 77 % 4-/3- 2-hydrooχeЗ-(4-fdnelpipdrtzinpl)propoxp ^npV-^p^rolj.yon o t^lot-ě t^ní 82 až 84 °C po chrorneao^afíi se směsí methanoLu a chloroformu v poměru 2:8). ,
4- [3-(2,3-dp°oχePI0°xp)Peune-2-pppгolidon (olej), potřebný jako výchozí látka se získá reakcí 4-(320pУroxpXedee)222pprroldУoiu s epl^^T^^^nem a natrirrhpdrdder v ddoethplPrrmtmidu.
Příklad 5 v
Z 10 mrol 5-[3-(2,3-dpopχePI>ppoχ)-2-methoxpXeIdree“22pppгoldУonu a 10 mami 1-eenP.piperazinu (95%) se získá ve výtěžku 52% 5-/3- 2-hpddOPχe2-(4-Xdnplpipdrtzin212pi)roopoxp · 242rrdhooχpednl/l2-pyeroli(:ln o teplotě tání 127 až 131 °C . (eth«n>o).
5- [3~(2,3“epooχpPIpooχ)-24methoxpχendee-22pχpгolidon (teplota tání 140 až 142 °C), potřebný jako výchozí látka, sd získá reakcí 52(32hpyroxp-4-mehooxXednl)-2-pprrolddonu s epic01oгhpУrener a nttriunOyУrdУer v di^o^1thyL^:^omiaOidu.
PPíklad 6
Z 10 med 3-[3-(2,3-epoxχpPIppoχ)-2-methoxpXenpee-2-ppproldУonu a 10 med 1-eeinepÍ2 perazinu (95 %) sd získá ve ··. výtěžku 60 % 3-/3- 2-0pdroxp-3-(4-eenplpipertzin21-pl)propoxp 242rethooχeedel/l2-pprroldyon o teplotě tání 146 až I47 °C.
Výchozí 3-(3-(2,Зeepoxppropooχ)24-reehoopXeaχe)-2-pperolidon (teplota tání 110 až 112 °C) se získá · reakcí 3-(32opyгoχp-4-reehooχpedel)-2-ppггolddonu s epic0lorhyУreder a natгlurOpdгíyer v dioetOylPoeoaodУu.
Příklad 7
.. 20 mol 4-[3-(22c0loretOoxp)-42retlOooχPeene)-2-pprrold0oni se rozpustí v 50 ml ddoethplXoroaoddu. Po přidání 22 med 1-eenplpiperazinu (95%) a 20 med hreeOPχaardni se váe zahhívá 6 toádn na teplotu 100 °C. Po skončení reakce se rozpouštědlo odstraní za v^okáho vakua pří teplotě 40 0C. Odparek se vyjme do 50 O. etOχlesheri kyseliny octové, promeje se polona^ceným roztokem chloridu sodného a po vysušení chlordeer sodným se ve vakuu odddetiLuje rozpouštědlo. Ve výtěžku 15,2 % se získá 4-/4-retOoxy-3- 2-(4-eenylpipertzin-1-pl)et0p2 xy eenrll-22peIIolddon o teplotě tání·140 až 141 °C.
Z etherdckého roztoku kpsdliny chlorovodíkové se sráží УiOeУroch0oriУ o teplotě tání 219 až 221 °C.
Výchozí 4-/3-(3-chloretooyp)242reehooχpednl/-2-pprroliУon teplota t.ání 134 až 138 °C) se získá reakcí 1-brom-2-chlorethanu, s 4-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidonem a natriumhydridem v iimetOylformamiiu. ' !
Podle výše uvedeného postupu sn vyrobí z 4-/3-(2-chloretOoxyl-4-rethoxyfiinyl----Pirooiionu a odppvídijících sekundárních aminů sloučeniny uvedené v tabulce dále, ve kterých β znamená skupinu vzorce
Tabulka
| Sloučeyiya | Výtě- | Teplota tání | Reerysta- | Teplota | Doba | Rozpouš- |
| těžek | zace z | tědlo | ||||
| (%) | (°C) | (°C) | (h) | |||
| -“Oj 4°) Λ | 31 | 162 až 163 | ethano! | 80 | 4 | DMF |
| v Λ | 53,6 | 153 až 155 | ethylacetát | 80 | 4 | DMF |
| v -O-jXD 0 | 41 | 144 až 146 | methanol | 100 | 6 | DMF |
| Η-ΙθΙ-C—<@>-F 0 | 43 | 132 ž 136 | methanol | 100 | 6 | DMF |
DMF = dimethylVormamid
Příklade
Z 5 mrnml 4-/3-(3-tO1vrprvpvyy)-4-methooylfeyl/-2-pyrrvlidvУu a 5,5 mmrl . 1-ftУllpiptrazinu (95%) se získá podle příkladu 7 ve výtěžku 22,5 % 4-/4-^г^!^]^с^э^^Г1;^-[_44|-44-^(^г^у1[^1.Рпгazly-l-U pr^opoyy] ^ууХЛ^-^оо^^оу o t^lotš t-ání 135 ež 137 °C (ttOenoV).
4-í3-(3-cOlvopovpvxy)-4-rettovyfeInnl--2-plrolidvn (tepote tání 128 až 130 ' °C), potřebný jako výchozí látka, se získá ·'reakci 4-(3-Olirvyy-4-methovylfnyl))2-pprrvlidvyu s 1-bovm-3-chloppvppntem a natruamhydrdder v dimethylforramidu.
PPíklad 9 .
Z 10 mami 4-[3-(/3-chVoppvppvyy)-4-rtthoyyftyyl ^^γΓ^Ιίtípnu a 11 mrol 4-(4-fluorbennzpllpipepidiyu se získá podle příkladu 7 ve výtěžku 23 % 4^//4-гпЬог^-^;^- [[-^-luorbeyyz^lpppeetoin-I^Dpoojnoy1 feny!/-S-^rro^ don o tepLot^ě toní 104 až 105 °C ^^0^ po . choomaaovгaffi se methayolu a chloroformu v poměru 9:1).
P'ří к 1 ad d - ‘
Z 20 mnoo 4-[3-(4-brvmbutooy)-)4-meteoxvУlfnn]--2pplrolidvУi a 22 tmami 1-fnnylpiptrazinu (95%) se získá ve výtěžku ' 30 % 4-/4-rethooy-3-[4-(4^enyllPpptnaZy-1-yl)butoxyУftnyl/-2-plrovlidvy o teplotě toní 123 až 124 °C ^thHěster kyseliny octové).
4-[3-(4-brorabutoxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon (teplota tání 116 až M9 °C), potřebný jako výchozí látka, se získá reakcí 4-(3-Oyiгoxy-4-reehooχfennl)-2-pyгrolidxnu s 1,4-dbbrombtt!neem a ‘ natrtmhydridem v direthyHorr amidu.
Přk ladil
7,5 mol 4-[4-mrehoxy-3-(3-/44pPpperzin-1-yl/-2-Oydroxyproppoy)fennlJ-2-pyrrolidont se rozputtí v 50 ml suchého pyridinu a po přidání 15 moo anhydďidu kyseliny octové se zahřívá 3 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se chroraaoχgaketje na silikagelu (směs acetonu a dichlormethanu v poměru 1:1) a rekrystaltje z isopropylalkoholu. Ve výtěžku 86 % se získá 4-[4preehoxχ-3-(3-P4-pipeeakin-1-yl/-2*·kcetoxy- prxpoxy)eenyl]p2-pyrrxlidxn o teplotě tání 128 až 133 °C.
Příklad 12
Podle postupu uvedeného v příkladě 1 se získá z 10 mimi 4-[3-(.1-retOyl-2,Зeepoxyprxpoxy)p4-mnthχyyee*nyJj]-2-pyrrxli0cnLt a 10 moo o 1-eenylpiperaiint (95%) ve výtěžku 68 % 4- [4-reehooy-3H 3-//4fenyУ-piperkzin-1 ·pyl/11-retOyl-2-Oyirxxypгoχpoχ)fenyl]-2-pyrrxliiln o teplotě tání 116 až И8 °C (etoan>o).,
Výchxzí 4-[3-(1-1^rehoУ-2,3’pepχxχy>rxlPly)-P4prtnxxlXynnl)pp-pyyrxlidon (teplota tání
121 až 125 °Cf se získá reakcí 4-(3p0yirxxy-4-reehooχyenyll-2-pyrrolidxnu s j-torom-l,2-epoxi^^^em (vyroben podle M. Saateeii, Tetrahedron Letters 1977 (50), str. 4 397 a naariuOordridem v direthyHorr amidu.
PPÍkl a d 13
Z 10 ord 4-1[3-(3-brombutOly)-p4pethoxlXynyn)-2-г^yyгχlidonu a 11 moro 1-eenylpiperazinu (95%f se získá obdobně jako v příkladě 7 ve výtěžku 19,8 % 4-/4-^o^t^l^<^j^xri1^-[3-(3-m^ei^o^l'“ -3-/4-Xenylpiperkiin-1-yl/propxxy)eenУJ-2-Pyrrxlidxn o teplotě tání 88 až 90 °C (ettonol, po ctaΌmrkxlrakei se oethanxlu a chloroformu v poměru 19).
i , Z etOerickéOo roztoku kyseliny chlorovodíkové se sráží iihydгxch0xrii o teplotě tání 120 °C (rozklad).,
Výchxzí 4-[3-(3-brχpbbtooy)-P4prthoxlXlnnnlpp2pyyrolidxn (olej) se získá reakcí 1,3pdiblorbutknu s 4-(3-hyiroxy-4-reehooχУeenl)-2-pyrroli0nner a nktrtuπlOydrider v direehylΧχιτ^ϋη. *
Příkkad u
Z 10 mimi 3·1/3p(2-c01xrethoxy)-4-rethoxχУeenl/-2-pyrrxlidxnu, 11,5 omro 1-eenylpiperazinu (95%) a 10 mroo triret.hylarinu se získá obdobně jako v příkladě7 ve výtěžku 43 %
3-[4-.retOxxy-3-/2-(4-eexnlpipeeakin-11pl)etOxoχУfeInll-2’-pyrгolidxn o teplotě tání 104 až 106 °C (etOylester kyseliny octové).
3-/3-(2-c01xrethxxy)-4-reehooχУeenl/-2-pyrгolidon (olej) se získá reakcí
1-brom-2-chlorethanu s 3.-((оУ^^у^-о^о xyf enyl)-2-pyrrllilnner a natrtrπlhydrider v ϋοβ^^οΐ-ίχ^^ΐ^.
Claims (1)
- Způsob výroby alkxx;yeenylpyrrolidonύ s kruhovými substituenty sdusíkem na konci alifal^kého řetězce obecného vzoce IPí ?2 ?3 p—-ί ÍCH2)m—CH — СH — (CH2)n~ JX (I)H kde man znamenají shodná nebo navzájem odlišná čísla nula nebo 1,Rj znamená atom vodíku nebo methooxy skup inu,R2 a R^ značí atom vodíku, přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž když m znamená 1 a n značí nulu, Rg představuje také hydroxyskupinu nebo alifatickou acyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku nebo když m znamená nulu a ' n značí 1, R- představuje také hydroxyskupinu nebo alifatiekou acyloxyskupinu až se 6 atomy úhLíku,A znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce N-R- a CH-R^, v němž R^ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců v kterýchžto vzorcíchX značí atom vodíku, alkoxyskuptnu až se 4 atomy uhlíku, nttooslmpinu nebo · · atom halogenu , a jejich sooí, vyznaaijící se tím, že se kondeezují substituované fenyl-2-pyrrolldony obecného vzorce II ·OH (II) kdeRp Rg, R^, man maaí význam uvedený pod vzorcem I aX znamená atom chloru nebo s atomem uhlíku, který je v beta-poloze, tvoří seskupení epoxidu, se sekundárním cykicekým aminem obecného vzorce IIIH-N A \—/ (III) kdeA znamená atom kyslíku, skupinu obecného vzorce _fN-Rj nebo ^CH-R^, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorců ve kterýchžto vzorcíchX značí atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy až se 4 atomy uhlíku, - atom halogenu, tiffunormethyl nebo tritluoemethoxysetptnt, ’ v'inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnooti a teplotou varu reakční směsi a popřípadě přítonrné volné hydroxyskupiny se e8ttz0fieují a získaný volný amin obecného vzorce I se převede na sůl působením kyseeiny, s výhodou kyseetny chlorovodíkové .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782834114 DE2834114A1 (de) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225816B2 true CS225816B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=6046151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795308A CS225816B2 (en) | 1978-08-01 | 1979-08-01 | The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4219551A (cs) |
| EP (1) | EP0008645B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5522686A (cs) |
| AT (1) | ATE9221T1 (cs) |
| AU (1) | AU533442B2 (cs) |
| CA (1) | CA1115701A (cs) |
| CS (1) | CS225816B2 (cs) |
| DD (1) | DD145104B3 (cs) |
| DE (2) | DE2834114A1 (cs) |
| DK (1) | DK152426C (cs) |
| ES (1) | ES482917A1 (cs) |
| HU (1) | HU183103B (cs) |
| IE (1) | IE48915B1 (cs) |
| IL (1) | IL57926A (cs) |
| SU (1) | SU878197A3 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3424685A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-02-06 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| US4931443A (en) * | 1986-10-27 | 1990-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Piperazine compound and pharmaceutical use thereof |
| DE3809031A1 (de) * | 1988-03-15 | 1989-09-28 | Schering Ag | Neues mittel gegen obstruktive blasenentleerungsstoerung |
| DE3921593A1 (de) * | 1989-06-28 | 1991-01-10 | Schering Ag | Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-ester |
| DE19648011A1 (de) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Cyclische Imine |
| NZ530705A (en) * | 2001-07-19 | 2005-08-26 | Cv Therapeutics Inc | Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors |
| IL161317A0 (en) * | 2001-10-16 | 2004-09-27 | Memory Pharm Corp | 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes |
| BRPI0410235A (pt) * | 2003-04-16 | 2006-05-09 | Memory Pharm Corp | inibição de pde4, composto, composição farmacêutica, método para efetuar a inibição da enzima pde4, incrementar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente, método para o tratamento de um paciente que tem uma doença que envolve nìveis de camp diminuìdos, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença alérgica ou inflamatória e método para o tratamento de um paciente que sofre de neurodegeneração resultante de uma doença ou de um ferimento |
| KR20060005375A (ko) * | 2003-04-18 | 2006-01-17 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 피라졸 유도체 |
| CN101166733A (zh) | 2004-10-15 | 2008-04-23 | 记忆药物公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物 |
| AU2005295350A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577415A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2337461A1 (de) * | 1973-07-24 | 1975-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| US4120969A (en) * | 1975-09-23 | 1978-10-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic analgetic and antidiarrheal compounds |
| DE2737630A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4096331A (en) * | 1976-12-28 | 1978-06-20 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines |
-
1978
- 1978-08-01 DE DE19782834114 patent/DE2834114A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-18 DE DE7979102507T patent/DE2967204D1/de not_active Expired
- 1979-07-18 AT AT79102507T patent/ATE9221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 EP EP79102507A patent/EP0008645B1/de not_active Expired
- 1979-07-27 DD DD79214657A patent/DD145104B3/de unknown
- 1979-07-27 ES ES482917A patent/ES482917A1/es not_active Expired
- 1979-07-31 SU SU792791951A patent/SU878197A3/ru active
- 1979-07-31 DK DK323179A patent/DK152426C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 HU HU79SCHE685A patent/HU183103B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 IL IL57926A patent/IL57926A/xx unknown
- 1979-07-31 CA CA332,897A patent/CA1115701A/en not_active Expired
- 1979-08-01 JP JP9742379A patent/JPS5522686A/ja active Granted
- 1979-08-01 US US06/062,865 patent/US4219551A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-01 AU AU49440/79A patent/AU533442B2/en not_active Ceased
- 1979-08-01 CS CS795308A patent/CS225816B2/cs unknown
- 1979-08-08 IE IE1453/79A patent/IE48915B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU878197A3 (ru) | 1981-10-30 |
| IE791453L (en) | 1980-02-01 |
| DE2834114A1 (de) | 1980-02-14 |
| JPH0371423B2 (cs) | 1991-11-13 |
| ES482917A1 (es) | 1980-04-16 |
| IL57926A (en) | 1983-10-31 |
| US4219551A (en) | 1980-08-26 |
| DE2967204D1 (en) | 1984-10-11 |
| AU4944079A (en) | 1980-02-07 |
| EP0008645B1 (de) | 1984-09-05 |
| JPS5522686A (en) | 1980-02-18 |
| HU183103B (en) | 1984-04-28 |
| CA1115701A (en) | 1982-01-05 |
| IE48915B1 (en) | 1985-06-12 |
| AU533442B2 (en) | 1983-11-24 |
| DK323179A (da) | 1980-02-02 |
| DD145104A5 (de) | 1980-11-19 |
| IL57926A0 (en) | 1979-11-30 |
| EP0008645A1 (de) | 1980-03-19 |
| DD145104B3 (de) | 1990-07-18 |
| DK152426C (da) | 1988-08-29 |
| DK152426B (da) | 1988-02-29 |
| ATE9221T1 (de) | 1984-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR900006990B1 (ko) | 카르바모일피롤리돈 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
| CZ427298A3 (cs) | Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy | |
| CS225816B2 (en) | The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain | |
| JP2544565B2 (ja) | イミダゾ―ル−５−カルボン酸誘導体の新規なアシラ―ル、それらの製造方法及び利用方法 | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0299493B1 (en) | N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia | |
| HU181960B (en) | Process for producing substituted imidazolylmethylthio-compounds | |
| EP0900789A2 (en) | Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| WO2004106295A2 (en) | Substituted piperodines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| CS274441B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production | |
| CS255897B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4103018A (en) | 2-[4-(Polyhalo-2-hydroxy-2-propyl)anilino]-2-oxazolin-4-ones and thiazolin-4-ones corresponding thereto | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH0559107B2 (cs) | ||
| US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| KR800001545B1 (ko) | 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. | |
| CZ280202B6 (cs) | Nové deriváty kyseliny thiofen-2-karboxylové a způsob jejich výroby |