HU194245B - Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives - Google Patents
Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194245B HU194245B HU853517A HU351785A HU194245B HU 194245 B HU194245 B HU 194245B HU 853517 A HU853517 A HU 853517A HU 351785 A HU351785 A HU 351785A HU 194245 B HU194245 B HU 194245B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dimethylamino
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű aromás-1,4-oxazeplnon- és -tionszármazékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szeriinti új eljárással előállított vegyületekben az aromás komponens az oxazepin-komponenssel kondenzálva van, ezáltal mindegyik komponens két közösen megosztott szénatommal rendelkezik és az oxazepíngyűrűn egy oxo- vagy tiocsoport van valamaleyik közös szénatommal szomszédosán, továbbá az oxo- vagy tjocsoporttól három hellyel távolabb lévő szénatom rövidszénláncú amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva.
A találmány szerinti eljárással előállítható aromás1,4-oxazepinonokat és -tionokat egy azonos napon bejelentett USA-beli szabadalmi bejelentés is ismerteti, amely az 1983. augusztus 29-én bejelentett, 527 559 számú szabadalmi bejelentés részben folytatólagos (CDP) bejelentése. Eszerint a fenti vegyületeket egy olyan átrendezési reakcióval állítják elő, ahol például valamilyen pirrolidinil-oxi aromás karbonsavkloridból indulnak ki, ezt ciklizálják, majd a kapott intermediert egy aminnal reagáltatják.
A találmány szerinti eljárás során - mely eljárás egyszerűbb a fent említettnél — egy halogénezett aromás karboxilát-származékot reagáltatunk egy alkanol-aminnal és a kapott (II) vagy (UI) képletű intermediert ciklizáljuk.
Az igy előállított oxazepinon- és oxazepintionszármazékok antihisztamin-hatású szerekhatóanyagként alkalmazhatók, szedatlv tulajdonságuk kismértékű.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű oxazepinon- és oxazepin-tion-származékokban
A jelentése (B) képletű piridin- vagy (D) képletű kinolin-gyűrű, amelyek két szénatomja az oxazepincsoportéval közös szénatom,
B jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,2 vagy 3.
Z jelentése -NR’R1 csoport, ahol R1 és R2 jelentése l-4*szénatomos alkilcsoport.
A (U) és (IJI) általános képletű új intermedierekben
A a fenti piridin- vagy kinolingyűrűkészletet jelöli haló jelentése halogénatom,
R és Zjelentése az (1) általános képletnél megadott,
R3 jelentése hidrogénatom, alkálifémion vagy egy észterező csoport.
Az 0) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az a) és b) eljárásokkal álhthatjuk elő, a (U) vagy (III) általános képletű új interme (here ken keresztül. Az eljárásokat az 1. reakcióvázlat és a H. reakcíc.ázlat szemlélteti:
I. reakcióvázlat
a) eljárás oxazepinon ok és -tionok előállítására erős nem
| nukleofil bázis | Γ (IV/a) | ||
| (ν’) | |||
| (HO | |||
| szulfurálás | ί | f | ciklizálás alkálifémhidrid vagy amidképző- |
| (Μ | szer |
x A reakció alatt az amino-csoportot valamilyen bázissal védhetjük, majd azután eltávolítjuk a védőcsoportot. Egy védett aminoalkohol előállítását az a) reakcióvázlat szemlélteti;
xx alkálifémion xxx R3 = észterező csoport, hidrogénatom vagy alkálifémion.
II. reakcióvázlat
b) eljárás oxazepinonok és -tionok előállítására
| (IV”) | (Va) | ||
| például dehídratáló szer, vagy például vegyes anhidrid, | (1) | ||
| mint kondenzáló szer | |||
| MeSOjCl/ | |||
| e3n | |||
| (I | II) | ||
| Erős bázis, így NaH, KH, NaNH2, K-t-butoxid vagy | |||
| lítium-diizopropil-amid | f | ||
| 0b) szulfurálás | 0a) |
χ X = halogénatom xx R3 = hidrogénatom, alkálifémion.
A szóbanforgó vegyületeknél az 1—4 szénatomos alkil-csoport egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így például metil·, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil- , terc-butil-csoportot jelent.
A haló- és halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm és jódatomot jelent, hacsak más közlés nincs.
A gyógyászatilag alkalmazható sókon az 0) általános képletű vegyület olyan savaddíciós sóit és kvaterner sóit értjük, amelyek melegvérű állatokban fizloló-21
194.245 giailag kompatíbilisak.
Savaddíciós sókat erős és gyenge savakkal egyaránt képezhetünk. Savaddíciós só képzésre alkalmas erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav, gyenge savak, például a fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, hexánsav.
Gyógyászatilag alkalmazható kvaterner sókat például rövidszénláncú alkil-halogenidekkel, vagy rövidszénláncú alkil-szulfátókkal képezhetünk.
Szulfurizáló szer alatt bármely olyan vegyületet vagy vegyületek keverékét értjük, amelyek az oxazepinonokat oxazepintionokká alakítják. Ilyen reagálószerek például a 2,4-bisz (4-metoxi-fenil) -1,3,2,4-ditia-difoszfetán- 2,4-diszulfid vagy foszfor-pentaszulfid és alkálifém-szulfid keveréke, vagy foszfor-pentaszulfid piridinben acetonitrilben vagy egyéb oldószerekben.
A „védett aminfúnckió” kifejezés valamilyen alkanotamin aminfunkciójára vonatkozik, amely átmeneti reakcióba lép a kívánt a]koxid keletkezése közben, amikor az alkanolamint valamilyen erős, nem-nukleofil bázissal reagáltatjuk.
Az „anünfúnkció védőcsportjának eltávolítása” kifejezés arra a műveletre vonatkozik, amikor például hidrolízissel regeneráljuk az aminfunkciót a kémiai in terme diervegyületen.
Az (I) általános képletű oxazepinon- és oxazepintion-származékok antihisztamin hatást mutatnak tengerimalacokon. A vizsgálatoknál Tozzi és társai (Agents and Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974) módosított módszerét alkalmaztuk, a következők szerint. Külön ketrecekben tartott tengeri malacokat 18— 24 óra hosszat éheztetünk. Vizet kaphatnak kívánság szerint. A vizsgálat napján az állatokat hármas csoportokban a vizsgálni kívánt anyag 30 mg/kg-nyi mennyiségével intraperitoneálisan beinjekciózzuk. 30 perccel később 1,2 mg/kg (ez kétszeresen az LD99 értéknek) dózisban hisztamint adunk be nekik, füli vénán keresztül. A tengeri malacok 24 órán túli túlélése jelzi a pozitív antihisztamin hatást. Ha a vizsgálni kívánt anyag készítésénél használt vehikulum nem víz, akkor annak a hatását is megvizsgáljuk,kon troliként azonos mennyiséget beadva. Azt a dózist, ami az állatok 50%ának túlélésiéhez szükséges (PD50), dózis-válasz-görbék kiértékelésével kapjuk meg. A vizsgált vegyületek szedatív hatása alacsony.
A találmány szerinti R3 jelentése pedig hidrogénttom, alkáli-fémion vagy észterezőcsoport — valamilyen (IV) általános képletű alkanol-amin-származékkal - ahol Z, Rés njelentése az (I) általános képletnél megadott, R6 jelentése pedig hidrogénatom vagy amin védőcsoport - reagáltatunk az a) vagy b) szerinti reakciókörülmények között.
a) Az alkanol-amin-származékot vagy valamilyen adott esetben az amin-funkcióján védőcső: ortot tartalmazó alkanol-amin-származékot először egy erős alkálifém nem-nukleofil bázissal reagáltatjuk, majd ezután a kapott terméket az aromás vegyülettel reagáltatjuk és eltávolítjuk az anún-funkció védőcsoportjét, tia van ilyen védőcsoport. Ekkor megkapjuk a (II) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R, R3 éi n jelentése a kiindulási vegyületeknél megadottaknak megfelelő.
b) Az aromás vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, az alkanol-aminnal reagáltatjuk valamilyen dehidratálószer vagy kondenzálószer jelenlétében, ekkor megkapjuk a (ül) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R és n értéke a kiindulási vegyületeknél megadottakkal egyenlő.
Ezután a kapott (II) vagy (III) képletű intermediert ciklizációs reakcióba visszük és így előállítjuk az (la) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, majd kívánt esetben az (la) képletű vegyületet valamilyen szulfuráló szerrel reagáltatjuk, ekkor megkapjuk az 0b) általánóe képletű vegyületet, ahol A, Z, R és írjeién tése az (I) általános képletnél megadott.
Az (la) és (lb) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Az első reakciólépésben valamilyen aromás halogenidet, ahol az egyik szomszédos helyen egy karbonsav-funkció van, valamilyen alkanol-aminnal reagáltatunk, ekkor vagy egy éter- vagy egy karboxamid-típusú intermediert kapunk.
Az első reakciólépés első variációja a) eljárás első lépése szerint, az alkanol-amint valamilyen erős, nemnukleofil bázissal, így például kálium-hidriddel, nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal vagy kálium-t-butoxiddal, előnyösen kálium-hidriddel reagáltatjuk, valamilyen megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofúránba, megfelelő hőmérsékleten. A halogénezett aromás karbonsavat vagy karbonsavésztert hozzáadjuk az oldathoz, általában hűtés közben. Ha valamilyen védőcsoport nélküli alknaol-aminthasználunk, bázisként előnyösen kálium-hidridet alkalmazunk. Ha védett alkanol-amint használunk (vagyis, ha az amin-funkciót védjük a bázissal való reakció előtt: lásd az 1. reakcióvázlatnál az x megjelölést, illetve az a) reakcióvázlatot), bármilyen erős nem-nukleofil bázis megfelelő. A védőcsoportot a reakció után hidrolízissel eltávolítjuk A kapott (II) általános képletű vegyületeket ismert módon izoláljuk, így például, ha az oldószert bepárlással eltávolítjuk, majd víz és egy megfelelő oldószer, így például izopropil-éter között megosztást végzünk, a kapott kálium-karboxilátsót a vizes fázisban kapjuk meg. A terméket bepárlással és kicsapással kinyerjük, vagy az oldatot a termék elkülönítése nélkül használjuk fel a következő lépésben. A második variáció (vagyis a b) eljárás első lépése szerint eljárva, az alkanolamint és halogénezett aromás karbonsavat, vagy sóját valamilyen dehidratáló szer, előnyösen diciklohexilkarbodiimid (DCC) jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, például acetonitril-víz-e légyben, vagy valamilyen vegyes anhidrid kondenzáló szer, előnyösen piridinben oldott mezil-klorid jelenlétében reagáltatjuk.
A reakdó exoterm, tehát hűtésre van szükség. Ha DCC-t használunk és az alkanol-amin valamilyen primer amin, a termelést nagymértékben megnöveli valamilyen N-hi dro xi-vegyület, így például 1-hidroxi-benzotriazol használata. Az elreagálatlan diciklohexil-karbodiimidet savval elbontjuk & a keveréket szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. Az elegyet bepároljuk, amíg az oldószer legnagyobb része el nem távozik és a terméket egy megfelelő szerves oldószer, előnyösen kloroform vagy metilén-klorid és egy vizes bázis közötti megosztással izoláljuk: a tennék a szerves fázisban található, ahonnan ismert módon, például az oldószer elpárologatásával és kicsapással nyerjük ki
A második reakciólépésben, az étertípusú karbonsav-származék (II) általános képletű intermedier ciklizációját egy megfelelő, meleg oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, valamilyen erős nem-nukleofil bázis segítségével hajtjuk végre, a 2. és 6. példában leír-32
194.245 tak szerint A 6. példában a teljes szintézist mutatjuk be, itt az intermediert nem izoláljuk és a kálium-hidridből 2 mólekvivalensnyi mennyiséget veszünk. A 7. példa ciklizálószer alkalmazását illusztrálja: a ciklizálószer N-fenil-foszforatnido-fenilklorid (előállítását Mestres, R. és Polomo C. írja le: Synthesis, (1982. ápr.) 288-291 o.), a (II) általános képletű étervegyületet kálium· karboxilátsó formában alkalmazzuk. A (III) általános képletű amid-típusú intermediereket valamilyen erős nem-nukleofil bázis, így például alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy kálium-butoxid segítségével ciklizáljuk valamilyen megfelelő oldószerben, igy például tetrahidrofuránban vagy toluolban. A termékeket az 1. és 3. példában leírtak szerint, ismert módon, rendszerint savaddíciós só formában izoláljuk. Az eljárás szerint előállított bármelyik savaddíciós sóból a szabad bázist a szabad bázis valamilyen megfelelő oldószere és egy vizes bázisos oldat közötti megosztással szabadítjuk fel.
A harmadik, fakultatív reakciólépésben az (la) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át az (lb) általános képletű tionná, hogy egy megfelelő oldószerben, például piridinben vagy toluolban melegítjük valamilyen szulfurálószerrel, a 4. és 5. példákban leírtak szerint. A tiont ismert módon izolálhatjuk, előnyösen úgy, hogy megosztjuk valamilyen szerves oldószer és egy híg alkáli-fém-bázis között, majd savaddíciós só formában kikristályosítjuk valamilyen' megfelelő oldószerből.
A (IV) általános képletű vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat ismert módon kapjuk meg, ahogy a III. és IV. reakcióvázlatokban reprezentáljuk:
Hl. reakcióvázlat
A kiindulási alkanolaminok előállítása (j (n = 2 vagy 3) (a) ♦ Cl-C-Cl tercier amin bázis _ bázis ->
például trietil-amin (b) méta- ι ZH nol 4(IV) nátrium-hidroxid (bj)
IV. reakcióvázlat
A kiindulási alkanol-amin ok előállítása (η = 1,2 vagy 3) (c) * RNH2 —-> (IVa’) | ZH (IV”>
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban leírt ismert módokon állíthatjuk elő.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A mellékeit I. táblázat azokat az (I) általános képletű antihisztamin hatású aromás1,4-oxazepinonokat és -honokat tartalmazza, amelyeket a találmány szerinti eljárással, vaalmilyen megfelelő alkanol-amin és halogénezett aromás karbonsav vagy karbonsavészter reagáltatásával állítunk elő, természetesen, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán ezen vegyületek előállítására.
1. Előkészítő példa
2-klór-N- /4-(dimetil-amino) -2-hidroxi-butil/ -3-piridin-karboxamid-monohidroklorid
11,9 g (0,076 mól) 2-klór-nikotinsav 200 ml meti^· lén-kloridban készült szuzpenziójához 10,2 g (0,076 mól) 1-hidroxi-benz otri az olt, 10 g (0,076 mól) 1-amino-4- (dime til-amino)-2-bu tan öltés 15,6g (0,076 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten1 x 6 óra hosszat keverjük, maid 66 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott keveréket szűrjük és a szűrletet forgó bepárlóban koncentráljuk. A maradékot híg sósav és izopropil-éter keverékével kirázzuk. A kapott háromfázisú rendszert (1 szilárd fázis és 2 folyékony fázis) szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot izopropilalkoholban feloldjuk és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot melegítéssel feloldjuk és metanolt adunk az elegyhez. A hűtés után kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk. 9,6 g, cím szerinti vegyületet kapunk, a termelés 41%. Olvadáspont: 182—192 °c
Elemanalizis a Cj 2Ht 9N3O2Cl2 képletre: számított: C 46,77, H6,21, N 13,63 talált: C 46,67, H 6,42, NI 3,91.
lx Az eljárást megismételtük úgy, hogy az exoterm körülmények megfelelően hűtést alkalmaztunk: ily módon 78%-os termelést kaptunk.
2. Előkészítő példa
2-klór-N- /3-(dimetil-amino) -2-hidroxl-propil/ -Nme til-3-pi ri din-kar box ami d
24,1 g (0,143 mól) 1-(dimetil-amino) -3-(metilamino)-2-propanol, 22,6 g (0,143 mól) 2-kíór-nikotinsav, 150 ml acetonitril és 60 ml víz (kétfázisú rendszer) keverékéhez keverés közben 33 g (0,16 mól) diciklohexil8arbodiimid 90 ml acetonirilben készült oldatát adjuk négy részletben.
A második rész hozzáadása után jégfurdő alkalmazása szükséges a hőmérsékletnek 25°C körüli értéken tartásához. Amikor a beadagolást befejeztük, az elegyet 2,5 óra hosszat állni hagyjuk és 10 g 2-klör-nikotinsavat adunk hozzá. Ezután az elegyet ismét állni hagyjuk 1 óra hosszat, majd 15 g diciklohexilkarbodiimid 200 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezt követően koncentrált sósavval az elegyet pH = 2 értékre savanyítjuk, ekkor a karbodiimid-felesleg átalakul karbamiddá. A kapott fehér szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és vizes acetonitrillel átöblítjük. A szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk, amíg egy pasztaszerű anyagot nem kapunk: ezt metilén-klorid és kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist több mint kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmnetes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlással 56 g olajat kapunk. Ezt az olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanolt használva. Ekkor 26,97 g
194.245 világosbarna olajat kapunk, amely túlnyomórészt a cím szerinti vegyületet tartalmazza.
3a-C előkészítő példa
A 2. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de az l-(dimetil-amino-3-(metil-amino) -2-propanol helyett 4-(dimetil-amino) -l-(metil-amino)-2-butanolt, 4-(dietil-amino)-l- (metil-amino)-2-butanolt alkalmazunk, ekkor az alább felsorolt anyagokat kapjuk:
3a) 2-klór-N /4-(dimetil-amino) -2-hidroxi-butil/-Nmetil-3 -piridin-karboxamid,
3b) 2-klór-n- /4-(dimetil-amino)-2-hidroxi-butil/ -Nmeül-3-piridin-karboxamid.
3. Előkészítő példa
2-(l-amino-4-dimetilamino-2-butil -oxi)-3-piridinkar bonsav-káliu msó
13,2 g (0,1 mól) l-amino-4- (dimetil-amino)-2-butanol 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként, keverés közben 25 g (0,22 mól) 35 %-os kálium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Miután az elegyet 10 percig kevertük, 15,7 g (0,1 mól) 2-klór-3-piridin-karbonsavat adunk hozzá körülbelül 1 g-os adagonként, 10 perc alatt: az adagolás felénél lehűtjük az elegyet, hogy a hőmérséklet 60°C-ról körülbelül szobahőfokra csökkenjen. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertük, forgó bepárlóban csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot víz és izopropil-éter között megosztjuk. A vizes fázist forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson koncentráljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
5. Előkészítő példa
2-(l-metilamino-4-dimetilamino -2-butiloxi) -3-piri din-karbonsav-káliu msó
A 4. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de
1- amino-4-dimetilamino-2-butanol helyett 4-(dimetilamino)-l- (metil-amino)-2-butanolt alkalmazva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
6. Előkészítő példa
A 4. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de 4-(dimetil-amino) -1-(metil-amino)-2-butanol helyett 1 (metil-amino) -4-(dietil-amino)-2-butanolt alkalmazva, az alábbi vegyületet kapjuk:
2- (l-metilamino-4-dietilamino -2-butiloxi/-3-piridinkar bonsav-káliumsó.
1. példa·
2-/(DimetiI-amino)·metil/ -2,3-dihidro-4-metil-pirido (3,2-f) (l,4)oxazepin-5(4H)-on-fumarát (1:1)
26,97 g (0,099 mól), a 2. Előkészítő példa szerint előállított 2-klór-N- /3(dimetil-amino)-2-hidroxi-propiJ/ -N-metil-3-piridin-karboxamid 200 ml toluolban készített oldatát felmlegítjük, amíg körülbelül 40 ml desztillátum eltávozik, azután egy Dean-Stark visszafolyató hűtő alatt 0,5 óra hosszat forraljuk. 15 g (0,3 mól) nátrium-hidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió) adunk az oldathoz szobahőmérsékleten, részletekben adagolva. A keveréket ezután visszafolyató hűtő alatt 20 percig forraljuk. Ezt követően izopropanolt és celitet adunk hozzá és a kapott keveréket szűrjük. A szűrletet izopropanolos hidrogén-kloridoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, izopropanol-izopropiléter-keverékével öblítjük és nitrogénatmoszférában megszárítjuk, ily módon védve a nedvességfelvételtől. Ennek az első adagnak a súlya 11 g. Kapunk egy második és harmadik kristályadagot is. A három nyeredéket egyesítjük és vízben feloldjuk. Az oldatot feleslegben vett kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokattelített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük bepárlás után 8,8 g barna olajat kapunk. Ebből a barna olajból 1,9 g-os mintát metanolban feloldunk és gőzfürdőn melegen tartjuk. 0,94 g fumársavat adunk hozzá, majd az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A fumarátsót aceton hozzáadásával kicsapjuk, ezt a sót metanol-acetonból átkristályositjuk: így 1,4 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 150 -151°C.
Elemanalizis a Ci6H2 jN3O6 képletre:
számított: C 54,70, H 6,02, Ν 11,96.
talált: C 54,69, H 6,07, N 11,88.
2. példa
2-/2-(dimetil-amino) -etil/-2,3-dihidro-4-metil-l ,4oxazepino (6,7-c) kjinolin*5(4H)-on-oxalát (1:1) g (0,21 mól) 4-dimetilamino-l-metilamino -2butanol 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként 29 g (0,25 mól) 35%-os ásvány olajos kálium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk, szobahőmérsékleten. A kapott zavaros oldatot lassan (15 perc alatt) 50 g (0,21 mól) 3-karbetoxi-4-klór-kinolin 400 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk, keverés közben. A keveréket egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet koncentráljuk és a maradékot híg sósav és kloroformmal extraháljuk. A savas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor extraháljuk kloformmal. Az utolsó három kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A maradékot 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 3,4 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidiidet adunk hozzá.
A keveréket 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és vizzel kezeljük. Á keveréket kloroform és híg sósav között megosztjuk. A savas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist koncentráljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kromatografáljuk, ehhez szilikagéloszlopot, eluensként 97%· etanol — 3% trietil-amin elegyét használjuk. A termelés: az oldószer bepárlása után 6 g (10%), cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formában. A szabad bázisból 1,5 g-ot 0,5 g 10 ml etanolban oldott oxálsavval^ kezelünk. Ekkor 2 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 214—218°C.
Elemanalizis aC19H23N3O6 képletre:
számított: C 58,60, H 5,95, N 10,79 talált: C 58,46, H 6,10, N 10,75.
3. példa
2-/2(dimetil-aminol -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f)
-1,4-oxazepin-5(4H)-on-fumarát (1:1)
8,g (0,026 mól) 2-klór-N-/4(dimetiI-amino) -2-hidroxi-butil/ -3-piridin-karboxamid-hidraklorid-sót amelyet az 1. Előkészítő példában leírtak szerint állí-52
194.245 tottunk elő - szabad bázissá alakítunk át úgy, hogy kloroform és híg nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szabad bázist tartalmazó kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk: a maradékot 80 ml száraz benzolban felöl djukés továbbszárítjuk a benzol ledesztillálásával. A szabad bázis formában lévő maradékot 20 ml száraz tetrahidrofurán bán feloldjuk. Ezt az oldatot 8,3 g (0,052 mól) kálium-hidrid (35%-os ásványolajos szuszpenzió) 80 ml száraz tetrahídrofuránban készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. A keveréket 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük. 10 ml izopropil-alkoholt adunkhozzá. Az oldatot izopropil-éter és sósav között megosztjuk. A savas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot koncentráljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszenei kromatografáljuk (szilikagél oszlop, 90% etanol — 10% trietilamin-eluens). A cím szerinti vegyületet szabad bázis formában tartalmazó frakciókat koncentráljuk. Az így kapott maradékot 0,7 g, 25 ml izopropanolban oldott fumársavval reagáltatjuk, így 1,2 g (13%) fumarátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 160—164 C. Elemanalízis aC16H21N3O6 képletre: számított: C 54,69, H 6,02, N 11,96 talált: C 54,29, H 6,02, NI 1,54.
4. példa
2-/2-(dimetil-amino) -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f)
-1,4-o xazepi n- 5(4H)- tion- dihi droklori d-monohidrát g (0,021 mól) 2-/2-(dimetilamino) -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f) (1,4) oxazepin-5(4H)-on 50 ml piridinben készült oldatához 5,1 g (0,023 mól)foszforpentaszulfidot adunk. A reakció exoterm. Amikor a hőmérséklet lecsökken, az elegyet 70°C hőmérsékletre melegítjük, 3—5 óra időtartamra. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd híg nátrium-hidroxidoldat és kloroform közöttmegosztjuk,miközben jég hozzáadásává’ hűtünk. A vizes fázist háromszor extraháljuk klói oromma|. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk.
A maradékot 40 ml etanolban feloldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott kristályos sót 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így 1,4 g (19%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-175°C.
Elemanalízis aC12H2iN3SO2Cl2 képletre: számított: C 42,10, H 6,18, N 12,28 talált: C 42,66, H 5,74, N 12,34.
c. példa
2-/(dimetil-amino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metil-piiido (3,2-f) (1,4)oxazepin-5(4H)-tion-hemifumarát
4,8 g 2-/(dimetil-amino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metilpirido (3,2-f) (l,4)oxazepin-5(4H)-on 50 ml tokióiban készült oldatához 4,9 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)l,3,2,4-djtia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk. A reakcióelegyet hét óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával Ezután koncentrált kálium-karbonátoldatot adunk hozzá, ennek hatására egy háromfázisú rendszer keletkezik: egy toluolos, egy vizes és egy gumiszerű fázis. Csak a toluolos és a vizes fázis tartalmazza a cim szerinti vegyületet, szabad bázis formában. A fásziokat elválasztjuk és a gumiszerű fázist kidobjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat telített nátriumkloridoldattal való mosás után egyesítjük a toluolos fázissal. Ezt a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 5,25 g ojajat kapunk. Ezt az olajat, ami a cím szerinti vegyület szabad bázis formában, metanolban feloldjuk és ehhez az oldathoz 2,45 g fumársavat adunk. Az elegyet keverés közben felmelegítjük és izopropilalkoholt adunk hozzáa a zavarosodási pontnál, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Kipreparálás után 2,85 g sárga port kapunk, amelynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás uán 178-179°C. Elemanalízis a C^Hj 9N3O3S képletre: számított: C 54,35, H 6,19, N 13,58 talált:C 54,21, H 620, H 13,53.
6. példa
2-/2-(dimetil-amino)-etil/ -2,3-dihdiro-4-metil-l ,4oxazepino (6,7-c) kinolin-5(4H}-on
19,4 g (35%-os, olajban, 0,172 mól) kálium-hidrid 150 ml tetrahídrofuránban készült szuszpenziójához gyors csepegtetéssel 12,4 g (0,086 mól) 4-dimetil-amino-l-metilamino-2-butanolt adunk. 10 perc után 20g (0,086 mól) 3-karbetoxi-4-klór-kinolint adunk hozzá egy poradagoló tölcséren keresztül 30 perc alatt. A keveréket egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakció lefojtása céljából körülbelül 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd az egészet izopropil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 70 ml izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 15 órán keresztül folyamatosan extraháljuk kloroformmal. A kloroformos fázist összegyűjtjük, szűrjük és forgó bepárlóban 80 C hőmérsékleten (30 mm-es) bekoncentráljuk. A kapott 18 g nyers anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk: stacioner fázisként szilikagélt, eluensként 3%-os trietil-amin (etanolt használunk. A szilikagélen hasonló vékonyrétegkromatogramokat mutató frakciókat (7:2:1 térfogatrész etilacetát:metanol:vizes koncentrált ammónium-hidroxid) bepárolva körülbelül 4 g (15,6 %) terméket kapunk. A végtermék vékonyrétegkromatogramja (amelyhez ugyanazt az oldószerelegyet használtuk, mint az előbb) az mutatja, hogy a kapott vegyület azonos a 2. példában előállított vegyület szabad bázis formájával. C.I. tömegspektroszkópia: M + H:300. Az oxalátsó is azonos a 2. példában kapott vegyülettel.
7. példa
2-/2-(dimetil-amino)-etil/ -2,3-dihidro-pirido (3,2-f)
1,4-oxazepin-5(4H>on
A 4. Előkészítő példában leírtak szerint előállított 0,01 mól 2-(l-amino-4-dimetilamino -2-butiloxi)-3piridinkarbonsavkáliumsó 40 ml metilén-kloridban készült oldatához 0,012 mól trietil-amint és 0,02 mól N-fenil-foszforamido-fenil-kloridot adunk és az elegyet egy éjszakán át keveijük. A kapott oldatot híg sósavval extraháljuk. A savas fázist elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 24 órán át folyamatosan extraháljuk kloroformmal. Az extraktumot bepároljuk, ekkor megkapjuk a cim szerinti vegyületet, amelynek NMR-je egy ismert mintával összehasonlítva bizonyítja, hogy a vegyület szabad bázis formában van jelen.
194.245
I. Táblázat
0)
BR Z - (CHa)-- Só pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-n pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-0 pyrido (3,2-0 pyrido (32,-0 pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-0 pyrido (32,-0 pyrido (3,2-f) pyrido (3,2-f)
| o-ch3 | -N(CH3)j , -N(CH3)j | -(CH2)2 | 1,5 fumarát |
| s-ch3 | furmaát 0,5 etanol | ||
| s-ch3 | -N(CH3), | fumarát | |
| s-ch3 | —N(C2Hs)2 | -,( | — |
| o-ch3 | -N(CH3)j | -ch2 | — |
| s-ch3 | -N(CH3)j | -(CHj)j | metiljodid |
| Ü—CjHj | -N(CK3)j | fumarát | |
| O-CH(CH3)j | -N(CH3)2 | fumarát | |
| o-ch3 | —N(n-butyl)2 | maleát | |
| o-ch3 | rN(C2H5)2 | -M- | oxalát |
| 0—CjHs | -N(CH3)2 | oxalát | |
| S—CH» S-CIÍj | —N(n-butyl)2 | oxalát | |
| -N(C2H5)j . | oxalát | ||
| S—Cj Hj | -N(CH3)2 | »» | — |
| OH | -NÍCH3)j’ | — | |
| OH | -N(CH3)j | fumarát | |
| o-ch3 | -N(CH2)2 | -(CHj)3^ | 1,5 fumarát, 0,5 H,0 |
| s-ch3 | -N(CH3)2 | 2 oxalát | |
| SH | -n(ch3)2 | 2 HCI, H2O | |
| och3 | -N(CH3)j. | -CHj- | fumarát |
| s-ch3 o-ch3 | -NÍCH3)2 | — — | 0,5 fumarát |
| -N CH j | -(CHj)j | - |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I)általános képletű vegyületek - ahol A jelentése (B) képletű piridin- vagy (D) képletű kinolin-gyűrű, melyek két szénatomja az oxazepin-csopotéval közös szénatom és a-megjelölt C-atom kapcsolódik az O-atomhoz,B jelentése oxigén- vagy kénatom,R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 1, 2 vagy 3,Z jelentése' —NR* R1 csoport, melynél R1 és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve,hogya) egy (IV) általános képletű alkan ol-amin t vagy ennek a szekunder amin-funkción adott esetben védőcsoportot tartalmazó származékát valamilyen erős alkálifém nem-nukleofil bázissal reagáltatjuk, a kapott terméket egy (V) általános képletű aromás vegyülettel reagáltatjuk - az általános képletekben, Z, R, A és n jelentése a tárgyi körben megadott, R* jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, alkálifém-ion vagy valamely észterező csoport —, majd adott esetben eltávolítjuk a szekunder aminfunkció védőcsoportját, a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol A, Z, R, R3 és n jelentése a fentiekben megadott — ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (la) általános képletfl vegyületet - ahol A, Z, R és n értéke a tárgyi körben megadott — valamilyen szulfurálószerrel reagáltatjuk, vagyb) egy (V) általános képletű aromás vegyületet dehidratálószer vagy kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk egy (IV) általános képletű alkan ol-aminnal- az általános képletekben. A, Z, R és n jelentése a tárgyi körben megadott, R* jelentése hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, haló jelentése halogénatom és R3 jelentése alkálifémion vagy hidogénatom —, a kapott (III) általános képletű vegyületet — ahol A, Z, R és n értéke a fentiekben megadott - dklizáljuk és kívánt esetben a kapott 0a) általános képletű vegyület —35 ahol A, Z, R, haló és n értéke a fentiekben megadott — valamilyen szulfurálószerrel reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-/(dimetílamino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metil-pirido (3,2-b) (1.4) -oxazepin5(4H)-on vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója előállítására, azzal j e 11 e merve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-/2-(dimetilaminoj-etil/ -2,3-dihidro-4-metil-l,4-oxazepino(6,7-c) kinolin-5(4H)-on vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-/2-(dimetil-amino)-etil/ -2,3-dihidro-pirido (32,-f) -l,4-oxazepin-5(4H)-on vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemez ve, hogy a meg50 felelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-/2(dimetl-amino)-et)l/ -2,3-dihidro-pirido (30-01,4oxazepin-5(4H)-tion vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemez-1 v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazod ZuK.
- 6. Az 1 .igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2-/(dimetil-amino)-metilA2,3-dihidro4-metll-pirido (3,2-0 (1.4) oxazepin-5(4H>tion vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sója előállítására, azzal j e 11 e en m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alου kalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/652,017 US4610819A (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40426A HUT40426A (en) | 1986-12-28 |
| HU194245B true HU194245B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=24615185
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864472A HU195485B (en) | 1984-09-19 | 1985-09-18 | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives |
| HU853517A HU194245B (en) | 1984-09-19 | 1985-09-18 | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864472A HU195485B (en) | 1984-09-19 | 1985-09-18 | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610819A (hu) |
| EP (1) | EP0175570A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6178789A (hu) |
| KR (1) | KR900003852B1 (hu) |
| AU (2) | AU586440B2 (hu) |
| CA (1) | CA1277983C (hu) |
| DK (1) | DK423485A (hu) |
| ES (1) | ES8802305A1 (hu) |
| FI (1) | FI853585L (hu) |
| GR (1) | GR852247B (hu) |
| HU (2) | HU195485B (hu) |
| IL (1) | IL76243A (hu) |
| IN (1) | IN162290B (hu) |
| NO (1) | NO853665L (hu) |
| NZ (1) | NZ213523A (hu) |
| PH (2) | PH22955A (hu) |
| PL (2) | PL147855B1 (hu) |
| PT (1) | PT81157B (hu) |
| YU (2) | YU142785A (hu) |
| ZA (1) | ZA856527B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746655A (en) * | 1987-06-10 | 1988-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) |
| GB8727385D0 (en) * | 1987-11-23 | 1987-12-23 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| US11649218B2 (en) | 2018-03-09 | 2023-05-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3794639A (en) * | 1966-03-10 | 1974-02-26 | Squibb & Sons Inc | Benzoxazepines and benzothiazepines |
| ZA836994B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs thereof |
| DE3382028D1 (de) * | 1982-09-30 | 1991-01-10 | Robins Co Inc A H | Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist. |
-
1984
- 1984-09-19 US US06/652,017 patent/US4610819A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-08-27 ZA ZA856527A patent/ZA856527B/xx unknown
- 1985-08-28 IL IL76243A patent/IL76243A/xx unknown
- 1985-08-30 IN IN680/MAS/85A patent/IN162290B/en unknown
- 1985-09-11 YU YU01427/85A patent/YU142785A/xx unknown
- 1985-09-16 GR GR852247A patent/GR852247B/el unknown
- 1985-09-17 EP EP85306604A patent/EP0175570A3/en not_active Withdrawn
- 1985-09-18 KR KR1019850006808A patent/KR900003852B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 PL PL1985255423A patent/PL147855B1/pl unknown
- 1985-09-18 FI FI853585A patent/FI853585L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-18 PT PT81157A patent/PT81157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 PL PL1985275622A patent/PL150760B1/pl unknown
- 1985-09-18 HU HU864472A patent/HU195485B/hu unknown
- 1985-09-18 HU HU853517A patent/HU194245B/hu unknown
- 1985-09-18 DK DK423485A patent/DK423485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-18 NZ NZ213523A patent/NZ213523A/xx unknown
- 1985-09-18 CA CA000491001A patent/CA1277983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-18 NO NO853665A patent/NO853665L/no unknown
- 1985-09-18 ES ES547084A patent/ES8802305A1/es not_active Expired
- 1985-09-18 PH PH32802A patent/PH22955A/en unknown
- 1985-09-19 AU AU47673/85A patent/AU586440B2/en not_active Ceased
- 1985-09-19 JP JP60207713A patent/JPS6178789A/ja active Pending
-
1986
- 1986-12-22 PH PH34640A patent/PH23204A/en unknown
-
1987
- 1987-07-31 YU YU01441/87A patent/YU144187A/xx unknown
-
1989
- 1989-08-18 AU AU40047/89A patent/AU4004789A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1277983C (en) | 1990-12-18 |
| PT81157B (pt) | 1987-10-20 |
| PH22955A (en) | 1989-02-03 |
| PH23204A (en) | 1989-06-06 |
| IL76243A (en) | 1990-07-26 |
| HU195485B (en) | 1988-05-30 |
| GR852247B (hu) | 1986-01-17 |
| DK423485A (da) | 1986-03-20 |
| HUT42070A (en) | 1987-06-29 |
| EP0175570A3 (en) | 1988-07-20 |
| IN162290B (hu) | 1988-04-23 |
| ES8802305A1 (es) | 1987-03-16 |
| YU142785A (en) | 1988-02-29 |
| JPS6178789A (ja) | 1986-04-22 |
| KR860002484A (ko) | 1986-04-26 |
| AU4004789A (en) | 1989-12-07 |
| AU586440B2 (en) | 1989-07-13 |
| DK423485D0 (da) | 1985-09-18 |
| NO853665L (no) | 1986-03-20 |
| AU4767385A (en) | 1986-03-27 |
| FI853585L (fi) | 1986-03-20 |
| FI853585A0 (fi) | 1985-09-18 |
| PT81157A (en) | 1985-10-01 |
| ZA856527B (en) | 1986-04-30 |
| ES547084A0 (es) | 1987-03-16 |
| EP0175570A2 (en) | 1986-03-26 |
| NZ213523A (en) | 1989-08-29 |
| PL255423A1 (en) | 1987-05-18 |
| PL147855B1 (en) | 1989-08-31 |
| KR900003852B1 (ko) | 1990-06-02 |
| IL76243A0 (en) | 1986-01-31 |
| YU144187A (en) | 1988-10-31 |
| PL150760B1 (en) | 1990-06-30 |
| HUT40426A (en) | 1986-12-28 |
| US4610819A (en) | 1986-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA04009318A (es) | Derivados de quinolina y su uso como ligados 5-ht6. | |
| KR100437751B1 (ko) | 벤조니트릴및벤조플루오라이드 | |
| EP0207901A1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| CA3158079A1 (en) | Heterocyclic trpml1 agonists | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| HU194245B (en) | Process for preparing aromatic 1,4-oxazepinone and -thione derivatives | |
| US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US4743601A (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines | |
| DK142321B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. | |
| FI82456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| EA012180B1 (ru) | Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0002263B1 (en) | 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| US3799928A (en) | 3-amino alkyl-4-phenyl-2(1h)-quinolone derivatives | |
| US4783535A (en) | Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| US5182275A (en) | Dihydro-4(hydroxyalkyeneamino)quinolines | |
| US4942168A (en) | Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |