PL150760B1 - Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones - Google Patents

Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones

Info

Publication number
PL150760B1
PL150760B1 PL1985275622A PL27562285A PL150760B1 PL 150760 B1 PL150760 B1 PL 150760B1 PL 1985275622 A PL1985275622 A PL 1985275622A PL 27562285 A PL27562285 A PL 27562285A PL 150760 B1 PL150760 B1 PL 150760B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethylamino
group
pyrido
pattern
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL1985275622A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL150760B1 publication Critical patent/PL150760B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 85 09 18 /P. 275622/
Pierwszeństwo: 84 09 19 Stany Zjednoczone Ameryki
C?v~ELNiA
V iię * «.· . .· '
Int. Cl.5 C07D 498/04
Zgłoszenie ogłoszono: 87 05 18
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: A.H. Robins Company Incorporated, Richmond /Stany Zjednoczone Ameryki/
SPOSÓB WYTWARZANIA AROMATYCZNYCH 1,4-0KSAZEPIN0NÓW I TIONÓW
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania aromatycznych 1,4-oksazepinonów i tionów, w których grupa aromatyczna jest połączona z oksazepiną i każdy składnik tym samym ma dwa wspólne atomy węgla, pierścień oksazepinowy ma grupę okso lub tiokso przy atomie węgla sąsiadującym z jednym ze wspólnych atomów węgla i atom węgla w pozycji trzy od grupy okso lub tiokso podstawiony jest krótkołańcuchową grupą aminoalkilową lub heterocykloaminoalkilową. W procesie wykorzystuje się chloroweoaromatyczne karboksylany w reakcji z niektórymi alkanoloaminami. Oksazepinony i oksazepinotiony wytwarzane sposobem według wynalazku są stosowane jako środki antyhistaminowe o niskim potencjale uspokajającym.
Aromatyczne 1,4-oksazepinony i tiony, które można wytwarzać sposobem według wynalazku są ujawnione w polskim opisie patentowym nr 144 480, który jest odpowiednikiem zgłoszenia St. Zjedn. Ameryki nr 527 559 dokonanego dnia 29 sierpnia 1983 r. W zgłoszeniu tym związki są wytwarzane w reakcji przegrupowania na przykład chlorku aromatycznego kwasu pirolidynyloksykarboksylowego.
Sposobem według wynalazku wytwarzane są oksazepinony i oksazepinotiony o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza pierścień aromatyczny, którego dwa atomy węgla należą również do grupy oksazepinowej, wybrany spośród grupy benzenowej, naftalenowej, chinolinowej lub pirydynowej, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Y wybranymi spośród grup obejmujących atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę dialkiloaminową, zawierające niższe grupy alkilowe, nitrową lub trifluorometyIową, B oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę feDyloniższoalkilową, w której część fenylowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, grupy nitrowej lub trifluorometyłowej, n ma wartość 1, 2 lub 3, R^ i R^ oznaczają atomy wodoru
150 760
150 760 lub grupy alkilowe zawierające 1-5 atomów węgla, Z oznacza grupę o wzorze -NR1R2, grupę 1H-pirazol-1-iłową, 1H-imidazol-1-ilową, 1H-imidazol-2-ilową lub 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilową,
R1 i R2 oznaczają niższe grupy alkilowe, grupy cykloalkilowe lub grupy fenylo-niższoalkilowe, w których częśó fenylowa może byó ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, grupy
2 nitrowej, trifluorometylowej, lub cyjanowej lub R i R razem z przylegającym atomem azotu mogą tworzyć resztę heterocykliczną wybraną spośród grupy 1-azetydynylowej, 1-pirolidynylowej,
2,5-dimetylopirolidyn-l-ylowęj, 2-metylopirolidyn-1-ylowej, 1-piperydynylowe j , 4-podstawionej piperydyn-1-ylowej, 4-/ bis/4-fluorofenylo/metylo /-piperydyn-1-ylowej, 4-morfolinylowej,
1-piperazynylowej, 4-podstawionej piperazyn-1-ylowej, 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylowej, 2,5-dihydro-1H-pirol-1-iłowej lub 1H-pirol-1-iłowej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonym powyżej według wynalazku, polega na tym, że w etapie 1 poddaje się reakcji alkanoloaminę ewentualnie zawierającą zabezpieczoną drugorzędową grupę aminową o wzorze 2, w którym Z, R, R^ i n mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, z mocną nienukleofiłową zasadą metalu alkalicznego, a następnie wytworzony związek poddaje się reakcji ze związkiem aromatycznym o wzorze ogólnym 3, w którym A oznacza aromatyczny pierścień wybrany spośród grupy benzenowej, naftalenowej, pirydynowej lub chinolinowej, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, niższych dialkiloaminowych, grupy nitrowej lub trifluorometylowej X oznacza atom chlorowca i R^ oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę estryfikującą i odblokowuje się drugorzędową grupę aminową jeżeli jest zabezpieczona, po czym wytworzony związek o wzorze ogólnym 4, w którym A, Z, R, r\ r\ R^ i n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych, w etapie 2 poddaje się cyklizacji, a wytworzony związek o wzorze ogólnym 5, w którym A, Z, Y, R, r\ R^ i n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych, ewentualnie w etapie 3 poddaje się reakcji ze środkiem siarkującym otrzymując związek o wzorze ogólnym 6, w którym Y, Z, A, R, rS i n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych, przy czym związki o wzorze 5 i/lub 6 ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Poniżej przedstawiono korzystne rozwiązania sposobu według wynalazku.
V przypadku wytwarzania 2-/ /diraetyloamino/metylo J-2,3-dihydro-4-metylopirydo/3,2-b ] £ 1,4 _7oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, 1-dimetyloamino-3-metyloamino-2-propanol poddaje się reakcji z mocną nienukleofiłową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z kwasem 2-chloronikotynowym i cyklizuje się uzyskany produkt reakcji w obecności mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego .
W przypadku wytwarzania 2-[ 2-/dimetyloamino/etylo J-2,3-dihydro-4-metylo-1,4-oksazepino/’ 6, 7-c -7chinolin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, 4-dimetyloamino-1-metyloamino-2-butanol poddaje się reakcji z mocną nienukleofiłową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z 3-kax'boksyetylo-4-chlorochinoliną i cyklizuje się uzyskany produkt w obecności mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego.
W przypadku wytwarzania 2-£ 2-/dimętyloamino/etylo _/-2,3-dihydropirydo/ 3,2-f _7-1,4-oksazepin-5/4H/-onu lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 1-amino-4-/dimetyloamino/-2-butanol poddaje się reakcji z mocną nienukleofilową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z kwasem 2-chloronikotynowym i cyklizuje się uzyskany produkt w obecności mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego.
W przypadku wytwarzania 2-£ 2-/d ime tyl o amino/e tyło _7-2,3-dihydropirydo/” 3,2-f _7-1,4-oksazepino-5/4H/-tionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, przeprowadza się reakcję siarkowania 2-£ 2-/dimetyloamino/-etylo J-2,3-dihydropirydo/ 3,2-f^7-1,4-oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
W przypadku wytwarzania 2-//dimetyloamino/etylo J-2,3-dihydro-4-metylopirydo/*3,2-fJ / 1,4 /oksazepin-5/4H/-tionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem,
150 760 przeprowadza aię reakcję siarkowania 2-[ /dimetyloamino/etylo J-2 , 3-dihydro-4-metylopirydo/ 3, 2-f ]! 1,4 /oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Stosowane w opisie określenie niższa grupa alkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę zawierającą 1-8 atomów węgla taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec-bu*ylowa, tert-butylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, heptylowa i oktylowa.
Grupa cykloalkilowa oznacza cykliczną grupę alkilową zawierającą 3-9 atomów węgla i obejmuje takie grupy jak cyklopropylową, cyklobutylowa, cyklopentylową, cykloheksylową, metylocykloheksylowa, cykloheptylowa i podobne.
Określenie chlorowiec obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu, jeśli nie podano inaczej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole addycyjne z kwasem, hydraty, alkoholany i czwartorzędowe sole związków o wzorze ogólnym 1, które są fizjologicznie odpowiednie dla zwierząt ciepłokrwistych. Sole addycyjne z kwasem mogą być utworzone przez mocne lub słabe kwasy. Do mocnych kwasów należą kwas solny, siarkowy i fosforowy, a do słatych kwasów należą kwas fumarowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cytrynowy, winowy, heksamowy i podobne.
Czwartorzędowe sole obejmują sole utworzone z halogenkami niższo-alkilowymi i siarczanami niższo-alkilowymi.
Środek siarkujący oznacza dowolny środek lub mieszaninę środków, który przekształca oksazepinony w oksazepinotiony, taki jak 2,4-bis/4-metoksyfenylo-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disiarczek lub mieszanina pięciosiarczku fosforu i siarczku metalu alkalicznego lub pięciosiarczku fosforu w pirydynie, acetonitrylu lub innych rozpuszczalnikach.
Określenie zabezpieczona grupa aminowa odnosi się do grupy aminowej w alkanoloaminie, którą poddaje się tymczasowo reakcji, aby wyeliminować reakcje konkurujące z reakcją wytwarzania żądanego alkoholanu, gdy alkanoloamina reaguje z mocną nienukleofilową zasadą.
Określenie odblokowanie gTupy aminowej odnosi się do działania odtwarzającego grupę aminową w związku pośrednim, zwykle przez hydrolizę.
Oksazepinony i oksazepinotiony o wzorze ogólnym 1 wykazują działanie antyhistarninowe u świnek morskich. Sposób badania stanowi modyfikację procesu opisanego przez Tozzi i innych w Agents and Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974/. Świnki morskie zamknięto na 18-24 godziny w oddzielnych klatkach. Wodę dostarcza się ad li itum. W dniu badania zwierzętom w grupach po trzy wstrzykuje się dootrzewnowo dawkę 30 mg/kg badanego związku w odpowiednim nośniku. Po upływie 30 minut do brzeżnej żyły ucha wstrzykuje się histaminę w dawce 1,2 mg/kg /= 2 x LD^^/. Przeżycie świnek morskich przez 24 godziny jest pozytywnym objawem aktywności antyhistarninowej. Jeżeli nośnik stosowany do badanego związku jest inny niż woda, jego efekt ustala się przez badanie równej ilości jako próby kontrolnej. Dawka zabezpieczająca 50% zwierząt /PD^/ przed śmiercią może być określona na podstawie krzywych odpowiedzi dawek. Związki mają niski potencjał na uspokojenie.
Nowy sposób według wynalazku jest zilustrowany reakcjami przedstawionymi na schemacie 1, na którym gwiazdką oznaczono grupę aminową, która może być zabezpieczona podczas reakcji z zasadą i odbezpieczona po jej zakończeniu.
W etapie 1 alkanoloaminę poddaje się reakcji z mocną nienukleofilową zasadą taką jak wodorek potasu, wodorek sodu, amidek sodowy, t-butanolan potasu, korzystnie wodorek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w dogodnej temperaturze. Chlorowcoaromatyczny kwas karboksylowy lub karboksylan dodaje się do roztworu, przy czym zwykle wymagane jest chłodzenie. Gdy stosuje się niezabezpieczoną alkanoloaminę, korzystną zasadą jest wodorek potasu. Gdy stosuje się zabezpieczoną aminę /grupa aminowa jest zabezpieczona przed działaniem zasady/ odpowiednia jest dowolna mocna zasada nienukleofilową. Grupy zabezpieczające usuwa się przez hydrolizę. Otrzymane związki o wzorze ogólnym 2 wyodrębnia się za pomocą konwencjonalnych środków, zwykle przez odparowanie i rozdzielenie między wodę i odpowiedni rozpuszczalnik taki jak eter izopropylowy, a produkt karboksylan potasu jest w warstwie wodnej. Produkt otrzymuje się przez odparowanie i wytrącenie lub w następnym etapie stosuje się roztwór.
150 760
W etapie 2 cyklizację związku pośredniego typu eteru kwasu karboksylowego lub estru tego kwasu o wzorze ogólnym 2 otrzymanego w etapie 1 można prowadzić przez stosowanie dodatkowej mocnej zasady nienukleofiłowej w odpowiednio ogrzanym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuranie /patrz Przykłady IV i VII/. W przykładzie VII przedstawiono całkowitą syntezę tez wyodrębniania związku pośredniego z użyciem 2 równoważników molowych wodorku potasu. W Przykładzie VIII opisano stosowanie środka cyklizującego - o nazwie ang. fenylo-K-fenylofosforamidochloridate, którego soosób wytwarzania został opisany przez Kestresa i C. Polomo w Synthesis /kwiecień 1982/ str. 288-291 i eteru /związek o wzorze ogólnym 2/ jako karboksylanu potasu.
W etapie 3 związki o wzorze ogólnym 5 można przekształcać do tionu o wzorze ogólnym 6 przez ogrzewanie razem ze środkiem siarkującym w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak pirydyna lub toluen /patrz Przykład V i VI/. Tion można wyodrębnić za pomocą środków konwencjonalnych, korzystnie przez rozdzielenie między rozpuszczalnik organiczny i rozcieńczoną zasadę metalu alkalicznego i krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Substancje wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 2 otrzymuje się znanymi sposobami przedstawionymi na schemacie 2 i 3, przy czym na Schemacie 2 przedstawiono sposób otrzymywania alkanoloamin, w których n ma wartość 2 lub 3 a na Schemacie 3 przedstawiono sposób wytwarzania alkanoloamin, w którym n ma wartość 1, 2 lub 3.
Związki o wzorze ogólnym 3 są zwykle otrzymywane sposobami znanymi w literaturze.
Następujące przykłady ilustrują sposoby wytwarzania związków pośrednich i aromatycznych 1,4-oksazepinonów i tionów według wynalazku.
¥ Tablicy podano strukturę antyhistarninowych aromatycznych 1,4-oksazepinonów i tionów o wzorze ogólnym 1 nie ograniczając się do postaci soli, które mogą być wytwarzane sposobem według wynalazku z wykorzystaniem odpowiedniej alkanoloaminy i odpowiedniego chlorowcoaromatycznego kwasu karboksylowego lub karboksylanu w podanych przykładach. Podane przykłady nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład I. Sól potasowa kwasu 2-/2-/1-amino-4-dimetyloamino-2-butyloksy/_/-3-pirydynokarboksylowego.
Do roztworu 13,2 g /0,1 mola/ 1-amino-4-/dimetyloamino/-2-butanolu w 50 ml suchego tetrahydrofuranu dodano wkraplając podczas mieszania roztwór 25 g /0,22 mola/ 35% wodorku potasu w 75 ml tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano przez 10 minut i dodano 15,7 g /0,1 mola/ kwasu 2-chloro-3-piiydynokarboksylowego w porcjach około 1 g przez 10 minut, chłodząc, aby temperatura spadła od 60°C do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc i zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między wodę i eter izopropylowy. Warstwę wodną zatężono na wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy.
Przykład II. Sposób wytwarzania soli potasowej kwasu 2-/” 2-/1 -metyloamino-4-dimetyloamino-2-butyloksy/_7-3-pirydynokarboksylowego.
Powtórzono proces opisany w przykładzie I zastępując 4-/dimetyloamino/-1-metyloamino-2-butanol, 1-amino-4-/dimetyloamino/-2-butanolem i otrzymano związek tytułowy.
Przykład III. Powtórzono proces opisany w przykładzie I zastępując 4-/dimetyloamino/-1-metyloamino-2-butanol, następującymi związkami: 1-metyioamino-4-/dietyloamino/-2-butanol i 1-metyloamino-4-/pirolidyn-1-ylo/-2-butanol i otrzymano: sól potasową kwasu 2-/~ 2-/l-metyloamino-4-dietyloamino-2-butyloksy/-7-3^pirydynokarboksylowego i sól potasową kwasu 2-[ 2-/1-metyloamino-4-/pirolidyn-1 -ylo-2-butokey/ _7-3-pirydynokarboksylowego.
Przykład IV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-/- 2-/dimetyloamino/etylo ^7-2,3-dihydro-4-metylo-1,4-oksazepino/-6,7-c ^-chinolin-5/4H/-onu /1:1/.
Roztwór 30 g /0,21 mola/ 4-dimetyloamino-1-metyloamino-2-butanolu w 50 ml tetrahydrofuranu wkranlano do zawiesiny 29 g /0,25 mola/ 35% wodorku potasu w oleju mineralnym w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej. Uzyskany mętny roztwór dodawano powoli przez 15 minut do mieszanej zawiesiny 50 g /0,21 mola/ 3-karboksyetylo-4-chlorochinoliny w 400 ml tetrahydrof uranu. Mieszaninę mieszano przez noc i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość rozdzielono między rozcieńczony kwas solny i chloroform. Warstwę kwasu ekstrahowano dwa razy chloroformem. Warstwę kwasu zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano trzy razy chloroformem.
150 760
Ostatnie trzy ekstrakty chloroformowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i dodano 3,4 g 60% wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin, ochłodzono i traktowano wodą. Mieszaninę rozdzielono między chloroform i rozcieńczony kwas solny. Warstwę kwasu zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę chloroformową zatężono i pozostałość poddano chromatografii cieczowej wysokosprawnej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym eluując kolumnę mieszaniną 97% etanolu i 3% trietyloaminy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 6 g /10%/ produktu jako wolną zasadę związku tytułowego. Próbkę 1,5 g wolnej zasady traktowano 0,5 g kwasu szczawiowego w 10 ml etanolu. Otrzymano 2 g kryształów o temperaturze topnienia 214-218°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla wzoru cigH23W3°6: C * 58,60, H - 5,95, N - 10,79 znaleziono: C - 58,46, H - 6,10, N - 10,75.
Przykład V. Sposób wytwarzania monohydratu dlchlorowodorku 2-/2-/dimetyloamino/ /e ty lq7~2,3-dihydropiry do/3,2-f/-1,4 -oksazepino-5/4E/-ti onu.
Do roztworu 5 g /0,021 molą/’2-/2-/dimetyloaeino/etylą7-2,3-dihydropirydo/3,2-f7/i»47-okeazepin-5/4H/-onu w 50 ml pirydyny dodano 5,1 g /0,023 mola/ pięciosiarczku fosforu. Reakcja była egzotermiczna. Gdy temperatura spadła, mieszaninę ogrzano do 70°C przez 3,5 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia a następnie rozdzielono między rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu i chloroform chłodząc przez dodanie lodu. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml etanolu i zakwaszono eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzymaną krystaliczną sól krystalizowano ponownie z 95% etanolu otrzymując 1,4 g /19%/ produktu o temperaturze topnienia 172-175°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla wzoru ^-]2^21^3^θ2σ^2: ” 42,10, H - 6,18, N - 12,28 znaleziono: C - 42,66, H - 5,74, N - 12,34
Przykład VI. Sposób wytwarzania hemifumaranu 2-/”/dimetyloamino/me tyle -7-2,3-dihydro-4-metylopirydo/’ 3,2-f ][ 1,4 _7-oksazepino-5/4H/-tionu.
Do roztworu 4,8 g 2-[ /dimetyloamino/metylo J-2,3-dihydro-4-metylopirydo/’ 3,2-f ] [ 1,4 J-oksazepin-5/4H/-onu w 50 ml toluenu dodano 4,9 g 2,4-bis/4-metoksyfenylo/-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disiarczku. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Dodano stężony roztwór węglanu potasu, który spowodował rozdzielenie w układ trójwarstwowy - warstwę toluenową, warstwę wodną i warstwę gumowatą. Żądana wolna zasada związku tytułowego znajdowała się tylko w warstwie toluenowej i wodnej. Warstwy rozdzielono i warstwę gumowatą odrzucono. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy chlorkiem metylenu. Ekstrakty chlorku metylenu po przemyciu nasyconym roztworem chlorku sodu połączono z warstwą toluenową. Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano otrzymując 5,25 g oleju. Olej stanowiący wolną zasadę związku tytułowego rozpuszczono w metanolu i dodano 2,45 g kwasu fumarowego. Mieszaninę ogrzewano mieszając i dodano alkohol izopropylowy do wystąpienia zmętnienia i mieszaninę mieszano przez noc. Otrzymano 2,85 g żółtego proszku, który po przekrystalizowaniu z metanolu miał temperaturę topnienia 178-179°C.
Analiza elementarna: .
obliczono dla wzoru C^H^N^O^S: C - 54,35, H - 6,19, N - 13,58 znaleziono: C - 54,21, H - 6,20, N - 13,53
Przykład VII. Sposób wytwarzania 2-/” 2-/dimetyloaraino/etylo ^7-2,3-dihydro-4-me tylo-1 ,4-oksazepino/6,7-c _7chinolin-5/4H/-onu.
Do zawiesiny 19,4 g /0,172 mola/ wodorku potasu /35% roztwór w oleju/ w 150 ml tetrahydrofuranu dodano szybko po kropli 12,4 g /0,086 mola/ 4-dimetvloamino-1-metyloamino-2-butanolu.
Po 10 minutach dodano 20 g /0,086 mola/ 3-karboksyetylo-4-chlorochinol.lny przez wkraplacz proszku w czasie 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano około 50 ml wody do przerwania reakcji i mieszaninę rozdzielono między eter izopropylowy i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano znowu dwiema porcjami po 70 ml eteru. Następnie warstwę wodną
150 760 ekstrahowano w sposób ciągły przez 15 godzin chloroformem. Warstwę chloroformową zebrano, przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej w temperaturze 80°C pod ciśnieniem 39,9·1θ“1 kPa.
g surowego produktu oczyszczano metodą chromatografii cieczowej stosując żel krzemionkowy jako fazę stacjonarną i mieszaninę 3% trietyloaminy i etanolu jako eluent. Po odparowaniu frakcji otrzymano około 4 g /15,6%/ produktu o podobnej chromatografii cienkowarstwowej wykonanej przy użyciu octanu etylu, metanolu i stężonego wodnego roztworu amoniaku w stosunku 7:2:1 części na krzemionce. Chromatografia cienkowarstwowa końcowego produktu wykonana z zastosowaniem takiej samej mieszaniny rozpuszczalników na krzemionce była identyczna jak chromatografia wolnej zasady związku tytułowego otrzymanego w przykładzie IV. C.I. masowe wykazało M + H 300. Szczawian był identyczny do otrzymanego w przykładzie IV.
Przykład VIII. Sposób wytwarzania 2-/” 2-/dimetyloamino/etylo J-2,3-dihydropirydo /3,2-f J[ 1,4 -/-oksazepin-5/4H/-onu.
Do roztworu 0,01 mola soli potasowej kwasu 2-£ 2-/1-amino-4-dimetyloamino-2-butyloksy/ J-3-pirydynokarboksylowego otrzymanej sposobem opisanym w przykładzie I w 40 ml chlorku metylenu dodano 0,012 mola trietyloaminy i 0,02 mola reagenta o nazwie ang. fenylo fos foramidochloridate i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór ekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Warstwę kwasu oddzielono, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano 24 godziny chloroformem. Ekstrakt odparowano otrzymując związek tytułowy stanowiący wolną zasadę, co potwierdzono za pomocą analizy NMR, w porównaniu ze znaną próbką.
Tablica
Związek o wzorze ogólnym 1
ΑΛ/ο_2 B R V z R5 -/CH/n- Sól
1 2 3 4 5 6 7
benzo 0 -CH5 H -n/ch3/2 -/ch2/2- HCl
benzo 0 -CH3 H -k/ch3/2 M -
benzo 0 -CH3 H wzór 8 Π fumaran
benzo s -CH20 H wzór 8 w -
benzo s -CH3 H -n/ch3/2 w HCl
benzo 0 -CH20 H -»/ch3/2 w h2o
benzo s -CH3 H wzór 8 N HCl
nafto/ 2,3-f / 0 -CH3 H -h/ch3/2 U szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H -n/ch3/2 tt 1,5-fumaran
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H -n/ch3/2 π fumaran
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H -K/CHjĄ π fumaran
benzo s -CH20 H wzór 8 n -
benzo s -ch5 Ή wzór 9 w -
benzo s -CH3 H wzór 10 w -
8-C1-benzo s -CH3 H -»/0115/2 N HCl
8-Cl-benzo 0 -ch3 H -h/ch3/2 n szczawian
7-Br-benzo 0 -ch5 H -n/ch3/2 tt szczawian
nafto/ 2,1-f / 0 -CH3 H -n/ch3/2 (1 szczawian
pirydo/ 4,3-f / 0 -ch3 H -n/ch3/2 tt fumaran
150 760
1 2 3 4 5 -δ- 7
pirydo/ 3,4-f / 0 -CH5 H -n/ch3/2 -/ch2/2- fumaran
pirydo/ 2,3-f / 0 -CH5 H -k’/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 4,3-f / s -CH5 H -k/ch3/2 N 1,5 HCl
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H -k/c2h5/2 tt -
nafto/ 2,3-f / s -CH3 H -n/ch3/2 tt szczawian 0,5 H^O
7,9-dijodobenzo 0 -CH5 H -k/ch3/2 It -
7-Cl-benzo 0 -CH3 H -s/ch3/2 tt szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H -h’/CH3/2 -CH2- -
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H -n/ch3/2 -/ch2/2- metjodek
7-Cl-benzo s -CH3 H -»/CH3/2 tt szczawian 0,5 HgO
nafto/ 2,1-f / s -CH5 H It HCl
pirydo/ 3,4-f / s -ch3 H -B/CHj/g II fumaran
pirydo/ 2,3-f I s -CH5 H -n/ch3/2 11 fumaran
7-0CH^-benzo 0 -CH^ H -H/CH3/2 w szczawian 0,5 H20
7-Br-benzo s -CH3 H -e/ch3/2 It szczawian H20
benzo 0 ~C6H11 H -k/ch3/2 tt szczawian
benzo 0 -C2H5 H -n/ch3/2 It szczawian
benzo 0 -CH/CH^/g H -n/ch3/2 tt szczawian
benzo 0 4-Cl-C6H4CH2- H -n/ch3/2 II szczawian
benzo 0 4-CH3-C6H4CH2- H -K/CH3/2 tt szczawian
benzo 0 4-CH3-C6H4CH2- H -n/ch3/2 tr szczawian
benzo 0 3,5-/OCH3/2- H -h/ch3/2 tt szczawian
-C6H5CH2-
benzo 0 4-N02-C6H4CH2- H -n/ch3/2 π szczawian
pirydo/'3,2-b / 0 -C8HH H -n/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -C2H5 H -n/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -ch/ch3/2 H -n/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -4-Cl-C6H4CH2- H -k/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 4-CH3-C6H4CH2- H -n/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 4-OCH3- H -n/ch3/2 tt fumaran
“®6^4θ^2
pirydo/ 3,2-f / 0 3-CP3-C6H4CH2- fl -h/ch3/2 tt fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 4-K02-C6H4CH2- H -N/CI^/g tt fumaran
benzo 0 -CH3 H 1-pirolidynyl H fumaran
benzo 0 -c^ H 1-piperydynyl tt fumaran
benzo 0 -CH3 H 1-piperazynyl 1» fumaran
benzo 0 -ch3 H 4-CH^-piperazy- tt fumaran
nyl
pirydo/ 3,4-f / 0 -CH3 H -n/ch3/2 tt 0,5 H20
2 szczawian
15θ 760
1 2 3 4 - 5 -6- 7
pirydo/ 3,4-f / S CH3 H -n/ch5/2 -/ch2/2 2 szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H wzór 8 W szczawian maleinian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H 1-pirolidynyl w 2 fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -CHt5 H -N/n-butyl/2 n maleinian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H -n/ch3/2 n szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH^ H 1-piperydynyl Ił szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH^ H -N-/CH5/-/ben- zyl/ «I maleinian
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H -b/ch3/-c6h5 w -
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H wzór 11 II fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -c^ H wzór 12 n -
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H wzór 13 H -
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H wzór 14 » -
pirydo/ 3,2-f / 0 _C2H5 H “N/ch3/2 n szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 -C2H5 H 1-pirolidynyl n szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H wzór 8 n szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH^ H -N/n-butyl/2 II szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH^ H -n/c2h5/2 n szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H 1-pirolidynyl N szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H wzór 14 u 1,5 szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -c2H5 H -m/ch3/2 n -
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H -M/CH3/-/benzyl/ n szczawian
7-Cl-pirydo / 3,2-f / 0 -ch5 H 1-pirolidynyl n 2,5 szczawian
7-Cl-pirydo / 3,2-f / 0 -CH5 H -»/ch3/2 w szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 “C6H11 H -n/ch3/2 -ch2- szczawian
pirydo/ 3,2-f / 0 “CH2C6H5 H -n/ch3/2 -/ch2/2- 1,5 szczawian, 0,5 H20
pirydo/ 3,2-f / 0 H H -h/ch3/2 -
pirydo/ 3,2-f / 0 H H -b/ch3/2 n fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -ch5 H -h/ch3/2 -/ch2/3- 1,5 fumaran, 0,5 H20
pirydo/ 3,2-f / s -ch5 H -n/ch3/2 n 2 szczawian
7-Cl-pirydo / 3,2-f / s -ch^ H -»/ch3/2 -/ch2/2- 0,5 H20 0,5 /CH5/2HOH
pirydo/ 3,2-f / s -CH^ H -m/ch2c6h5/2 II fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -ch5 H 4-metylopipera- zyn-1-yl n 2 hydrat fumaranu
150 760
1 pirydo/ 3,2-f / 2 S 3 -CH5 4 H -- 4-metylopipera- δ- -/ch2/2- 7 2 fumaran 0,5 H„0
pirydo/ 3,2-f / 0 -0H5 H zyn-1-yl -N/CH2-4F-C6H4/2 fl ά 2 fumaran 0,5 H20
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H -n/ch3//c6h5/ fl -
pirydo/ 3,2-f / s H H -n/ch3/2 ff 2HC1, H20
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H -N/CH2-4F-C6H4/2 Ił szczawian, H20
pirydo/ 3,2-f / s -CH^ H wzór 13 ff -
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH3 H -n/ch3/2 -CH/CH3/-CH2- szczawian
pirydo/ 3» 2-f / 0 -CH3 -ch5 -m/ch3/2 w 2 HCl
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 i o K -n/ch3/2 w HCl
wzór 15 0 -CH5 H -k/ch3/2 R szczawian
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H -»/ch3/2 ff szczawian
pirydo/ 3.2-f / 0 -CH5 H -d/ch3/2 -CH2-C/CH3/- HCl
pirydo/ 3,2-f / s -ch3 H wzór 13 -/CH2/2- fumaran, alkohol
wzór 16 0 -CH5 H -n/ch3/2 ft izopropylowy fumaran
wzór 17 0 -ch3 H -n/ch3/2 N fumaran, 0,5 HpO
wzór 17 s -CH5 H -»/ch3/2 tf fumaran, alkohol
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H wzór 18 f* izopropylowy, H20 fumaran, 0,5 H20,
6-Cl-pirydo s -CH5 H -n/ch3/2 fl 0,5 alkohol izopropylowy 0,5 fumaran
/ 4,3-f / 6-/ N/CH3/2 /- 0 -CH5 H -n/ch3/2 tl 1,5 fumaran
-pirydo/ 4,3-f / pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H wzór 19 fl 2 fumaran
pirydo/ 3,2-f / s -CH3 H wzór 19 fi fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H wzór 20 tl szczawian,
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH5 H -n/ch3/2 -CH2- 0,5 H20 fumaran
pirydo/ 3,2-f / s -CH5 H -n/ch3/2 fl 0,5 fumaran
pirydo/ 3,2-f / 0 -CH^ H -n/ch3/2 -/ch2/2 -
wzór 21 0 -CH^ H -»/ch3/2 ff szczawian
wzór 21 s -CH^ H -»/ch3/2 . fl HCl
wzór 22 0 -ch3 H -n/ch3/2 η szczawian
wzór 22 s -ch3 H -*/ch3/2 II HCl
wzór 23 0 -ch5 H -N/CI^Ą ff szczawian
wzór 23 s -ch5 H -n/ch3/2 fl HCl
wzór 24 0 -CH3 H -n/ch3/2 w szczawian
150 760
1 2 3 4 5 -g- -η-
wzór 24 S -CH^ H -h/ch5/2 -/ch2/2 HCl
wzór 25 0 -ch5 H -N/CH5/2 tt szczawian
wzór 25 s -ch5 H -m/ch5/2 H HCl
wzór 7 0 -CH5 H -m/ch3/2 N szczawian
wzór 7 s -CH3 H -n/ch3/2 tt V,

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania aromatycznych 1,4-oksazepinonów i tionów o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza pierścień aromatyczny, którego dwa atomy należą również do grupy oksazepinowej, wybrany spośród grupy benzenowej, naftalenowej, chinolinowej lub pirydynowej ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Y wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, grup niższych dialkiloaminowych, grupy nitrowej lub trifluorometyłowej, B oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową lub grupę fenylo-niższoalkilową, w której częśó fenylowa może byó ewentualnie Dodstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, grupy nitrowej lub trifluorometylowej, n ma wartość 1, 2 lub 3, R* i R^ oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierające 1-5 atomów węgla, Z oznacza grupę o wzorze -NR1R2, grupę 1H-pirazol-1-iłową, 1H-imidasol-1-iłową, 1H-imi1 2 dazol-2-ilową lub 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilową, R i R oznaczają niższe grupy alkilowe, grupy cykloalkilowe lub grupy fenylo-niższo-alkilowe, w których część fenylowa może być ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, grupy nitrowej, trifluorometylowej lub cyjanowej lub R i R razem z sąsiadującym atomem azotu mogą tworzyć resztę heterocykliczną wybraną spośród grupy 1-azetydynylowej, 1-pirolidynylowej, 2,5-dimetylopirolidyn-1-ylowej, 2-metylopirolidyn-1-ylowej, 1-piperydynylowej, 4-podstawionej piperydyn-1-ylowej, A-/bis/4-fluorofenylo/metylo_7-piperydyn-1-ylowej, 4-morfolinylowej, 1-piperazynylowej, 4-podstawionej piperazyn- 1-y lowe J , 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylowej, 2,5-dihydro-1H-pirol-1-iłowej lub 1H-pirol-1-iłowej i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że w etapie 1 poddaje się reakcji alkanoloaminę ewentualnie zawierającą zabezpieczoną drugorzędową grupę aminową o wzorze 2, w którym Z, R, r\ r5 i n mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, z mocną nienukleofilową zasadą metalu alkalicznego, a następnie wytworzony związek poddaje się reakcji ze związkiem aromatycznym o wzorze ogólnym 3, w którym A oznacza aromatyczny pierścień wybrany spośród grupy benzenowej, naftalenowej, pirydynowej lub chinolinowej, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami Y wybranymi spośród atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, niższych grup alkoksylowych, niższych dialkiloaminowych, grupy nitrowej lub trifluorometylowej, X - oznacza atom chlorowca i R^ oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub grupę estryfikującą i odblokowuje się drugorzędową grupę aminową jeżeli jest zabezpieczona, po czym wytworzony związek o wzorze ogólnym 4, w którym A, Z, Y, R, r’, R^ i R^ oraz n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych, w etapie 2 poddaje się cyklizacji, a wytworzony związek o wzorze ogólnym 5, w którym A, Z, Y, R, r\ R^ i n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych ewentualnie w etapie 3 poddaje się reakcji ze środkiem siarkującym otrzymując związek o wzorze ogólnym 6, w którym Y, Z, A, R, r\ R^ i n mają znaczenie podane dla związków wyjściowych, przy czym związki o wzorze 5 i/lub 6 ewentualnie przeprowadza się w sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
    150 760
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-£/di metyloamino/metylo_/-2,3-dihydro-4-metylopirydo/' 3,2-bJ£ 1,4_7oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, 1-dimetyloamino-3-metyloamino-2-propanol poddaje się reakcji i z mocną nienukleofilową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z kwasem 2-chloroniko tyn owym i cyklizuje się uzyskany produkt reakcji w obecności mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny ty m, że w przypadku wytwarzania 2-/ 2-/dimetyloamino/etylo^7-2,3-dihydro-4-metylo-1,4-oksozepino/ 6,7-c_7chinolin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, 4-dimetyloamino-1-metyloamino-2-butanol poddaje się reakcji z mocną nienukleofilową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z 3-karboksyetylo-4-chlorochinoliną i cyklizuje się uzyskany produkt w obecności mocnej nienukleofilowej zasady metalu alkalicznego.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-/~ 2-/dimetyloamino/etyloJ-2,3-dihydropirydo/3,2-fJ-\,4-oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 1-amino-4-/dimetyloamino/-2-butanol poddaje się reakcji z mocną nienukleofilową zasadą metalu alkalicznego, wytworzony produkt poddaje się reakcji z kwasem 2-chloronikotynowym i cyklizuje się uzyskany produkt w obecności mocnej nienukleofilowe] zasady metalu alkalicznego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-/2-/dimetyloamino/etylo .7-2,3-dihydropirydo/ 3,2-f J-\, 4-oksazepino-5/4H/-tionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, przeprowadza się reakcję siarkowania 2-[ 2-/dimetyloamino/etylo J-2,3-dihydropirydo/' 3,2-fJ-\ ,4-oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-/~/di metyloamino/etyloJ-2,3-dihydro-4-metylopirydo/’3,2-fj£ 1,47°ksazepino-5/4H/-tionu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, przeprowadza się reakcję siarkowania 2-£/dimetyloamino/etylo J-2,3-dihydro-4-metylopirydo/~ 3,2-f J£ 1,4 7oksazepin-5/4H/-onu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
    (Y) (CH)n— Z
    WZOR 2 IY,0-2 rł R5
    WZOR 5 r4 R5
    WZOR 3
    R4 R5
    I I ,0-C — (CH)n-Z
    WZOR 6
    WZOR 4
    150 760 — Ν_0
    WZÓR 8 “0-0 WZ0R 10
    -O<
    sS
    OH
    WZCiR 9
    CHo — N
    A*
    CH3
    WZÓR 11
    -O — Ν £
    ch3
    WZÓR 12
    -N? WZ0R 13 ,N
    WZÓR 25
    WZÓR 7 f=\
    -N^N
    WZÓR 15
    WZÓR u
    -o
    WZÓR 18
    -a
    WZ0R 19
    150 760
    R5 I . (CH)n
    Rt
    ΌΗ
    CI-C-CI
    III rz.-amina zasada ---► np. Et3N
    R4
    R
    R5 (CH )n— Cl
    MeOH
    ZH
    OH R5
    RNH-CH2-C-(CH)n- Z R4
    R4 R5 „ NqOH O-1— (CH )n— Z
    O^N^
    I
    R
    SCHEMAT 2
    150 760
    R5
    I (CH)n— Cl
    RNH-CH2-C- (CH)n — Cl R^
    ZH
    OH R5 I I
    RNH- CH2- C — (CH)n— Z
    R4
    SCHEMAT 3
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1985275622A 1984-09-19 1985-09-18 Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones PL150760B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/652,017 US4610819A (en) 1984-09-19 1984-09-19 Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL150760B1 true PL150760B1 (en) 1990-06-30

Family

ID=24615185

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985275622A PL150760B1 (en) 1984-09-19 1985-09-18 Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones
PL1985255423A PL147855B1 (en) 1984-09-19 1985-09-18 Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255423A PL147855B1 (en) 1984-09-19 1985-09-18 Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4610819A (pl)
EP (1) EP0175570A3 (pl)
JP (1) JPS6178789A (pl)
KR (1) KR900003852B1 (pl)
AU (2) AU586440B2 (pl)
CA (1) CA1277983C (pl)
DK (1) DK423485A (pl)
ES (1) ES8802305A1 (pl)
FI (1) FI853585L (pl)
GR (1) GR852247B (pl)
HU (2) HU195485B (pl)
IL (1) IL76243A (pl)
IN (1) IN162290B (pl)
NO (1) NO853665L (pl)
NZ (1) NZ213523A (pl)
PH (2) PH22955A (pl)
PL (2) PL150760B1 (pl)
PT (1) PT81157B (pl)
YU (2) YU142785A (pl)
ZA (1) ZA856527B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
GB8727385D0 (en) * 1987-11-23 1987-12-23 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
US11649218B2 (en) 2018-03-09 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3794639A (en) * 1966-03-10 1974-02-26 Squibb & Sons Inc Benzoxazepines and benzothiazepines
ZA836994B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof
EP0107930B1 (en) * 1982-09-30 1990-11-28 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine

Also Published As

Publication number Publication date
HUT40426A (en) 1986-12-28
KR860002484A (ko) 1986-04-26
IN162290B (pl) 1988-04-23
HU195485B (en) 1988-05-30
ZA856527B (en) 1986-04-30
US4610819A (en) 1986-09-09
FI853585A0 (fi) 1985-09-18
PL255423A1 (en) 1987-05-18
IL76243A0 (en) 1986-01-31
GR852247B (pl) 1986-01-17
PH22955A (en) 1989-02-03
PH23204A (en) 1989-06-06
PT81157A (en) 1985-10-01
DK423485D0 (da) 1985-09-18
NO853665L (no) 1986-03-20
AU4004789A (en) 1989-12-07
EP0175570A3 (en) 1988-07-20
EP0175570A2 (en) 1986-03-26
ES8802305A1 (es) 1987-03-16
CA1277983C (en) 1990-12-18
DK423485A (da) 1986-03-20
KR900003852B1 (ko) 1990-06-02
PT81157B (pt) 1987-10-20
YU144187A (en) 1988-10-31
PL147855B1 (en) 1989-08-31
AU4767385A (en) 1986-03-27
AU586440B2 (en) 1989-07-13
HU194245B (en) 1988-01-28
JPS6178789A (ja) 1986-04-22
NZ213523A (en) 1989-08-29
ES547084A0 (es) 1987-03-16
FI853585L (fi) 1986-03-20
YU142785A (en) 1988-02-29
IL76243A (en) 1990-07-26
HUT42070A (en) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
AU2009303335B2 (en) Activators of human pyruvate kinase
RU2118322C1 (ru) 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
NL8900517A (nl) Piperazine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
AU661408B2 (en) Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo(1,2-a)quinoxalinones and corresponding aza analogs and a process for their preparation
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
US2999091A (en) 3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane derivatives
PT1856073E (pt) Processo para a preparaã†o de um derivado de 11-(4- substitudo-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
CS198297B2 (en) Method of producing derivatives of urea
FI62088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
SK19212000A3 (sk) Spôsob prípravy morfolínových derivátov
PL150760B1 (en) Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones
DK156064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4228167A (en) Diuretic and vasodilating tricyclic quinazolines
CA1248529A (en) 1,2,4-thiadiazines
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
NZ204893A (en) Benzothiopyranopyridinones and pharmaceutical compositions containing such
EP0223124B1 (en) Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Mátyus et al. Synthesis of some novel 2‐phenylpyridazino [4, 5‐b][1, 5] thiazepines
US4783455A (en) Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics
SU904526A3 (ru) Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей
US4783535A (en) Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones