DK152426B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152426B
DK152426B DK323179A DK323179A DK152426B DK 152426 B DK152426 B DK 152426B DK 323179 A DK323179 A DK 323179A DK 323179 A DK323179 A DK 323179A DK 152426 B DK152426 B DK 152426B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrrolidone
atoms
moles
phenyl
general formula
Prior art date
Application number
DK323179A
Other languages
English (en)
Other versions
DK323179A (da
DK152426C (da
Inventor
Dieter Seidelmann
Ralph Schmiechen
Gert Paschelke
Bernd Mueller
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK323179A publication Critical patent/DK323179A/da
Publication of DK152426B publication Critical patent/DK152426B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152426C publication Critical patent/DK152426C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

i
DK 152426 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkoxyphenylpyrrolidoner med den almene formel 1 2 3 5 'j f f ^ _ ^A^o-(CH-)—CH-CH-(CH9)-N a , (I) oJ^HQT ^
H
hvor m og n er ens eller forskellige og kan være 0 eller 1, Ri betyder H eller OCH3, R2 og R3 er H, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, idet når m = 1, og n =0, R2 også kan være OH eller aliphatisk acyloxy med indtil 6 C-atomer, der afledes af fysiologisk anvendelige syrer, eller når m = 0, og jg n = 1, R3 også kan være OH eller aliphatisk acyloxy med indtil 6 C-atomer, der afledes af fysiologisk anvendelige syrer, og A er oxygen, ^*N-R5 og «^CH-R5, hvor R5 betyder H, 20 -c-O 'ÆT M' -°H^eiier o hvor X betyder H, alkoxy med indtil 4 C-atomer, eller halogen, samt deres farmaceutisk acceptable salte.
25
Ved alkyl med 1-4 carbonatomer skal forstås lavere alkylrester som f.eks. methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl og tertiær butyl.
Ved acyloxy med 1-6 carbonatomer skal forstås syrerester af fysiologisk uskadelige syrer. Foretrukne syrer er f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre og capronsyre.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en karudvidende og blodtrykssænkende virkning. De udviser overra-3 5 skende en overlegen virkning sammenlignet med et antihyperto-nikum, 1-[2-hydroxy-3-(4-(pyrrolidin-2-on-yl)phenoxy)propyl - 4] -phenyl-piperazin, der kendes fra beskrivelsen til det tyske offenti i ggørelsesskrift nr. 2.263.211.
DK 152426B
2
Dette er konstateret ved sammenlignende forsøg udført som følger:
Der blev undersøgt den blodtrykssænkende virkning på narkoti-5 serede hypertone rotter (legemsvægt 300 - 400 g) efter i.v. applikation. 15 timer før forsøgets begyndelse blev foderet taget fra dyrene. Forsøgsstofferne i form af deres hydrochlo-rider blev opløst i fysiologisk kogsaltopløsning, og opløsningen blev indstillet til pH 5 - 7 med 0,01 molær natriumhydro-xid. Forsøgsstofferne blev indgivet i stigende doseringer på 0,05, 0,5 og 2,5 mg/kg legemsvægt i et rumfang på 1,0 ml/kg med mellemrum på 15 minutter. Antallet af dyr pr. stof var 7 -10.
Som mål for den blodtrykssænkende virkning blev bestemt ED50, 1 5 som er den dosis, der fører til en blodtrykssænkning på 40 mm Hg sammenlignet med udgangsværdien, idet denne værdi korrigeres med systolisk blodtryksfald i den pågældende kontrolgruppe .
20 Resultaterne er vist i følgende tabel.
25 30 35
DK 152426 B
3 TABEL.
Blodtrykssænkende virkning.
Eksempel
Forbindelse . nr. __40 5 _ _ 17 /—\ r\ /T\ (3) I N—< o \-0-CH -CH-CH ,-N «-(O) DE-OS 0,6a ky Vi/ U \ t \ / 2 263 211 10 f^V-/”o\-0-CH o-CH-CH o-n”^(foreliggende 0,28 V—( OH W W . “s·)
H
?-H 3
15 3XsI
, hvor Rg I
H
20 ΓΛ ΓΛ -CH -CH-CH -N N—/ O > 6 0,12 2 i„ 2 \_/ Vi/ 25 -CH2-CH2-/ y(5) °·15
å V
30 0-CH2-CH-CH2-/ 5 °·11
CH3°v^N °H W
T°J
3 5 '
DK 152426 B
4
Eksempel
Forbindelse nr. ^40 0 — R, CHO JL k - ___________·1νθΓ-Α_.............-
H
10 -CH2-CH-Ca2-/^_<Q> 1 0,33 15 -CH2-CH-CH2-N N-/q) 2 0,33
OH N-' >-C
Cl -CH2-CH-CH2-/ Ν-ΛΝ-F 0,22 OH '- '-' 25 -CH2-CH-CH2-N ?~(0) 2 °»5& OH '-' '-' -ch2-ch-ch2-n^n-ch2-/o\ 0,55 3 0 OH '- ' ' -CH2-CH-CH2-N \-C-/q\-F 2 0,33 OH ^ ' O \-> ?H3 ^ /“Λ -CH-CH-CH2-xV n-/ o ) 12 0,16
0H '— '—' J
35
DK 152426 B
5
Eksempel
Forbindelse nr. °40__ -ch2-ch2-ch-n^\-/o\ 13 0,13 5 CH '- '-' 3 -ch2-ch2-ch2-n^J-c-/o)-f 9 0,15 10 -CVCVNQ-C-@-F 0,22 15 -CH2-CH2-0-<2) 7 0,11 20 25 30 35
DK 152426 B
6
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man kondenserer substituerede phenyl-2-pyrrolidoner med den almene formel II
X 2 R3> (CH2) m-CH-CH- (CH2) n-X (I1^ ry-φί
10 H
hvori Ri, R2, m og n har den i formel I anførte betydning, og r3' = r3t 0g χΐ er chlor eller, når n = 1, χΐ og R3' tilsammen med det /3-stillede carbonatom udgør en epoxygruppe, med en se-kundær cyklisk amin med den almene formel III
H-t-/ \ (III) w 20 hvor A er oxygen, ^N-R5 og^CH-R5, hvor R5 har betydningen H, -c-o -J&i' JQi · i@r 25 11 ° hvor X = H, alkoxy med indtil 4 C-atomer eller halogen, i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer over stuetemperatur og eventuelt forestrer tilstedeværende frie hydro-3Q xygrupper med carboxylsyrer med 1-6 carbonatomer og eventuelt omdanner den fremkomne frie amin af formlen I med en syre, fortrinsvis saltsyre til et farmaceutisk acceptabelt salt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til kondensation af forbindelser med den almene formel II med forbindelser af formlen 35 III sker på i og for sig kendte måder.
Hvis man går ud fra forbindelser af formlen II, hvor X betyder chlor, anvendes den sekundære amin af formlen III i ringe
DK 152426 B
7 overskud i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel i et indifferent opløsningsmiddel.
Indifferente opløsningsmidler er f.eks. aliphatiske og aroma-5 tiske carbonhydrider såsom ligroin, hexan, benzen og toluen, ethere såsom ethylether, glykoldimethylether, tetrahydrofuran og dioxan, alkohol såsom methanol og i-propanol samt halogenerede carbonhydri der såsom chloroform og methylenchlorid samt dimethylformamid, di methyl sulfoxid og hexamethylphosphortri-jø amid. Disse opløsningsmidler kan også anvendes i indbyrdes blanding.
Basiske kondensationsmidler er f.eks. alkalimetalhydroxider og jordalkalimetalhydroxider såsom natrium, kalium og calciumhydroxid, alkalimetal og jordalkalimetalcarbonater såsom kalium 15 og magniumcarbonat, alkalimetalalkoholater såsom natriummethy-lat og kalium-tert-buty1 at og tertiære aminer såsom triethyl-amin og tributylamin.
