NO853665L - Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner.Info
- Publication number
- NO853665L NO853665L NO853665A NO853665A NO853665L NO 853665 L NO853665 L NO 853665L NO 853665 A NO853665 A NO 853665A NO 853665 A NO853665 A NO 853665A NO 853665 L NO853665 L NO 853665L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- group
- compound
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- -1 1H-pyrazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical group O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical class O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KQYSTRFSFRCASP-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-(methylamino)butan-2-ol Chemical compound CNCC(O)CCN(C)C KQYSTRFSFRCASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- LWXRDBXEIVCNSZ-UHFFFAOYSA-N oxazepine-3-thione Chemical class S=C1NOC=CC=C1 LWXRDBXEIVCNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- ZISBGZVIQGRTRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(methylamino)propan-2-ol Chemical compound CNCC(O)CN(C)C ZISBGZVIQGRTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCAMKNHFTNEPNX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-(dimethylamino)butan-2-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)CN NCAMKNHFTNEPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXCMSPSFYKNXAG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloroquinolin-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(CCC(=O)O)=CN=C21 DXCMSPSFYKNXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(phenoxy)phosphoryl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)NC1=CC=CC=C1 ZUQYQPGYEFBITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UFVGOECCDFRPJC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)-4-pyrrolidin-1-ylbutan-2-ol Chemical compound CNCC(O)CCN1CCCC1 UFVGOECCDFRPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMCPUHHWIWHBD-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-1-(methylamino)butan-2-ol Chemical compound CCN(CC)CCC(O)CNC ZNMCPUHHWIWHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner som har den aromatiske komponent kondensert i oxazepinkompo-nenten, hvor hver komponent derved har to felles delte carbonatomer, og oxazepinringen har en oxo- eller thioxo-funksjon på carbonatomet tilstøtende det ene av de delte carbonatomer og dets carbonatom tre stillinger bort fra oxo-eller thioxofunksjonen substituert med et kortkjedet amino-alkyl eller heterosyklisk aminoalkylradikal og nye kjemiske mellomprodukter derfor. Fremgangsmåten gjør bruk av haloaromatiske carboxylater i omsetning med visse alkanolaminer. Oxazepinonene og oxazepinthionene fremstilt ved fremgangsmåten kan anvendes som antihistaminmidler med lav sedativ styrke.
De ovenfor og etterfølgende beskrevne aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner som generelt kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er også beskrevet i en US patentsøknad innlevert på samme dag som foreliggende, som
er en CIP av US patentsøknad 527559 innlevert 29. august 1983. I denne søknad dannes forbindelsene ved en omleirings-reaksjon som starter med f.eks. et pyrrolidinyloxyaromatisk carboxylsyreklorid eller ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen .
Oxazepinon- og oxazepinthionderivatene som fremstil-
les ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har formelen:
hvori
A betegner en aromatisk ring som har to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepindelen, valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthaien, kinolin eller pyridin, hvor hvilke som helst av ringene eventuelt er substitu-
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
ert med ett eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dilaverealkyl-amino, nitro eller trifluormethyl;
B er valgt fra oxygen eller svovel;
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
n er 1, 2 eller 3;
4 5
R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl (1-5 C) ;
Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 1 R 2, lH-pyra-zol-l-yl, lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-2-yl eller 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl;
1 2
R og R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-laverealky1, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, tri-1 2
fluormethyl eller cyano, eller R og R sammen med det til-støtende nitrogenatom kan danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piper-idinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-fbis-(4-fluorfenyl)-methyl]-piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl eller lH-pyrrol-l-yl, og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Oppfinnelsen innbefatter individuelle fremgangsmåter for fremstilling av de nye kjemiske mellomprodukter av formlene II og III.
Et mål med oppfinnelsen er således å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner av formel I ut fra haloaromatiske carboxylater og alkanolaminer.
Et annet mål er å tilveiebringe nye kjemiske mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepinoner av formel I og fremgangsmåter for fremstilling av mellomproduktene.
Ytterligere mål og fordelaktige trekk ved oppfinnelsen fremgår av den etterfølgende beskrivelse over den beste utførelsesform av oppfinnelsen og fra de medfølgende krav.
De nye kjemiske mellomprodukter som fører til fremstilling av forbindelsene av formel I har formlene II og III som følger:
hvori
A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthalen, pyridin eller kinolin, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
4 5
X er halogen og Y, R, R , R og Z har de samme betydninger som definert for formel I, og R 3 er valgt fra hydrogen, alkalimetallion eller en forestrende gruppe og syreaddisjonssalter derav.
Den nye fremgangsmåte innbefatter omsetning av et egnet haloaromatisk carboxylat og et alkanolamin under dannelse av forbindelser av formel II eller III, som deretter sykliseres under dannelse av forbindelsene av formel I. Reaksjonslikningene involvert i de to principale varia-sjoner av fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjemaene I og II, men oppfinnelsen er ikke dermed begrenset til disse.
Reaksjonsskjerna I
Variasjon A for fremstilling av oxazepinoner ( og - thioner)
<*>Aminogruppen kan beskyttes under reaksjonen med base og deretter avbeskyttes. Fremstilling av beskyttet aminoalko-hol kan illustreres som følger:
<**>Alkalimetallion.
***R 3 = forestrende radikal, H eller alkalimetall.
Reaksjonsskjerna II
Variasjon B for fremstilling av oxazepinoner ( og - thioner)
<*>X = halo.
<**>R<3>= H, alkalimetall.
I den ytterligere definisjon av symbolene i formlene, og hvor disse ellers fremkommer i foreliggende beskrivelse
og krav, har uttrykkene følgende betydninger:
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her, innbefatter rettkjedede og forgrenede radikaler med opptil 8 carbonatomer og er eksemplifisert med slike grupper som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, heptyl- og octylradikaler o. 1.
Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen -O-laverealkyl.
Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt her, innbefatter i første rekke sykliske alkylradikaler inneholdende 3-9 carbonatomer og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl o.l.
Uttrykkene halo og halogen angir fluor, klor, brom og jod med mindre annet er angitt.
"Farmasøytisk akseptable salter" innbefatter syreaddisjonssalter, hydrater, alkoholater og kvartære salter av forbindelsene av formel I som er fysiologisk forenlige i varmblodige dyr. Syreaddisjonssaltene kan dannes med enten sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, sitron-syre, vinsyre, hexaminsyre o.l.
Egnede kvartære salter innbefatter de som dannes med laverealkylhalogenider og laverealkylsulfater.
Med sulfuriseringsmiddel menes et hvilket som helst middel eller blanding av midler som vil omdanne oxazepinoner til oxazepinthioner, slik som 2 , 4-bis- (4-methoxyf enyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid eller en blanding av fosforpentasulfid og alkalimetallsulfid eller fosforpentasulfid i pyridin, acetonitril eller andre løsningsmidler.
Uttrykket "beskyttet aminfunksjon" angir aminfunksjonen av et alkanolamin som har gjennomgått en temporær reaksjon for å eliminere konkurranse med dannelsen av det ønskede alkoxyd når alkanolaminet omsettes med en sterk ikke-nukleofil base.
Uttrykket "avbeskyttelse av aminfunksjonen" angir regenerering av aminfunksjonen på det kjemiske mellom-produkt, vanligvis ved hydrolyse.
Oxazepinonene og oxazepinthionforbindelsene av formel I utviser antihistaminaktivitet i marsvin. Metoden for testingen er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av Tozzi et al (Agents and Actions, vol. 4/4, 264-270, 1974) som følger. Marsvin ble fastet i 18-24 timer i individuelle bur. Vann var tilgjengelig ad lib. På test-dagen ble dyr i gruppen på tre injisert intraperitonealt med 30 mg/kg av testforbindelsen fremstilt i en egnet bærer. 30 min. senere ble histamin i et doseringsnivå på 1,2 mg/kg (= 2 x LDgg) injisert i en marginal ørevene. Overlevelse av marsvinene i 24 timer er et positivt bevis på antihistaminaktivitet. Hvis bæreren anvendt for testforbindelsen er forskjellig fra vann, fastslås dens effekt ved testing av en lik mengde som kontroll. Den dose som beskytter 50% av dyrene (PD^^) mot død kan fastslås fra doseresponskurvene. Forbindelsene har en lav sedativ styrke.
Oppfinnelsen angår således ny fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner ved omsetning av haloaromatiske carboxylater og alkanolaminer, etterfulgt av syklisering av de nye kjemiske mellomprodukter fremstilt derved.
Den nye fremgangsmåte omfatter følgende trinn:
Trinn 1, omsetning av en aromatisk forbindelse av formel:
hvori A er som definert under formlene II og II, og Y er som definert under formel I, og R 3 er valgt fra hydrogen, et alkalimetall eller en forestrende gruppe, med en alkanolaminforbindelse av formel:
hvori Z, R, R 4 , R 5og n er som definert under formel I, og R er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, under anvendelse av en av følgende betingelser a) og b): a) først omsetning av alkanolaminforbindelsen eller alkanolaminforbindelsen med en beskyttet eller ubeskyttet aminfunksjon med en ikke-nukleofil alkalimetallbase og deretter omsetning av produktet derav med den aromatiske forbindelse, og avbeskyttelse av aminfunksjonen hvis denne er beskyttet, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori A, Z, Y, R, R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, eller b) omsetning av den aromatiske forbindelse hvori R<3>er hydrogen eller alkalimetall med alkanolaminet i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller et kondensasjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel:
4 5
hvori A, Z, Y, R, R , R og n har de ovenfor angitte betydninger,
trinn 2, syklisering av en forbindelse fremstilt i trinn 1, under dannelse av en forbindelse av formel:
4 5 hvori A, Z, Y, R, R , R og n har de tidligere angitte betydninger, og trinn 3, eventuelt om ønsket, omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 2 med et sulfuriseringsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel:
4 5
hvori A, Z, Y, R, R , R og n har de tidligere angitte betydninger.
Forbindelsene av formlene Ia og Ib omfattes av formel
I.
Under henvisning til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen slik disse gjelder for fremstilling av forbindelser av formlene I, II og III, gjelder følgende ytterligere beskrivelse.
I trinn 1 omsettes et aromatisk halogenid som har en carboxylsyrefunksjon i en tilstøtende stilling med et alkanolamin, under dannelse av enten et ether- eller carboxamid-mellomprodukt.
I den første variasjon av trinn 1, dvs. trinn l-a, omsettes alkanolaminet med en sterk ikke-nukleofil base, slik som kaliumhydrid, natriumhydrid, sodamid eller kalium t-butoxyd, fortrinnsvis kaliumhydrid, i et egnet løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran, ved en egnet temperatur. Den haloaromatiske carboxylsyre eller carboxylat tilsettes til løsningen, idet avkjøling vanligvis er nødvendig. Når et ubeskyttet alkanolamin anvendes, er kaliumhydrid den foretrukne base. Når et beskyttet alkanolamin fdvs. hvor aminfunksjonen er forhindret fra å konkurrere om basen (se nederst på reaksjonsskjerna I) J , er en hvilken som helst ikke-nukleofil base egnet. Den beskyttende gruppe fjernes ved hydrolyse. De resulterende forbindelser av formel II isoleres på konvensjonell måte, vanligvis ved fordampning og fordeling mellom vann og et egnet løsningsmiddel, slik som isopropylether, idet kaliumcarboxylatproduktsaltet forelig-ger i det vandige lag. Produktet erholdes ved fordampning og utfelling, eller løsningen anvendes i neste trinn. I den andre variant, dvs. trinn 1-b, omsettes alkanolaminet og haloaromatisk carboxylsyre eller salt derav i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, fortrinnsvis dicyclohexylcarbodiimid (DCC), i et egnet løsningsmiddel, slik som acetonitril og vann, eller i nærvær av et blandet anhydrid-kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis mesylklorid i pyridin. Reaksjonen er eksoterm og krever avkjøling. Når DCC anvendes og alkanolaminet er et primært amin, økes utbyttet betydelig ved anvendelse av en N-hydroxyforbindelse, slik som 1-hydroxybenzotriazol. Uomsatt dicyclohexylcarbodiimid spaltes ved surgjøring, blandingen filtreres, og det faste materialet kastes. Blandingen fordampes for å fjerne mesteparten av løsningsmiddelet, og produktet isoleres ved fordeling mellom et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis kloroform eller methylenklorid og vandig base, idet produktet vil foreligge i det organiske lag og kan isoleres fra dette på konvensjonell måte, slik som fordampning og utfelling.
I trinn 2 kan syklisering av carboxylsyremellom-produktet av ethertype og estertype (formel II) fremstilt i trinn l-a utføres under anvendelse av ytterligere sterk ikke-nukleofil base i et egnet oppvarmet løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, se eksemplene 2 og 6. Eksempel 6 illustrerer den totale syntese uten isolering av mellomproduktet og under anvendelse av to molarekvivalenter av kaliumhydrid. Eksempel 7 illustrerer anvendelse av sykliseringsmiddelet fenyl-N-fenylfosforamidokloridat ffrem-stilling beskrevet av Mestres, R. og Polomo, C. i Synthesis (april 1982), side 288-2913 under anvendelse av etherfor-bindelsen (formel II) som kaliumcarboxylatsalt. Mellomproduktene av amidtypen (formel III) fremstilt i trinn 1-b, sykliseres under anvendelse av en sterk ikke-nukleofil base valgt fra slike som alkalimetallhydrid, alkalimetallamid eller K-t-butoxyd i et egnet tilbakeløpskokende løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran eller toluen. Produktene isoleres etter vanlige prosedyrer, slik som illustrert i eksemplene 1 og 3, hensiktsmessig som et syreaddisjonssalt. Den frie base av et hvilket som helst syreaddisjonssalt ved fremgangsmåten kan dannes ved fordeling mellom et egnet løsningsmiddel for den frie base og en vandig basisk løsning.
I trinn 3 kan forbindelsene av formel Ia omdannes til thionet av formel Ib ved oppvarming sammen med et sulfuriseringsmiddel i et egnet løsningsmiddel, slik som pyridin eller toluen, se eksemplene 4 og 5. Thionet kan isoleres på konvensjonell måte, fortrinnsvis ved fordeling mellom et organisk løsningsmiddel og fortynnet alkalimetallbase og krystallisering fra et egnet løsningsmiddel som et syreaddisjonssalt.
Utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene av formel IV erholdes etter kjente prosedyrer 1 og 2, repre-sentert ved reaksjonslikningene i reaksjonsskjemaene III og
IV.
Reaksjonsskjerna III
Fremstilling av alkanolutgangsaminer,
prosedyre 1 - ( n = 2 eller 3)
Reaksjonsskjerna IV Fremstilling av alkanolutgangsaminer, prosedyre 2 - ( n = 1, 2 eller 3)
Utgangsforbindelsene av formel V er generelt tilgjengelige ved litteraturkjente metoder.
De etterfølgende fremstillinger og eksempler illustrerer fremstilling av kjemiske mellomprodukter og aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Den etterfølgende tabell 1 illustrerer strukturelt de antihistaminaktive aromatiske 1,4-oxazepinoner og -thioner av formel I og ikke begrenset til den viste saltform, som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av et egnet alkanolamin og en egnet haloaromatisk carboxylsyre eller carboxylat ved de her beskrevne prosedyrer .
Fremstilling 1
2- klor- N- C4-( dimethylamino)- 2- hydroxybutylJ- 3- pyridincarbox-amidmono- hydroklorid
Til en suspensjon av 11,9 g (0,076 mol) 2-klornikotinsyre i 200 ml methylenklorid ble tilsatt 10,2 g (0,076 mol) 1-hydroxybenzotriazol, 10 g (0,076 mol) 1-amino-4-(dimethylamino)-2-butanol og 15,6 g (0,76 mol) dicyclohexylcarbodiimid. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur^ i 6 timer og fikk stå i 66 timer. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble ristet med en blanding av fortynnet saltsyre og isopropylether. Det resulterende 3-fasesystem (en fast fase og to væskefaser) ble filtrert, og det faste materialet ble kastet. Det vandige lag ble fraskilt, gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det resulterende bunnfall ble oppløst ved oppvarming og tilsetning av methanol. Krystallene erholdt ved avkjøling ble omkrystallisert fra ethanol. Utbyttet av tittelforbindelsen var 9,6 g (41%). Sm.p. 182-192°C.
Analyse: beregnet for C^2H29N3C)2("''"2: ^'^6,77; H, 6,21;
N, 13,63. Funnet: C, 46.67; H, 6,42;
N, 13,91.
^"Prosedyren ble gjentatt, og en eksoterm reaksjon som krevde avkjøling ble observert, og et øket utbytte av produkt på 78% av teoretisk ble erholdt.
Fremstilling 2
2- klor- N- f3-( dimethylamino)- 2- hydroxypropyl]- N- methyl- 3-pyridincarboxamid
Til en omrørt blanding av 24,1 g (0,143 mol) 1-dimethylamino-3-methylamino-2-propanol, 22,6 g (0,143 mol) 2-klornikotinsyre, 150 ml acetonitril og 60 ml vann (2-lagssystem) ble tilsatt en løsning av 33 g (0,16 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 90 ml acetonitril i fire porsjoner. Etter tilsetning av den andre porsjon var et isbad nødvendig for å regulere temperaturen til rundt 25°C. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingen stå i 2 1/2 time, og 10 g 2-klornikotinsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen fikk stå i en time, og en løsning av 15 g dicyclohexylcarbodiimid i 200 ml acetonitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Konsentrert saltsyre ble tilsatt for å bringe reaksjonsblandingen til pH 2 for å omdanne overskudd av carbodiimid til urea. Det resulterende faste hvite materiale ble fjernet ved filtrering og skylt med vandig acetonitril. Filtratet og vaskeløsningene ble fordampet til én pasta som ble fordelt mellom methylenklorid og kaliumcarbonatløsning. Det vandige lag ble ekstrahert ytterligere to ganger med methylenklorid. Methylenkloridløsningene ble tilbakevasket med natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under dannelse av 56 g olje. Denne oljen ble kromatografert på 250 g silica gel og eluert med methanol, under dannelse av 26,97 g av en lys brun olje inneholdende hovedsakelig tittelforbindelsen.
Fremstilling 3 a til c
Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 2, men anvende de etterfølgende forbindelser i stedet for 1-dimethylamino-3-methylamino-2-propanol: 4-dimethylamino-l-methylamino-2-butanol, 4-diethylamino-l-methylamino-2-buta-nol og 4-(pyrrolidin-l-yl)-methylamino-2-butanol, ble det erholdt: 3 a) 2-klor-N-C4-(dimethylamino)-2-hydroxybutylJ-N-methyl-3-pyridincarboxamid, 3 b) 2-klor-N-f4-(diethylamino)-2-hydroxybutyl3-N-methyl-3-pyridincarboxamid, og 3 c) 2-klor-N-f4-pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxybutyl]-N-methyl-3-pyridincarboxamid.
Fremstilling 4
2-[ 2-( l- amino- 4- dimethylamino- 2- butyloxy) ] - 3- pyridincarbox-ylsyre- kaliumsalt
Til en løsning av 13,2 g (0,1 mol) l-amino-4-(dimethylamino) -2-butanol i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring en løsning av 25 g (0,22 mol) 35% kaliumhydrid i 75 ml tetrahydrofuran. Etter at blandingen var omrørt i 10 min., ble 15,7 g (0,1 mol) 2-klor-3-pyridincarboxylsyre tilsatt i ca. 1 g porsjoner i løpet av 10 min., idet kjøling ble foretatt under halvparten av tilsetningen for å bringe temperaturen ned fra 60°C til rundt romtemperatur. Etter at blandingen var blitt omrørt over natten, ble den konsentrert på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og isopropylether. Vannlaget ble konsentrert på en rotasjonsfordamper under redusert trykk, under dannelse av tittelproduktet.
Fremstilling 5
2 -[ 2 -( l- methylamino- 4- dimethylamino- 2- butyloxy) J- 3- pyridin-carboxylsyre- kaliumsalt
Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 4, men anvende 4-(dimethylamino)-l-methylamino-2-butanol i stedet for l-amino-4-dimethylamino-2-butanol, ble tittelforbindelsen erholdt.
Fremstilling 6 a og b
Ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 4, men erstatte 4-(dimethylamino)-l-methylamino-2-butanol med l-methylamino-4-(diethylamino)-2-butanol og l-methylamino-4-(pyrrolidin-l-yl)-2-butanol, ble det erholdt: a) 2- [ 2-(l-methylamino-4-diethylamino-2-butyloxy)]-3-pyri-dincarboxylsyre-kaliumsalt, og b) 2-[ 2-(1-methylamino-4-(pyrrolidin-l-yl-2-butoxy)] -3-pyri-dincarboxylsyre-kaliumsalt.
Eksempel 1
2- [( dimethylamino)- methylj- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido- f3, 2 - f ]-f1, 4]- oxazepin- 5-( 4H)- on- fumarat- Cl:17
En løsning av 26,97 g (0,099 mol) 2-klor-N-T3-(dimethylamino) -2-hydroxypropyl^-N-methyl-3-pyridincarboxamid erholdt i fremstilling 2, i 200 ml toluen, ble oppvarmet for å fjerne ca. 40 ml destillat og ble deretter kokt under til-bakeløpskjøling under en Dean-Stark felle i en halv time. 15 g (0,3 mol) natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) ble tilsatt porsjonsvis til løsningen ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 min. Isopropanol og sprit ble tilsatt, og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble surgjort med hydrogenkloridløsning i isopropylalkohol. Et hvitt bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, ble skylt med isopropylalkohol-isopropyletherblanding og ble tørket under en nitrogen-atmosfære for å beskytte mot fuktighetsopptak. Vekten av denne første masse var 11 g. Andre og tredje krystallmasser ble erholdt. Alle tre masser ble kombinert og oppløst i vann. Løsningen ble gjort basisk med overskudd av kalium-carbonat og ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Methylenkloridløsningene ble tilbakevasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivt carbon, filtrert og fordampet under dannelse av 8,8 g brun olje. En 1,9 g prøve av den brune oljen ble oppløst i methanol og holdt varm på et dampbad.
0,94 g fumarsyre ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert til et lite volum. Aceton ble tilsatt for å utfelle fuma-ratsaltet, som deretter ble omkrystallisert under anvendelse av methanol og aceton under dannelse av 1,4 g hvitt fast materiale med sm.p. 150-151°C. Analyse av det omkrystalli-serte faste materiale var som følger:
Beregnet for c16<H>2i<N>3°6<:><C>' 54'70;H'6/02'" N'11,96.
Funnet: C, 54,69; H, 6,07; N, 11,88.
Eksempel 2
2- f2-( dimethylamino)- ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4-oxazepino- f6, 7- cJ- kinolin- 5-( 4H- on- oxalat- f1:1]
En løsning av 30 g (0,21 mol) 4-dimethylamino-l-methylamino-2-butanol i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 29 g (0,25 mol) 35% kaliumhydrid i mineralolje i 100 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Den resulterende blakke løsning ble langsomt tilsatt (15 min.) til en omrørt suspensjon av 500 g (0,21 mol) 3-carboxyethyl-4-klorkinolin i 400 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt over natten og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom fortynnet saltsyre og kloroform. Syrelaget ble ekstrahert ytterligere to ganger med kloroform. Det sure lag ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De siste tre kloroformekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, og 3,4 g 60% natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 15 timer, ble avkjølt og ble behandlet med vann. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og fortynnet saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på HPLC under anvendelse av en silica gel kolonne og ble eluert med 97% ethanol-3% triethylamin. Utbyttet av produktet, den frie base av tittelforbindelsen etter fordampning av løsnings-middelet, var 6 g (10%). En 1,5 g prøve av den frie base ble behandlet med 0,5 g oxalsyre i 10 ml ethanol. De resulterende krystaller veide 2 g, sm.p. 214-218°C.
Analyse: Beregnet for ci9H23N3°6: C'58 f60'"H/5,95;
N, 10,79. Funnet: C, 58,46; H, 6,10;
N, 10,75.
Eksempel 3
2- f 2-( dimethylamino)- ethyl]- 2, 3- dihydropyrido- f 3, 2- fJ- l, 4-oxazepin- 5-( 4H)- on- fumarat- Cl:13 8 g (0,026 mol) av hydrokloridsaltet av 2-klor-N-£4-(dimethylamino)-2-hydroxybutylJ-3-pyridincarboxamid erholdt i fremstilling 1, ble omdannet til den frie base ved at det ble fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget inneholdende den frie base ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert under dannelse av et residuum som ble oppløst i 80 ml tørr benzen og ble ytterligere tørket ved avdestillasjon av benzenet. Residuet, den tørre, frie base, ble oppløst i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Denne løsning ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 8,3 g (0,052 mol) kaliumhydrid (35% i mineralolje) i 80 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløps-kokning i 4 timer og ble avkjølt. 10 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Løsningen ble fordelt mellom isopropylether og fortynnet saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert fire ganger med kloroform. Det kombinerte kloroformekstrakt ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på HPLC (silica gel; 90% ethanol-10% triethylamin). Fraksjonene inneholdende den frie base av tittelforbindelsen ble konsentrert. Residuet, den frie base, 1,3 g, ble omsatt med 0,7 g fumarsyre i 25 ml isopropylalkohol, under dannelse av 1,2 g (13%) av fumarat-saltet, sm.p. 160-164°C.
Analyse: Beregnet for ci6H2iN3°6: C'54'69'' H'6,02;
N, 11,96. Funnet: C, 54,29; H, 6,02;
N, 11,54.
Eksempel 4
2- 12-( dimethylamino)- ethyl]- 2, 3- dihydropyrido- f3, 2- f 3- 1, 4-oxazepin- 5-( 4H)- thion- dihydroklorid- monohydrat
Til en løsning av 5 g (0,021 mol) 2- 2-(dimethylamino) -ethyl -2,3-dihydropyrido- 3,2-f - 1,4 -oxazepin-5-(4H)-on i 50 ml pyridin ble tilsatt 5,1 g (0,023 mol) fosforpentasulfid. Reaksjonen var eksoterm. Når temperaturen hadde avtatt, ble blandingen oppvarmet til 70°C i 3 1/2 time. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter fordelt mellom fortynnet natriumhydroxydløsning og kloroform under avkjøling ved hjelp av tilsetning av is. Det vandige lag ble ekstrahert ytterligere tre ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i 40 ml ethanol og ble surgjort med etherisk hydrogenklorid. Det erholdte krystallinske salt ble omkrystallisert fra 95% ethanol, under dannelse av 1,4 g (19%) med sm.p. 172-175°C. Analyse: Beregnet for C12H21<N>3S02C12:C, 42,10; H, 6,18;
N, 12,28. Funnet: C, 42,66; H, 5,74;
N, 12,34.
Eksempel 5
2- [{ dimethylamino)- methyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido- f3, 2-f 3- Cl, 4 j- oxazepin- 5-( 4H)- thion- hemifumarat
Til en løsning av 4,8 g 2-f(dimethylamino)-methyl}-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[ 3,2-f J-fl,4D-oxazepin-5-(4H)-on i 50 ml toluen ble tilsatt 4,9 g 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid. Reaksjonsblandingen ble holdt ved tilbakeløpskokning i 2 timer. Konsentrert kaliumcarbonatløsning ble tilsatt, hvilket forårsaket sepa-rering under dannelse av et 3-lagssystem, ett toluenlag, ett vandig lag og ett gummiaktig lag. Bare toluenlaget og det vandige lag inneholdt den ønskede frie base av tittelforbindelsen. Lagene ble fraskilt, og det gummiaktige lag ble kastet. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. Methylenkloridekstraktene ble etter vasking med mettet natriumkloridløsning kombinert med toluenlaget. Denne organiske løsning ble tørket over vannfritt natrium-sulf at og ble fordampet under dannelse av 5,25 g olje. Oljen, den frie base av tittelforbindelsen, ble oppløst i methanol hvortil det ble tilsatt 2,45 g fumarsyre. Blandingen ble oppvarmet under omrøring og isopropylalkohol ble tilsatt til blakningspunktet, og blandingen ble omrørt over natten. 2,85 g av et gult pulver ble erholdt, som ble omkrystallisert fra methanol, sm.p. 178-179°C.
Analyse: Beregnet for C^H^N^O^: C, 54,35; H, 6,19;
N, 13,58.
Funnet: C, 54,21; H, 6,20;
N, 13,53.
Eksempel 6
2 -[ 2 -( dimethylamino)- ethy! 3- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4-oxazepino-[ 6 , 7- cJ- kinolin- 5-( 4H)- on
Til en suspensjon av 19,4 g (0,172 mol, 35% i olje) av kaliumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ble hurtig dråpevis tilsatt 12,4 g (0,086 mol) 4-dimethylamino-l-methylamino-2-butanol. Etter 10 min. ble 20 g (0,086 mol) 3-carboxyethyl-4-klorkinolin tilsatt via en pulverdråpetrakt i løpet av 30 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ca. 50 ml vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen, og blandingen ble fordelt mellom isopropylether og vann. Det vandige lag ble ekstrahert igjen med 72 ml porsjoner av isopropylether. Det vandige lag ble deretter kontinuerlig eks-.trahert i 15 timer med kloroform. Kloroformlaget ble oppsamlet, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning ved 80°C, 30 mm Hg. Det urene materiale (18 g) ble renset ved HPLC under anvendelse av silica gel som den stasjonære fase og 3% triethylamin/ethanol som elueringsmiddel. Ca. 4 g (15,6%) produkt ble erholdt etter fordampning av fraksjonene med et likt tynnsjiktskromatogram (TLC) under anvendelse av ethylacetat, methanol og vandig konsentrert ammoniakk (7:2:1 på volumbasis) på silica gel. TLC av sluttproduktet under anvendelse av samme løsningsmiddelblanding på silica gel var identisk med det av den frie base av samme forbindelse fremstilt i eksempel 2. C.I.^massespekteret viste M + H på 300. Oxalatsaltet var også identisk med det som ble erholdt i
eksempel 2.
Eksempel 7
2- f2-( dimethylamino)- ethylj- 2, 3- dihydropyrido- f3,2-f3-1, 4-oxazepin- 5-( 4H)- on
Til en løsning av 0,01 mol 2-f2-(l-amino-4-dimethylamino-2-butyloxy)J-3-pyridincarboxylsyre-kaliumsalt erholdt i fremstilling 4, i 40 ml methylenklorid, ble tilsatt 0,012 mol triethylamin og 0,02 mol fenyl-N-fenylfosforamidoklori dat, og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure lag ble fraskilt, gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert kontinuerlig i 24 timer med kloroform. Ekstraktet ble fordampet under dannelse av tittelproduktet som ved NMR viste seg å være den frie base sammenliknet med en kjent prøve.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvori
A betegner en aromatisk ring med to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepindelen, valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthalen, kinolin eller pyridin, hvori enhver av ringene eventuelt er substituert med ett eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dilaverealkyl-amino, nitro eller trifluormethyl;
B er valgt fra oxygen eller svovel;
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
n er 1, 2 eller 3;
4 5
R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl (C 1-5);
Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 1 R 2, lH-pyra-zol-l-yl, lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-2-yl eller 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl;
1 2
R og R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro,
1 2 trifluormethyl eller cyano, eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert-piperidin-l-yl, 4-Cbis-(4-fluor-fenyl)-methylj-piperidin-l-yl, 4-morfoliny1, 1-piperazinyl, 4-substituert-piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl, eller lH-pyrrol-l-yl, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at
trinn 1) en aromatisk forbindelse av formel:
hvor A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthaien, pyridin eller kinolin, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dilaverealkyl-amino, nitro eller trifluormethyl, og R 3 er valgt fra hydrogen, et alkalimetall eller en forestrende gruppe, omsettes med en alkanolaminforbindelse av formel:
4 5 6 hvori Z, R, R , R og n er som ovenfor definert og R er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, under anvendelse av en av følgende betingelser a) eller b):a) at angitte alkanolamin, eller angitte alkanolamin med en beskyttet eller ubeskyttet sekundær aminfunksjon, først omsettes med en sterk alkalimetall, ikke-nukleofil base, hvoretter produktet derav omsettes med angitte aromatiske forbindelse, og den sekundære aminfunksjon, hvis sådan er til stede, avbeskyttes, under dannelse av en forbindelse av formel:
3 4 5
hvori A, Z, Y, R, R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger; eller
b) at angitte aromatiske forbindelse hvori R <3> er et alkalimetallion, omsettes med angitte alkanolamin i nærvær av et dehydratiseringsmiddel eller et kondensasjonsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori A, Z, Y, R 4 , R 5 og n har de ovenfor angitte betydninger;
trinn 2) en forbindelse fremstilt i trinn 1 sykliseres under dannelse av en forbindelse av formel:
4 5
hvori A, Z, Y, R, R , R og n har de ovenfor angitte betydninger; og
trinn 3) eventuelt om ønsket, at en forbindelse fremstilt i trinn 2 omsettes med et sulfuriseringsmiddel under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori Y, Z, A, R, R 4 , R 5og n har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2-f(dimethylamino)-methylJ-2,3-dihydro-4-methylpyrido-f3,2-bJ-fl,43-oxazepin-5-(4H)-on eller et farmasøyt-isk akseptabelt syraddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2-f2-(dimethylamino)-ethylj-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-oxazepino-[ 6, 7-cJ-kinolin-5-(4H)-on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2- 12-(dimethylamino)-ethylj-2,3-dihydropyrido-fi, 2-f J-l, 4-oxazepin-5-( 4H) -on eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2-f2-(dimethylamino)-ethyl}-2,3-dihydropyrido-£3 ,2-f]-1,4-oxazepin-5-(4H)-thion eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fremstilte forbindelse er 2-f(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-f3,2-fJ-fl,43-oxazepin-5-(4H)-thion eller et farma- søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthaien, pyridin eller kinolin, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med ett eller to Y-radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dilaverealkyl-amino, nitro eller trifluormethyl;
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
n er 1, 2 eller 3;
4 5
R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl (C 1-5) ;
Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 1 R 2, lH-pyra-zol-l-yl, lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-2-yl eller 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl;
1 2
R og R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl 1 2
eller cyano, eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidin-yl, 4-substituert-piperidin-l-yl, 4-fbis-(4-fluorfenyl)-methyl]-piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4- substituert-piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl eller lH-pyrrol-l-yl, og syre-addis jonssalter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at denne er 2-[2-(1-amino-4-dimethylamino-2-butyloxy)]-3-pyridincarboxylsyre eller dets alkalimetallsalt.
9. Forbindelse valgt fra gruppen av formelen:
hvori
A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthalen, pyridin eller kinolin, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med ett eller to Y-radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, dilaverealkyl-amino, nitro eller trifluormethyl;
X er halogen;
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
n er 1, 2 eller 3;
4 5
R og R er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl (C 1-5) ;
Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 1 R 2, lH-pyra-zol-l-yl, lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-2-yl eller 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl;
1 2
R og R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-laverealkyl, hvori fenylgruppen eventuelt kan være substituert med ett eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano, eller hvor R <1> og R 2kan sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en heterosyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert-piperidin-l-yl, 4-Cbis-(4-fluor-fenyl)-methyl]-piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert-piperazin-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl eller lH-pyrrol-l-yl, og syreaddisjonssalter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er 2-klor-N-C4-(dimethylamino) -2-hydroxybutyl]-3-pyridincarboxamid eller 2-klor-N-f3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]-N-methyl-3-pyri-dincarboxamid, eller et syreaddisjonssalt derav.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO900130A NO900130D0 (no) | 1984-09-19 | 1990-01-10 | Aromatiske carboxylsyrederivater. |
NO900131A NO900131D0 (no) | 1984-09-19 | 1990-01-10 | Aromatiske carboxamider. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/652,017 US4610819A (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO853665L true NO853665L (no) | 1986-03-20 |
Family
ID=24615185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO853665A NO853665L (no) | 1984-09-19 | 1985-09-18 | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4610819A (no) |
EP (1) | EP0175570A3 (no) |
JP (1) | JPS6178789A (no) |
KR (1) | KR900003852B1 (no) |
AU (2) | AU586440B2 (no) |
CA (1) | CA1277983C (no) |
DK (1) | DK423485A (no) |
ES (1) | ES8802305A1 (no) |
FI (1) | FI853585L (no) |
GR (1) | GR852247B (no) |
HU (2) | HU195485B (no) |
IL (1) | IL76243A (no) |
IN (1) | IN162290B (no) |
NO (1) | NO853665L (no) |
NZ (1) | NZ213523A (no) |
PH (2) | PH22955A (no) |
PL (2) | PL147855B1 (no) |
PT (1) | PT81157B (no) |
YU (2) | YU142785A (no) |
ZA (1) | ZA856527B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4746655A (en) * | 1987-06-10 | 1988-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) |
GB8727385D0 (en) * | 1987-11-23 | 1987-12-23 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
WO2019173761A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | C-abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3794639A (en) * | 1966-03-10 | 1974-02-26 | Squibb & Sons Inc | Benzoxazepines and benzothiazepines |
ZA836994B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof |
EP0107930B1 (en) * | 1982-09-30 | 1990-11-28 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine |
-
1984
- 1984-09-19 US US06/652,017 patent/US4610819A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-27 ZA ZA856527A patent/ZA856527B/xx unknown
- 1985-08-28 IL IL76243A patent/IL76243A/xx unknown
- 1985-08-30 IN IN680/MAS/85A patent/IN162290B/en unknown
- 1985-09-11 YU YU01427/85A patent/YU142785A/xx unknown
- 1985-09-16 GR GR852247A patent/GR852247B/el unknown
- 1985-09-17 EP EP85306604A patent/EP0175570A3/en not_active Withdrawn
- 1985-09-18 CA CA000491001A patent/CA1277983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-18 HU HU864472A patent/HU195485B/hu unknown
- 1985-09-18 PL PL1985255423A patent/PL147855B1/pl unknown
- 1985-09-18 DK DK423485A patent/DK423485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-18 PL PL1985275622A patent/PL150760B1/pl unknown
- 1985-09-18 HU HU853517A patent/HU194245B/hu unknown
- 1985-09-18 ES ES547084A patent/ES8802305A1/es not_active Expired
- 1985-09-18 PH PH32802A patent/PH22955A/en unknown
- 1985-09-18 PT PT81157A patent/PT81157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 FI FI853585A patent/FI853585L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-18 NO NO853665A patent/NO853665L/no unknown
- 1985-09-18 KR KR1019850006808A patent/KR900003852B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 NZ NZ213523A patent/NZ213523A/xx unknown
- 1985-09-19 AU AU47673/85A patent/AU586440B2/en not_active Ceased
- 1985-09-19 JP JP60207713A patent/JPS6178789A/ja active Pending
-
1986
- 1986-12-22 PH PH34640A patent/PH23204A/en unknown
-
1987
- 1987-07-31 YU YU01441/87A patent/YU144187A/xx unknown
-
1989
- 1989-08-18 AU AU40047/89A patent/AU4004789A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH22955A (en) | 1989-02-03 |
PH23204A (en) | 1989-06-06 |
ES547084A0 (es) | 1987-03-16 |
AU586440B2 (en) | 1989-07-13 |
HU195485B (en) | 1988-05-30 |
EP0175570A3 (en) | 1988-07-20 |
HUT42070A (en) | 1987-06-29 |
EP0175570A2 (en) | 1986-03-26 |
DK423485D0 (da) | 1985-09-18 |
PL255423A1 (en) | 1987-05-18 |
NZ213523A (en) | 1989-08-29 |
AU4004789A (en) | 1989-12-07 |
ES8802305A1 (es) | 1987-03-16 |
PT81157B (pt) | 1987-10-20 |
PL147855B1 (en) | 1989-08-31 |
JPS6178789A (ja) | 1986-04-22 |
ZA856527B (en) | 1986-04-30 |
DK423485A (da) | 1986-03-20 |
IN162290B (no) | 1988-04-23 |
US4610819A (en) | 1986-09-09 |
HUT40426A (en) | 1986-12-28 |
PT81157A (en) | 1985-10-01 |
AU4767385A (en) | 1986-03-27 |
FI853585L (fi) | 1986-03-20 |
IL76243A0 (en) | 1986-01-31 |
YU142785A (en) | 1988-02-29 |
CA1277983C (en) | 1990-12-18 |
YU144187A (en) | 1988-10-31 |
KR900003852B1 (ko) | 1990-06-02 |
FI853585A0 (fi) | 1985-09-18 |
HU194245B (en) | 1988-01-28 |
PL150760B1 (en) | 1990-06-30 |
GR852247B (no) | 1986-01-17 |
KR860002484A (ko) | 1986-04-26 |
IL76243A (en) | 1990-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2019217307A1 (en) | Kras g12c inhibitors | |
EP0243959B1 (en) | Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same | |
KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
EP0580541B1 (en) | Piperidine derivatives of benzimidazole as antihistaminic and antiallergic agents | |
CA1244016A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
IE68346B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds their production and use | |
SG176042A1 (en) | 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
EP3821947A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
CZ209398A3 (cs) | 3-Azetidinylalkylpiperidiny a pyrrolidiny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a použití těchto látek | |
KR20000005505A (ko) | 피페리딘 및 피롤리딘 | |
EP0299493B1 (en) | N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia | |
RU2196140C2 (ru) | Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
SK15082002A3 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
EP0107930B1 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
CS225816B2 (en) | The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain | |
NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. | |
NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
EP0342613A1 (en) | Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6100262A (en) | (2-morpholinylmethyl) benzamide derivatives | |
WO2007048643A1 (en) | Novel compound | |
NO900130L (no) | Aromatiske carboxylsyrederivater. | |
NO900131L (no) | Aromatiske carboxamider. | |
US4746657A (en) | Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones) |