Kondensationstemperaturen ligger over stuetemperatur. Den 1 i g— 20 ger i almindelighed mellem 60 og 100°C.
Reaktionstiden ligger mellem 1 og 8 timer.
Hvis man går ud fra forbindelser af formlen II, hvori X* sammen med det j8-sti Ilede carbonatom danner en epoxidgruppe, an-2 5 vendes den sekundære amin hensigtsmæssigt kun i molære mængder. Det basiske kondensationsmiddel kan herved undværes. Kondensationen udføres alene i et indifferent opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding. Reaktionens varighed og temperaturen kan sammenlignes med den foran beskrevne kondensation.
30
Udgangsforbindelserne af den almene formel II, hvor χΐ sammen med det /3-sti Ilede carbonatom danner en epoxidgruppe kan, så vidt de ikke er kendt, fås af de tilsvarende phenoler i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel med epichlorhydrin.
Udgangsforbindelserne af den almene formel II, hvori χΐ er chlor fås, for så vidt de ikke er kendt, af de førnævnte epo-xider ved omsætning med saltsyre. De kan imidlertid også fås 35
DK 152426 B
8 direkte ved omsætning af de tilsvarende phenoler med epichlor-hydrin i nærværelse af katalytiske mængder af en base, f.eks. piperidin.
5 Den eventuelt påfølgende forestring af en fri hydroxugryppe sker ligeledes på i og for sig kendte måder. En foretrukken metode er reaktion med et reaktionsdygtigt syrederivat i nærværelse af en basisk katalysator f.eks. omsætning med et sy-rechlorid eller et syreanhydrid i nærværelse af pyridin.
10
Saltdannelsen af den frie amin sker ligeledes på i og for sig kendte måder. Til dette formål udfældes aminen med den ønskede syre af fortyndet opløsning. Der foretrækkes salte med saltsyre, hvorved der dannes hydrochlorider.
15 Til terapeutiske formål indgives forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen af formlen I oralt i en daglig dosis på 0,1 - 500 mg, fortrinsvis på 1 til 50 mg.
De indgiftsformer, som skal gives oralt, indeholder det virk-2Q somme stof i en mængde på 0,05 til ca. 500 mg, fortrinsvis 0,1 til ca. 25 mg pr. dosis enhed.
De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
25 De som råprodukter betegnede stoffer blev prøvet for tilstrækkelig renhed ved tyndt 1ags-kromatografi i mindst 2 systemer og ved hjælp af IR-spektret. Alle andre stoffer er analyserene (C-,H-,N-bestemme 1 se, IR-, UV- og NMR-spektret, tyndtlagskro-matografi}.
30
Temperaturen er anført i grader Celcius. Smeltepunktet blev bestemt på Koflerbænk. De til omkrystallisation benyttede opløsningsmidler er anført i () efter smeltepunktet.
35
Eksempel 1.
DK 152426 B
9 15,5 m mol 4-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrroli-don opløses i 50 ml methanol. Efter tilsætning af 15,5 m mol 5 1-phenylpiperazin (95%) opvarmer man i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsopløsningen aftrækkes opløsningsmidlet i vacuum ved 40°C. Remanensen optages i 50 ml 1 N saltsyre og ekstraheres 2 gange med 100 ml chloroform. Den vandige fase gøres alkalisk med 2 N natronlud og ekstraheres 10 så 3 gange med eddikeester. De forenede eddikeesterfaser vaskes med mættet natriumchloridopløsning, og efter tørring over natriumsulfat afdest i 11eres opløsningsmidlet i vacuum. Remanensen omkrystalliseres af ethanol. Man får et udbytte på 61% 4-[4-methoxy-3-(3-(4-phenylpiperazin-l-y1)-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-2-pyrrolidon, smeltepunkt 143-144°C.
Af etherisk saltsyre udfælder dihydrochloridet. Smeltepunkt 167-169°C.
Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[3-(2,3-epoxypropoxy)-20 4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon (smeltepunkt 124-126°C) får man ved omsætning af 4-(3-hydroxy-4-methoxyphenol)-2-pyrrolidon med epich1orhydrin og natriumhydrid i dimethyl formamid.
Eksempel 2.
25
Efter den i eksempel 1 anførte fremgangsmåde fremstilles af 4-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrro1idon og en sekundær amin de i følgende tabel anførte forbindelser, idet OCH-, 30 I 3 R = -CH2-CH-CH2-0—r£| OH 'v'
N O
35 H
DK 152426 B
10
H
® ό Ό •Η
S
0) Η 0> o
β Η Η H C i—i H
•H O O O« · 0 H 0 O
C C C C ft c o c c _ in «3 3 ia o to c λ »o 5 «i .C Λ J3 Ρ .c λ λ js
r-t P +> P ft P -C P P
n. O) m 0)1 ® P « ® c> s s 8 -w e o» s a § -in «η •P Λ - ' -P I CS CM CM 5J· h ro h rr 10 «3 0° tn in in ro m æ m m I vo vo vo co 10 Γ» 10 10 49»
ΛΑ S
15
P
Ot
C
w co u "v
® PW -H
a . Hi Ή s
h nj ·· jo O
Η Η · H ro h &<w gias
iø O H Q O H iP
p -P .c P ® „ g
η m (rt U ® nj ·· ·· 0) C 0) C
20 >« Pi Ε\ Pi g ro Pi O .* Λ y i-l 0 S3 Ή OH HPH.fi X >d Po Ό δ ο σ\ ό <u g y ^ fl n a Ό η Ξ Ό U Ό dl O Cd u S H U O Cd < id 2 n io vo co O cm o ^92 O K w *P |P iP |P φ
iO >10) 10) III
ti? h if-ρ io E; 2· o CM H oh p> o o vo
Η O H O HH H
O
y in P - >, ro ir h ro ^ S 2 ^ ja vom vom vo cm oo ^ Ό 3 0 3 I ί Φ\ $ $ f. =
S 0 0fc?Q QQOO
35 £ i i o: i « « κ ώ
Eksempel 3.
DK 152426 B
11
Af 11,5 m mol 4-[4-(2,3-epoxypropoxy)-3-methoxyphenyl]-2-pyr-rolidon og 11,5 m mol 1-phenylpiperazin (95¾) får man analogt 5 med fremgangsmåden ifølge eksempel 1 i et udbytte på 74% 4-[3-methoxy-4-(3-(4-phenylpiperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-2-pyrrolidon, smeltepunkt 123-125^0 (ethanol, efter kromatografi i methanol/chloroform: 1/1).
Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[4-(2,3-epoxypropoxy)-3-i n methoxypheny1]-2-pyrrolidon (smeltepunkt 108-110°C) får man ved omsætning af 4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon med epichlorhydrin og natriumhydrid i dimethyl formamid.
Eksempel 4.
15
Af 8,6 m mol 4-[3-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-2-pyrrolidon og 8,6 m mool 1-phenylpiperazin (95%) får man analogt med eksempel 1 i et udbytte på 77% 4-{3-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazi-nyl)-propoxy]-phenyl}-2-pyrrolidon, smeltepunkt 82-84°C (ether, 20 efter kromatografi i methanol/chloroform: 2/8).
Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[3-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl]-2-pyrrolidon (olie) får man ved omsætning af 4-(3-hy- droxyphenyl)-2-pyrroli don med epichlorhydrin og natriumhydrid i di methylformamid.
25
Eksempel 5.
Af 10 m mol 5-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrro-lidon og 10 m mol 1-phenylpiperazin (95%) får man i et udbytte 3Q på 52% 5-{3[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propoxy3-4- methoxypheny1}-2-pyrroli don, smeltepunkt 127-131eC (ethanol).
Den som udgangsmateriale nødvendige 5-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4- methoxypheny!3-2-pyrrolidon (smeltepunkt 140-142°C) får man ved omsætning af 5-(3-hydroxy-4-methoxypheny1)-2-pyrrolidon 3 5 med epichlorhydrin og natriumhydrid i di methylformamid.
Eksempel 6.
DK 152426 B
12
Af 10 m mol 3-[3-(2,3-epoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrro- lidon og 10 m mol 1-pheny1piperazin (95%) får man i et udbytte på 60% 3-{3-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propoxy]-4-5 methoxyphenyl}-2-pyrrolidon, smeltepunkt 146-147°C.
Den som udgangsmateriale nødvendige 3-[3-(2,3-epoxypropoxy-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon (smeltepunkt 110-112°C) får man ved omsætning af 3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon 10 med epichlorhydrin og natriumhydrid i dimethyl formamid.
Eksempel 7.
20 m mol 4-[3-(2-chlorethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon opløses i 50 ml dimethyl formamid.. Efter tilsætning af 22 m mol 15 1-phenylpiperazin (95%) og 20 m mol triethylamin opvarmer man i 6 timer til 100°c. Efter endt omsætning aftrækkes opløsningsmidlet i højvacuum ved 40eC. Remanensen optages i 50 ml eddikeester, vaskes med halvmættet natriumchloridopløsning, og efter tørring over natriumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet i vacuum. Man får i et udbytte på 15,2% 4-{4-methoxy-3-[2-(4-phenylpiperazin-l-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrolidon, smeltepunkt 140-141°C.
Af etherisk saltsyre udfælder dihydrochloridet med smeltepunkt 25 219-221°C.
Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[3-(2-chlorethoxy)-4-me-thoxyphenyl]-2-pyrrolidon (smeltepunkt 134-138eC) får man ved omsætning af l-brom-2-chloi—ethan med 4-(3-hydroxy-4-methoxy-30 phenyl)-2-pyrrolidon og natriumhydrid i dimethyl formamid.
Eksempel 8.
Af 5 m mol 4-[3-(3-chlorpropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 35 °9 5,5 m mol 1-phenylpiperazin (95%) får man ifølge eksempel 7 i et udbytte på 22,5% 4-{4-methoxy-3-[3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}-2-pyrrolidon, smeltepunkt 135-137°C (ethanol ).
DK 152426 B
13
Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[3-(3-chlorpropoxy)-4-methoxyphenylJ-2-pyrrolidon (smeltepunkt 128-130°C) får man ved omsætning af 4-(3-hydroxy-4-methoxypheny1)-2-pyrrolidon med l-brom-3-chlorpropan og natriumhydrid i dimethyl formamid.
5
Eksempel 9.
Af 10 m mol 4-[3-(3-chlorpropoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrroli-don og 11 m mol 4-{4-f luorbenzoyl )-piperidin får man ifølge eksempel 7 i et udbytte på 23¾ 4-{4-methoxy-3-[3-(4-(4-fluor-1 benzoyl)-piperidin-l-yl)-propoxy]-phenyl}-2-pyrrolidon, smelte punkt 104-105°C (ethanol, efter kromatografi methanol/chloro-form 9/1).
Eksempel 10.
15 Af 20 m mol 4-[3-(4-brombutoxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon og 22 m mol 1-phenylpiperazin (95%) får man i et udbytte på 30% 4-{4-methoxy-3-[4-(4-phenylpiperazin-l-yl)-butoxy]-phenyl}- 2-pyrrolidon, smeltepunkt 123-124°C (eddikeester).
20 Den som udgangsmateriale nødvendige 4-[3-(4-brombutoxy)-4-me-thoxyphenyl]-2-pyrrol idon (smeltepunkt 116-119°C) får man ved omsætning af 4-(3-hydroxy-4-methoxypheny1)-2-pyrrolidon med 1,4-dibrombutan og natriumhydrid i dimethylformamid.
Eksempel 11.
25 7,5 m mol 4-[4-methoxy-3-(3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-2-pyrrolidon, fremstillet som anført i eksempel 1, opløses i 50 ml tør pyridin. Efter tilsætning af 15 q mol eddikesyreanhydrid opvarmer man i 3 timer under tilbage-30 svaling. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen kromatograferes over kieselgel (acetone/dichlor-methan 1/1) og omkrystalliseres af i-propanol. Man får i ®t udbytte på 86% 4-[4-methoxy~3-(3-{4-pheny1pi peraz i n = 1~y Ί)-2-acetoxypropoxy)-phenyl]-2-pyrrolidon, smeltepunkt 128-133°C.
35

Claims (2)

15 Eksempel 13. Af 10 m mol 4-(3-(3-brombutoxy)-4-methoxyophenyl]-2-pyrrolidon og 11 m mol 1-phenylpiperazin (95%) får man analogt med eksempel 7 i et udbytte på 19,8% 4-{4-methoxy-3-[3-(3-methyl-3-(4-2ø phenylpiperazin-l-yl)-propoxy]-phenyl}-2-pyrrolidon, smelte punkt 88-90°C (ethanol, efter kromatografi methanol/chloro-form 1/9). Af etherisk saltsyre fældes dihydrochloridet med smeltepunkt 120°C under dekomponering. 25 Den som udgangsmateriale anvendte 4-[3-(3-brombutoxy)-4-meth-oxyphenyl]-2-pyrrolidon (olie) får man ved omsætning af 1,3-dibrombutan med 4-(3-hydroxy-4-n»ethoxy-phenyl)-2-pyrrol idon og natriumhydrid i dimethylformamid. 30 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkoxyphenylpyrroli- doner med den almene formel I 35 DK 152426 B
1 R? R. 3 R \ \ /—\ ,__ ^i^O-(CH )—CH-CH-(CH )-N A , (I) oJ^-ST H 5 hvor m og n er ens eller forskellige og kan være 0 eller 1, Ri betyder H eller OCH3, R2 og R3 er H, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 C-atomer, idet når m = 1, og n = 0, R2 også kan være OH eller alifatisk acyloxy med indtil 6 C-atomer, der 10 afledes af fysiologisk anvendelige syrer, eller når m = 0, og n = 1, R3 også kan være OH eller alifatisk acyloxy med indtil 6 C-atomer, der afledes af fysiologisk anvendelige syrer, og A er oxygen, >N-R5 eller.>CH-R5, hvor R5 betyder H, -c-CJ 'JSi o 20 hvor X betyder H, alkoxy med indtil 4 C-atomer eller halogen, samt deres farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at man kondenserer substituerede phenyl-2-pyrroli -doner med den almene formel II 26 I r2 f /V_-0-(CH,)„-iH-CH-(CH ) -X1 (II) 30 H hvor Ri, R2, m og n har den i formel I anførte betydning, og R31 - R3, og er chlor eller, når η = X, Xl og R3' ti 1 sammen med det β-stiIlede carbonatom udgør ©n epoxygrupp®, med en 35 sekundær cyklisk amin med den almene formel III B - Γ”\ (III) DK 152426 B 5 hvor A er oxygen, J^N-r5 eller .✓CH-R5, hvor R5 har betydningen H -«O ·°-τ@ O hvor X betyder H, alkoxy med indtil 4 C-atomer eller halogen, i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer over stuetemperatur og eventuelt forestrer tilstedeværende frie hydro-15 xygrupper med carboxylsyrer med 1-6 carbonatomer og eventuelt omdanner den fremkomne frie amin af formlen I med en syre, fortrinsvis saltsyre, til et farmaceut i sk acceptabelt salt, 20 25 30 35
DK323179A 1978-08-01 1979-07-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK152426C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2834114 1978-08-01
DE19782834114 DE2834114A1 (de) 1978-08-01 1978-08-01 Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK323179A DK323179A (da) 1980-02-02
DK152426B true DK152426B (da) 1988-02-29
DK152426C DK152426C (da) 1988-08-29

Family

ID=6046151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK323179A DK152426C (da) 1978-08-01 1979-07-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4219551A (da)
EP (1) EP0008645B1 (da)
JP (1) JPS5522686A (da)
AT (1) ATE9221T1 (da)
AU (1) AU533442B2 (da)
CA (1) CA1115701A (da)
CS (1) CS225816B2 (da)
DD (1) DD145104B3 (da)
DE (2) DE2834114A1 (da)
DK (1) DK152426C (da)
ES (1) ES482917A1 (da)
HU (1) HU183103B (da)
IE (1) IE48915B1 (da)
IL (1) IL57926A (da)
SU (1) SU878197A3 (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3424685A1 (de) * 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
SE8500573D0 (sv) * 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US4931443A (en) * 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
DE3809031A1 (de) * 1988-03-15 1989-09-28 Schering Ag Neues mittel gegen obstruktive blasenentleerungsstoerung
DD295358A5 (de) * 1989-06-28 1991-10-31 �����@������������������k�� Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-estern
DE19648011A1 (de) * 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE60203623T2 (de) * 2001-07-19 2006-01-19 CV Therapeutics, Inc., Palo Alto Substituierte piperazinderivate und ihre verwendung als fettsaüre-oxidationsinhibitoren
NZ532288A (en) * 2001-10-16 2005-12-23 Memory Pharm Corp 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
JP2006523710A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ホスホジエステラーゼ４インヒビター
RU2379292C2 (ru) * 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
EP1799673A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101166737A (zh) * 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577415A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-substituted phenoxypyrrolidines
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2337461A1 (de) * 1973-07-24 1975-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung
US4120969A (en) * 1975-09-23 1978-10-17 A. H. Robins Company, Incorporated Heterocyclic analgetic and antidiarrheal compounds
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4096331A (en) * 1976-12-28 1978-06-20 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
DD145104B3 (de) 1990-07-18
HU183103B (en) 1984-04-28
ES482917A1 (es) 1980-04-16
CA1115701A (en) 1982-01-05
IL57926A0 (en) 1979-11-30
DE2967204D1 (en) 1984-10-11
AU4944079A (en) 1980-02-07
EP0008645A1 (de) 1980-03-19
US4219551A (en) 1980-08-26
DD145104A5 (de) 1980-11-19
IL57926A (en) 1983-10-31
DK323179A (da) 1980-02-02
IE48915B1 (en) 1985-06-12
DK152426C (da) 1988-08-29
AU533442B2 (en) 1983-11-24
IE791453L (en) 1980-02-01
CS225816B2 (en) 1984-02-13
SU878197A3 (ru) 1981-10-30
EP0008645B1 (de) 1984-09-05
JPS5522686A (en) 1980-02-18
ATE9221T1 (de) 1984-09-15
JPH0371423B2 (da) 1991-11-13
DE2834114A1 (de) 1980-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0126449B1 (en) Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry
FI57932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade 4-fenylpiperidiner med antidepressiv och anti-parkinson verkan
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DK152426B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CS227007B2 (en) Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
SU1106444A3 (ru) Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров
CA1312078C (en) Indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US4562187A (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
DK149847B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner
DD298911A5 (de) Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
DD294718A5 (de) Verfahren zur herstellung von krampfloesenden mitteln
IE50061B1 (en) 1-(1-cyclohexenylmethyl)pyrrolidine derivatives and process for their preparation
SU563120A3 (ru) Способ получени производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей
US5089654A (en) Chalcone derivatives
SU957768A3 (ru) Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами
WO2018185664A1 (en) Solvates of eluxadoline
IL44003A (en) 1-(p-(alkylthioalkoxy)phenoxy)-3-(substituted amino)-2-propanols their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK172306B1 (da) Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater
HUT50800A (en) Process for producing new trisubstituted amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same novykh
US4329352A (en) Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters and pharmaceutical formulations containing these compounds
DE2914166A1 (de) Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed