DK147421B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147421B DK147421B DK557277AA DK557277A DK147421B DK 147421 B DK147421 B DK 147421B DK 557277A A DK557277A A DK 557277AA DK 557277 A DK557277 A DK 557277A DK 147421 B DK147421 B DK 147421B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazine
- general formula
- mixture
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Description
147421
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk aktive piperazinderivater med den almene 12 3 formel I (se krav 1), hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, og X betegner —(CH2)3— eller -CHj-CH^CH-, hvis methylengruppe er knyttet til pipe-razingruppen, eller syreadditionssalte deraf eller kvaternære ammoniumsalte deraf dannet med (C^-Cg)alkylhalogenider eller -sulfater.
Som følge af deres farmakologiske egenskaber er følgende forbindelser særligt foretrukne: 1-[2-diphenylmethoxy)ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)piperazin 2 U7421 1-[2-[(4-fluorphenyl)phenylmethoxy]ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin, 1-[2-[bis(p-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin, 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]piperazin, 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-propenyl]piperazin og 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin eller deres syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte.
Piperazinderivaterne med den almene formel I har anvendelige farmakologiske egenskaber som minder om egenskaberne af bromeriptin. De udviser en kraftig dopaminergisk virkning og har lav toxicitet og er derfor egnede til behandling af Parkinson's sygdom og pathologiske tilstande,som er forbundet med hyperprolactinæmi (galactorrhea, kraftig puerperal lactation, hypogonadisme, infertilitet) og med for kraftig væksthormonsekretion (acromegali) . De udviser også anticholinergisk virkning, hvilket øger deres anvendelighed ved behandling af Parkinson's sygdom. Den dopaminergiske virkning er fastslået både ved dyreforsøg (stimulering, stereotypi, bizar social adfærd) og in vitro (hæmning af dopamingenoptagelsen ved striatal synaptosomes). De doser, som skal administreres, afhænger af den lidelse, der skal behandles. Egnede daglige orale doser til voksne mennesker er i) i tilfælde af parkinsonisme: 50-200 mg, ved ii) acromegali: 20-40 mg, og ved iii) prolactinfremkaldte forstyrrelser 5-25 mg.
Forbindelser, som i strukturmæssig henseende er beslægtet med forbindelserne, som fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kendes fra "Industrie Chimique Beige" XIX, 1176-1196 (1954), belgisk patentskrift 549.420 og de østrigske patentskrifter 243.270, 203.504 og 203.501. De kendte forbindelser omfatter diphe-nylmethoxyalkylpiperaziner med forskellige substituenter på pipera-zinringen cmfattende N-benzyl, men ikke substituenter svarende til -X-^^^-R3 i formel I. Forbindelserne angives at have antihistaminvirkning og anti-ulcervirkning. Det har vist sig, at forbindelserne, som fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og som har N-phenylpropyl eller N-phenyl-2-propenyl-substituenter i stedet for benzyl, har andre farmakologiske egenskaber end disse kendte forbindelser. Benzylforbindelserne er væsentligt mindre aktive med hensyn til fremkaldelse af en stereotyp opførsel hos rotter og til at hæmme dopaminoptagelsen i synaptosomer i corpus striatum 3 147421 hos rotter, som er karakteristiske egenskaber for dopaminerge forbindelser. Videre er forbindelserne, der fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ikke virksomme mod maveulcer hos rotter.
De ovennævnte egenskaber belyses ved hjælp af nedenstående forsøg.
Stereotypi hos rotter.
Evnen til at fremkalde stereotypi hos rotter blev bestemt ved iagttagelse af rotterne efter forbindelsernes administrering, og den dosis, som giver 50% af den maksimale virkning (ED5Q) blev bestemt. Tilsvarende forsøg blev også udført med en af de beslægtede kendte forbindelser, hvori X betegner CH2. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel.
Stereotypi hos rotter:
Forbindelse_ R1 R2 R3 X ED50 (mg/kg) F Η H -(CH2)3- 8,3 F H F -(CH2)3- 9,3 Η Η H -(CH2)3- 21,6 Η H F -(CH2)3- 17,6 F F Cl -(CH2)3- 7,1 F F H -(CH2)3- 10,9 F F F -(CH2)3- 4,5 F F H -CH2-CH=CH- 3,5 F F H ~CH2~ * (kendt forbindelse) * ED50 kunne ikke bestemmes. En dosis på 52,4 mg (0,08 mmol)/kg gav kun en svag stereotypi imellem 15 og 45 minutter efter administreringen.
Den stereotypi, der fremkaldes af de afprøvede forbindelser, blev modvirket ved administrering af dopamin-antagonisten haloperi-dol.
Hæmning af dopaminoptagelse i synaptosomer i corpus striatum hos rotter.
Dopaminoptagelsen blev bestemt hos corpus striatum efter ho- 14 mogenisering i succroseopløsning, idet der blev anvendt C-dopamin. Hæmningskonstanterne for de afprøvede forbindelser udtrykkes som den molære koncentration, som giver en 50%'s hæmning af dopaminoptagelsen. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel, hvoraf ses at aktiviteten af forbindelserne, som fremstilles efter fremgangsmåden i- 4 147421 følge opfindelsen, er væsentligt større end aktiviteten af den kendte forbindelse, hvor X betegner -CH2-.
Hæmning af dopaminoptagelse i synaptosomer i corpus striatum hos rotter.
Forbindelse_ R1 R2 R3 X IC5Q (nM) Η Η H -(CH2)3- 1,8 Η H F -(CH2)3- 2,2 F F H -(CH2)3- 2,0 F F F -(CH2)3- 2,0 F F H CH2-CH=CH- 1,9 F F H "CH2- 34,0
Undersøgelse af virkning mod ulcer.
Forbindelserne, der skulle prøves, blev administreret peroralt til rotter, som derefter blev udsat for en stressende behandling og aflivet og dissekeret. En tilsvarende behandling blev til kontrol givet rotter, der kun havde modtaget destilleret vand. Ulcerdannelse i maven blev vurderet efter følgende skala: 0 = ingen unormalitet 1 = røde irriterede pletter 2 = 1-8 små læsioner (3 mm) 3 = mere end 8 små læsioner eller 1 stor læsion 4 = mere end 1 stor læsion 5 = perforering.
Følgende resultater blev fundet:
Virkning.mod ulcer.
Forbindelse_ Vurdering R^~ R2 R3 X_(gennemsnit af 8 forsøg) F F H -CH2-CH=CH- 2,6 F F F -(CH2)3- 2,6
Kontrol (H20) 2,9
Det ses, at de to afprøvede forbindelser ikke har væsentlig forebyggende virkning mod ulcer hos rotter.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ve<l fremgangsmåde (a) betegner Y fortrinsvis halogen, specielt chlor eller brom, eller en toluen-p-sulfonyloxygruppe.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved tilbagesvaling af reaktan- 5 147421 terne i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller methylisobutylketon, idet sidstnævnte er det mest egnede som følge af dets polære karakter.
Det er fordelagtigt at udføre reaktionen under tilstedeværelse af en base, f.eks. kaliumcarbonat eller en tertiær amin (f.eks. triethylamin), og - når Y i forbindelsen med formlen II betegner chlor eller brom - at tilsætte en vis mængde kaliumiodid.
Piperazinderivaterne med den almene formel III kan fremstilles ved omsætning af 1-formylpiperazin med en forbindelse med den 3 almene formel IV (se krav 1) , hvori R , X og Y har den ovenfor anførte betydning, og fjerne formylgruppen fra den resulterende forbindelse, f.eks. under anvendelse af den metode, som er beskrevet af T. Irikura et al., J. Med. Chem. 1968, 11 (4), 801-804, dvs. ved behandling med 30%'s vandig natriumhydroxid og opvarmning af blandingen til 90-100°C i et antal timer.
Alternativt kan piperazinderivaterne med den almene formel III fremstilles ved omsætning af piperazin (fortrinsvis i overskud) med et aldehyd med den almene formel V (se krav 1), hvori X' beteg- ' * 3 ner -CE^-CH^- eller -CB=CH-, og R har den ovenfor anførte betydning, og reduktion af den resulterende forbindelse. Reduktionen gennemføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsninasmiddel. Fortrinsvis, omsættes piperazin med aldehydet med den almene formel V under reducerende betingelser, som fortrinsvis tilvejebringes ved en katalytisk hydrogenering, f.eks. med Raney-nikkel som katalysator, eller med natriumcyanborhydrid.
Ved fremgangsmåde (b) foretrækkes det i de fleste tilfælde at udføre reaktionen i et indifferent organisk opløsningsmiddel f. eks. benzen eller toluen. I visse tilfælde, specielt når forbindelsen med formlen VI er et benzhydrylchlorid, forløber reaktionen også glat uden opløsningsmiddel. Fordelagtige reaktionsbetingelser er endvidere - når A og e begge betegner hydroxylgrupper: reduceret tryk og tilstedeværelse af en syre, som ikke er flygtig ved reaktionstemperaturen, f.eks. toluen-p-sulfonsyre; - når et af symbolerne A og E betegner en hydroxygruppe og det andet betegner et halogenatom: anvendelse af et overskud af piperazinderivatet med den almene formel VII eller af et indifferent basisk middel, såsom natriumcarbonat eller en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Forbindelserne med den almene formel VII kan fremstilles ved at omsætte 2-(piperazin-l-yl)ethanol med et aldehyd med 6 147421
den almene formel V og reducere den opnåede forbindelse på lignende måde som beskrevet i forbindelse med fremstilling af pipe-razinderivater med formlen III, og om ønsket omdannelse af hydroxy-gruppen i den opnåede forbindelse med den almene formel VIII
ho-(ch2)2-n^~ \t-x_R3 VI11 3 hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, til et halogenatom eller en gruppe OM, hvor M har den ovenfor anførte betydning.
Omdannelsen af hydroxygruppen til et halogenatom kan ske ved omsætning af forbindelsen med den almene formel VIII med et thionylhalogenid.
Hydroxylgruppen kan omdannes til en gruppe OM ved at omsætte forbindelsen med den almene formel VIII med et alkalimetal eller et alkalimetalhydrid opløst eller suspenderet i et indifferent organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen.
Ved fremgangsmåde (c) udføres omsætningen mellem forbindelser med de almene formler IX og IV fortrinsvis under de tidligere anførte betingelser for omsætning af en ether med den almene formel II med et piperazinderivat med den almene formel III. Omsætningen mellen forbindelser med de almene formler IX og V udføres fortrinsvis under de betingelser, som er beskrevet for fremstillingen af forbindelser med den almene formel III ved omsætning af et piperazin med et aldehyd med den almene formel V.
Ved fremgangsmåde (d) foretages reduktionen på en måde, som er kendt til reduktion af amider, og den opnåede reaktionsblanding hydrolyseres. Fortrinsvis udføres reduktionen i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid (jfr. Chem. Soc. Rev.
5, 23-50 (1976)). Det som udgangsmateriale anvendte amid med formlen X kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen XI
U7421
' XX „XX
i „
O-CH.-C-OR
‘ II
o hvori R10 betegner (C^-Cg)alkyl (fortrinsvis methyl eller ethyl) og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen III, fortrinsvis ved tilbagesvaling af reaktanterne i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom benzen eller xylen.
Også fremgangsmåde (e) udføres fortrinsvis på en måde, som er kendt til reduktion af amider, efterfulgt af hydrolysering af den opnåede reaktionsblanding. Foretrukne reaktionsbetingelser er sådanne, som er beskrevet i forbindelse med reduktion af forbindelser med formlen X.
De som udgangsmateriale anvendte amider med formlen XII kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen IX med en forbindelse med formlen XIII
^>-R3 XIII
o hvori symbolerne har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis ved tilbagesvaling af reaktanterne i et indifferent organiske opløsningsmiddel, såsom benzen eller toluen.
Fremgangsmåde (f) udføres hensigtsmæssigt ved hydrogenering under tilstedeværelse af en metalkatalysator, såsom platin, palladium eller Raney-nikkel eller med natriumamalgam. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol.
De frie baser med den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte ved fremgangsmåder, som er kendte i sig selv. Med udtrykket fremgangsmåder kendt i sig selv menes fremgangsmåder, som har været anvendt tidligere eller er beskrevet i den kemiske litteratur. Basen kan f.eks. opløses i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, og det ønskede syreadditionssalt, f.eks. maleat eller hydrochlorid, 8 147421 kan udfældes ved tilsætning af en etherisk opløsning af den tilsvarende syre. Fremstilling af salte af stærke syrer skal udføres forsigtigt, da forbindelserne har tendens til at sønderdeles ved pH-værdier lavere end 2. Til fremstilling af et kvaternært ammoniumsalt omsættes basen f.eks. med et alkylhalogenid eller -sulfat ved moderat temperatur i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom acetone.
Fremstillingen af piperazinderivater med den almene formel I efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding af 10,45 g, 0,052 mol, 1-cinnamylpiperazin, 29,2 g, 0,104 mol, bis(p-fluorphenyl)methyl-2-chlorethyl-ether, 12,5 g, 0,09 mol, kaliumcarbonat, 2 g, 0,012 mol, kaliumiodid og 250 ml methylisobutylketon blev tilbagesvalet i 24 timer. Bundfaldet blev filtreret fra, og filtratet koncentret ved afdampning af opløsningsmidlet. Vand og diethylether blev sat til remanensen, den ethe-riske fase isoleret og tørret over natriumsulfat. Derpå blev en etherisk opløsning af maleinsyre tilsat,til blandingen blev sur.
Det resulterende bundfald blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding isopropylalkohol og diethylether. l-{2-[bis(p-Fluorphe-nyl)methoxyethyl}-4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-maleat (1:2) blev opnået. Det smeltede ved 192-194°C. Hydrochloridet (1:2) smelter ved 211,5-212°C.
Eksempel 2 1 g, 0,003 mol, 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]pipera-zin, 0,4 g, 0,003 mol, 3-phenyl-2-propenal, 0,2 g natriumcyanbor-hydrid og 15 ml methanol blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Derpå blev tilsat 14 ml 0,5 N saltsyre, og blandingen omrørt i en time yderligere ved stuetemperatur. Methanolen blev destilleret af og remanensen gjort alkalisk med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev tørret over natriumsulfat og en etherisk opløsning af maleinsyre tilsat. Bundfaldet blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylformamid.
Der blev opnået 1-[bis(p-Fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-cinna-mylpiperazin-maleat (1:2). Smp. 192-194°C.
9 147421
Det som udgangsmateriale anvendte 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)-methoxy]ethyl]piperazin blev fremstillet på følgende måde:
Til en under tilbagesvaling værende blanding af 52,0 g, 0,6 mol, piperazin og 55,3 g, 0,4 mol, kaliumcarbonat i 150 ml toluen blev langsomt dråbevis tilsat 56,6 g, 0,2 mol, bis (p-f luorphenyl)-methyl-2-chlorethylether. Derpå blev reaktionsblandingen tilbage-svalet i yderligere 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå vasket omhyggeligt med vand og koncentreret. Til remanensen blev sat en opløsning af maleinsyre i diethylether og det dannede bundfald filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol, dimethyl-formamid og diethylether. Smp. 159-161°C.
Eksempel 3
En blanding af 5 g, 0,02 mol, 4-(3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazin-ethanol (tysk patentansøgning nr. 1.191.024) og 2,7 g, 0,01 mol, 4,41-dichlorbenzhydrylchlorid blev opvarmet i 1/2 time til 160°C. Efter afkøling til 100°C blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat. Til den opnåede.opløsning blev sat en etherisk opløsning af maleinsyre i diethylether indtil opløsningen var sur. Bundfaldet blev filtreret fra og tørret i vakuum ved 60°C. Undersøgelse af stoffet ved tyndtlagschromatografi viste tilstedeværelse af det som udgangsmateriale anvendte piperazin. Dette blev fjernet ved at røre stoffet med vand ved ca. 50°C. Det faste stof blev atter filtreret fra og tørret og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylformamid. Der blev opnået 1-[2-[bis(4-chlorphe- nyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-maleat (1:2).
Smp. 201°C.
Eksempel 4 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 blev under anvendelse af modsvarende udgangsmaterialer fremstillet følgende forbindelse med formlen I: (X = -ch2-ch=ch-) _R_R^_Smp. °C_Rensning F Η H 193 a a)Krystallisation fra en blanding af meihanol og dimethylformamid.
10 147421
Eksempel 5
En opløsning af 6 g 1-[(diphenylmethoxy)acetyl]-4-(3-phenyl- 2-propenyl)-piperazin i 100 ml vandfri diethylether blev tildryppet ved stuetemperatur til en blanding af 1 g lithiumaluminiumhydrid og 150 ml vandfri diethylether. Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time, og derpå afkølet og nedbrudt med en blanding af tetrahydro-furan og vand. Det organiske lag blev isoleret og opløsningsmidlerne afdestilleret. Remanensen blev opløst i diethylether. Opløsningen blev tørret over natriumsulfat, hvorpå der blev tilsat maleinsyre i diethylether til væsken var sur. Bundfaldet blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylformamid.
Tyndtlagschromatografi viste en urenhed. Stoffet blev derfor omrørt med vand ved 50°C og derpå filtreret fra og tørret i vakuum ved 60°C. Der blev opnået 1-[2-(diphenylmethoxy)ethvl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-maleat (1:1). Smp. 191°C.
Udgangsmaterialet 1-[(diphenylmethoxy)acetyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin blev fremstillet som følger:
En opløsning af 12,8 g, 0,05 mol, diphenylmethoxyeddikesyre-methylester (CA 43, 5018 h) og 10,1 g, 0,05 mol, 1-(3-phenyl-2-. propenyl)-piperazin i 200 ml vandfri xylen blev tilbagesvalet i 26 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev underkastet søjlechromatografi (silicagel, elueringsmiddel: chloroform/ethylacetat/methanol/ammoniak-vand 25:25:1:0,5). Til den fraktion, som indeholdt forbindelsen, blev sat etherisk maleinsyre. Bundfaldet blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylformamid. Maleatet (1:1), som blev opnået, havde et smeltepunkt på 178,5°C.
Til anvendelse som udgangsmateriale som beskrevet ovenfor blev saltet omdannet til den frie base.
Eksempel 6
Til en suspension af 1,5 g, 0,0375 mol, lithiumaluminiumhydrid i 75 ml diethylether blev dråbevis sat en opløsning af 0,017 mol 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-[3-(4-cblpr phenyl)-l-oxo-2-propenyl]-piperazin i 75 ml diethylether under omrøring. Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer og derpå afkølet til 0°C og nedbrudt med en blanding af vand og tetrahydrofuran. Det faste stof blev filtreret fra, og maleinsyre i diethylether blev 11 147421 tilsat til filtratet,til dette var surt. Bundfaldet blev filtreret fra og omkrystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylform-amid. Der blev opnået 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-[3-(4- chlorphenyl)-2-propenyl]'piperazin-maleat (1:2) . Smp..
187,5°C
Udgangsmaterialet belv fremstillet som følger:
En opløsning af 0,025 mol, 3-(4-chlorphenyl)-2-propenoylchlorid (R. F. Silver, Can. J. Chem. 45, 1001-6 (1967)) i 50 ml vandfri toluen blev dråbevis ved stuetemperatur sat til en opløsning af 16,6 g, 0,05 mol, 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]-ethyl]piperazin i 100 ml vandfri toluen. Denne blanding blev til-bagesvalet i 1 time og derpå afkølet, vasket med vand, tørret og koncentreret. Remanensen blev opløst i diethylether, etherisk maleinsyre blev tilsat og bundfaldet filtreret fra og krystalliseret fra methanol. Der blev opnået 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]-ethyl] -4- [3- (4-chlorphenyl) -l-oxo-2-propenyl]piperaz.inr-maleat (1:1) . Til anvendelse som udgangsmateriale blev saltet omdannet til den frie base.
Eksempel 7
Til en blanding af 6 g, 0,018 mol, 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)-methoxy]ethyl]piperazin (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) og 3 g kaliumcarbonatpulver i 50 ml ethanol blev ved stuetemperatur dråbevis sat 3,6 g, 0,018 mol, (3-brompropyl)-benzen (G. 0. Aspinall et al., J. CHem. Soc. 1950, 743). Blandingen blev derpå langsomt opvarmet og tilbagesvalet i 3 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og filtratet koncentreret. Remanensen blev optaget i diethylether, ikke opløst stof blev filtreret fra, og etherisk maleinsyre tilsat,til væsken reagerede surt. Precipitatet blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylform-amid. Der blev opnået 1-[2-[bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin-maleat (1:2). Smp. 185,0-185,5°C.
Eksempel 8 På lignende måde som beskrevet i eksempel 7, men ved at anvende en ækvivalent mængde 1-(3-chlor-l-propenyl)-4-fluorbenzen (tysk patentansøgning nr. 1.929.330) i stedet for (3-brompropyl)-benzen blev fremstillet 1-[2-[bis( 4—-fluorphenyl)-methoxy]ethyl]- 4- [3- (4-fluorphenyl)-2-propenyl]piperazin-maleat (1:2). Smp.
189,0°C.
12 147421
Eksempel' 9
Til en blanding af 5 g, 0,02 mol, 4-(3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinethanol (C.A. 63 P 5660 f) og 4 g, 0,02 mol, 4-fluorbenz-hydrol i 100 ml toluen og 30 ml dimethylformamid blev tilsat 8 g toluen-p-sulfonsyre.Blandingen blev tilbagesvalet under omrøring i 1 time, idet det vand, som blev dannet, blev afdestilleret azeotro-pisk. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og udhældt i fortyndet ammoniakvand. Den organiske fase blev isoleret og opløsningsmidlet afdestilleret. Remanensen blev renset ved chromatografi på en silicagelkolonne med chloroform/ethylacetat/methanol/ammoniakvand (25:25:1:0,5) som elueringsmiddel. Den ønskede fraktion blev omdannet til maleatet ved tilsætning af etherisk maleinsyre. Bundfaldet blev filtreret fra og krystalliseret fra en blanding af methanol og dimethylformamid. Der blev opnået 1-[2-[ (4-fluorphenyDphenyl-methoxy] ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)piperazin-maleat (1:2).
Smp. 193°C.
Eksempel 10 17,2 g, 0,07 mol, 2-(diphenylmethoxy)ethylchlorid, 14,1 g, 0,07 mol, 1-cinnamylpiperazin, 20 g kaliumcarbonatpulver og 250 ml methylisobutylketon tilbagesvales i 24 timer under omrøring. Efter koncentrering tilsættes diethylether og vand. Etherfasen tørres over magnesiumsulfat,og der tilsættes etherisk HC1 til en pH-værdi på 2. Dihydrochloridet filtreres fra og krystalliseres fra ethanol-ether-blanding.
Det urene produkt behandles med fortyndet ammoniakvand til frigørelse af basen, som renses ved chromatografi på silicagelsøjle med chloroform-ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Til den fraktion, som indeholder forbindelsen sættes HCl i diethylether og det herved opnåede bundfald omkrystalliseres fra 2-propanol. Der fås 1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin, 2 HCl.Smp. 212°C. (Jfr. eksempel 5).
Eksempel 11
Fra det i eksempel 8 opnåede produkt frigøres basen med fortyndet ammoniakvand. Denne opløses i ether, og der tilsættes etherisk HCl til opnåelse af dihydrochloridet. Dette krystalliseres fra 2-propanol og diethylether. Smp. 202-203°C.
13 147421
Tilsvarende behandles det rå produkt fra eksempel . 9 . Efter krystallisation fra ethanol er smeltepunktet 214°C.
Eksempel 12
Der gås frem som i eksempel 7, men anvendes HC1 i stedet for maleinsyre, hvorved der opnås dihydrochloridet. Efter krystallisation fra methanol er smeltepunktet 225-226°C.
Eksempel 13 9,5 g, 0,036 mol, 4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyH-l-pipe-razin-ethanol og 3,7 g, 0,018 mol, benzhydrylchlorid blev opvarmet til 160°C og holdt ved denne temperatur i 1/2 time. Derpå blev afkølet til 100°C og udhældt i 150 ml vand og ekstraheret med diethyl-ether. Ekstrakten blev tørret på natriumsulfat,og der blev tilsat etherisk HC1. Bundfaldet blev krystalliseret fra ethanol. Det urene produkt blev behandlet med fortyndet ammoniakvand til frigørelse af basen, som blev renset på silicagelkolonne med chloroform-methanol (9:1) som elueringsmiddel.
De pågældende fraktioner blev koncentreret og remanensen optaget i ethanol-diethylether-blanding. Etherisk HCl blev tilsat forsigtigt til pH 2,5,og ved tilsætning af mere ether udkrystalliserede 1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyljpiperazin-dihydrochlorid med smp. 205-206°C.
Fremstilling af udgangsmateriale: Til en blanding af 13 g, 0,IL mol, 1-piperazin-ethanol, 15 g, 0,11 mol, kaliumcarbonat og 100 ml ethanol sættes 16,2 g, 0,1 mol, 4-fluorcinnamylchlorid. Blandingen tilbagesvales i 3 timer, afkøles og filtreres. Filtratet koncentreres,og remanensen optages i diethylether som dekanteres og koncentreres. Remanensen destilleres, kp. 170-173°C ved 0,2 mm Hg.
Eksempel 14
Der gås frem som i eksempel 13, men under anvendelse af 4—(3— phenylpropyl)-1-piperazin-ethanol. Fra det først opnåede maleat frigøres basen, som renses ved chromatografi etc. Der fås 1—[2— Øiphenylmethoxy)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin-dihydrochlorid med smp. 223,5°C. Udgangsmaterialet fremstilles på lignende måde som beskrevet i eksempel 13, kp. 160-169°C ved 0,7 mm Hg.
147421 14
Eksempel 15
En opløsning af 5,2 g af den i eksempel 8 fremstillede base hydrogeneres i 150 ml methanol med 1 g palladium på kul. Blandingen filtreres, filtratet hydrogeneres atter med samme mængde katalysator,og filtratet koncentreres. Remanensen optages i chloro-form og vaskes med vand, hvorpå ekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen optages i diethylether,og der tilsættes etherisk HC1 til en pH-værdi på 2.
Bundfaldet filtreres fra og krystalliseres fra 2-propanol og diethylether. Der fås 1-[2-[bis-(4-f luorphenyDmethoxy] ethyl] - 4-[3-(4-fluorphenyl)-propyl]piperazin-dihydrochlorid med smp.
198,0-198,5°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af piperazinderiva-ter med den almene formel I '‘χχ,χϊ' ό-<ch2>2-<^ r3 12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, og X betegner -(CH2)3- eller -CH2-CH=CH-, hvis methylengruppe er knyttet til piperazingruppen, eller syreadditionssalte deraf eller kvaternære ammoniumsalte deraf dannet med (Ci“Cg)alkylhalogenider eller -sulfater, kendetegnet ved, at man a) omsætter en ether med den almene formel II 1 ^ ^7 R fv <!-(ch2)2-y i 2 . hvori Y betegner syreresten af en reaktionsdygtig ester og R og R har den ovenfor anførte betydning, med et piperazinderivat med den almene formel III HN^ -X -X>—R3 III \_/ \=x 3 -hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel VI 147421 kA-cnAJ A 1 2 hvori R og R har ^en ovenfor anførte betydning, og A betegner en hy-droxygruppe, et halogenatom (fortrinsvis chlor eller brom) eller -OM, hvori M betegner et alkalimetal (fortrinsvis kalium eller natrium) , med en forbindelse med den almene formel VII E- (CH ) -»r' Vx-V V_r3 \ ^ >--VII hvori R og X har den ovenfor anførte betydning, og E betegner (i) en hydroxygruppe eller et halogenatom, når A betegner en hydroxygruppe, (ii) en hydroxygruppe eller -OM, hvor M har den ovenfor anførte betydning, når A betegner et halogenatom, eller (iii) et halogenatom, når A betegner -OM, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel IX "O-Xr' i-(CEL·),-]/''" NNH
2. X_/ 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med en af formlerne y~x~\/-R3 Iv
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB52223/76A GB1545094A (en) | 1976-12-14 | 1976-12-14 | Piperazine derivatives |
| GB5222376 | 1976-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK557277A DK557277A (da) | 1978-06-15 |
| DK147421B true DK147421B (da) | 1984-07-30 |
| DK147421C DK147421C (da) | 1985-02-11 |
Family
ID=10463103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK557277A DK147421C (da) | 1976-12-14 | 1977-12-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4202896A (da) |
| JP (1) | JPS5382789A (da) |
| AT (1) | AT363090B (da) |
| AU (1) | AU516920B2 (da) |
| BE (1) | BE861853A (da) |
| DE (1) | DE2755752A1 (da) |
| DK (1) | DK147421C (da) |
| ES (6) | ES465047A1 (da) |
| FI (1) | FI69839C (da) |
| GB (1) | GB1545094A (da) |
| HU (1) | HU177999B (da) |
| IE (1) | IE46278B1 (da) |
| IL (1) | IL53597A0 (da) |
| IT (1) | IT1093045B (da) |
| LU (1) | LU78686A1 (da) |
| NL (1) | NL7713817A (da) |
| NO (1) | NO148150C (da) |
| NZ (1) | NZ185981A (da) |
| PT (1) | PT67400B (da) |
| SE (1) | SE435378B (da) |
| YU (1) | YU295877A (da) |
| ZA (1) | ZA777452B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU546260B2 (en) * | 1980-06-16 | 1985-08-22 | Ferrosan A.B. | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
| NL8202636A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Gist Brocades Nv | Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
| DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| US5162537A (en) * | 1986-04-17 | 1992-11-10 | Monsanto Company | Benzhydryl compounds as herbicide antidotes |
| HU196194B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds |
| HU196195B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| HU196196B (en) * | 1986-04-28 | 1988-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds |
| FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2636946B1 (fr) * | 1988-09-23 | 1990-11-02 | Lipha | ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
| US5153198A (en) * | 1989-03-15 | 1992-10-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| FR2661176B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1992-06-12 | Adir | Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive. |
| US5276035A (en) * | 1990-07-26 | 1994-01-04 | Novo Nordisk A/S | 1,4-disubstituted piperazines |
| DK178490D0 (da) * | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
| WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
| ES2157258T3 (es) * | 1993-06-25 | 2001-08-16 | Pola Chem Ind Inc | Inhibidores de la reincorporacion de dopamina destinados para el tratamiento del sindrome de parkinson. |
| CA2396956C (en) * | 2000-01-11 | 2010-10-26 | Biostream Therapeutics, Inc. | Polypharmacophoric agents |
| US6743797B2 (en) | 2002-02-22 | 2004-06-01 | Chantest, Inc. | Methods for treating cardiac arrhythmia |
| US20050054010A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-03-10 | Brown Arthur M. | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins |
| US7211407B2 (en) * | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Chan Test, Inc. | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins |
| US20050208595A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-22 | Brown Arthur M | High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter expression of cellular proteins |
| FR2884712B1 (fr) * | 2005-04-21 | 2007-06-15 | Oreal | Compositions cosmetiques comprenant des derives de piperazine |
| AU2006264966B2 (en) | 2005-07-04 | 2013-02-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine H3 receptor antagonists |
| EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
| CA2659570C (en) * | 2006-05-29 | 2015-10-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| US20120028992A1 (en) * | 2010-08-02 | 2012-02-02 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and/or maintaining normal sinus rhythm in mammals |
| CN104529942B (zh) * | 2014-12-10 | 2018-05-15 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种伐诺司林的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB837986A (en) | 1956-07-10 | 1960-06-22 | Henri Morren | New piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
| US2953568A (en) * | 1958-03-03 | 1960-09-20 | Ciba Pharm Prod Inc | Derivatives of piperazine |
| CH410961A (de) * | 1961-02-22 | 1966-04-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung N-substituierter Piperazinderivate |
| DE1445692A1 (de) | 1963-03-25 | 1969-03-20 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten |
| DE1795375A1 (de) * | 1968-09-21 | 1972-01-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben |
| JPS504086A (da) * | 1973-01-18 | 1975-01-16 |
-
1976
- 1976-12-14 GB GB52223/76A patent/GB1545094A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-13 IL IL53597A patent/IL53597A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755752 patent/DE2755752A1/de active Granted
- 1977-12-14 ZA ZA00777452A patent/ZA777452B/xx unknown
- 1977-12-14 AT AT0891177A patent/AT363090B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 NO NO774307A patent/NO148150C/no unknown
- 1977-12-14 JP JP15038477A patent/JPS5382789A/ja active Granted
- 1977-12-14 US US05/860,460 patent/US4202896A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-14 DK DK557277A patent/DK147421C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 LU LU78686A patent/LU78686A1/xx unknown
- 1977-12-14 AU AU31573/77A patent/AU516920B2/en not_active Expired
- 1977-12-14 PT PT67400A patent/PT67400B/pt unknown
- 1977-12-14 NZ NZ185981A patent/NZ185981A/xx unknown
- 1977-12-14 HU HU77GI266A patent/HU177999B/hu unknown
- 1977-12-14 BE BE183456A patent/BE861853A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 ES ES465047A patent/ES465047A1/es not_active Expired
- 1977-12-14 FI FI773786A patent/FI69839C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SE SE7714184A patent/SE435378B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 YU YU02958/77A patent/YU295877A/xx unknown
- 1977-12-14 NL NL7713817A patent/NL7713817A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-14 IE IE2541/77A patent/IE46278B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 IT IT69793/77A patent/IT1093045B/it active
-
1978
- 1978-09-29 ES ES473818A patent/ES473818A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473816A patent/ES473816A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473817A patent/ES473817A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473814A patent/ES473814A1/es not_active Expired
- 1978-09-29 ES ES473815A patent/ES473815A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-01 US US06/090,257 patent/US4265894A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinderivater eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
| EP0099148B1 (en) | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DK167439B1 (da) | Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| US2683742A (en) | Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives | |
| US3318896A (en) | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines | |
| DK174289B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]eddikesyre og dens dihydrochlorid | |
| DE1964423A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern | |
| NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
| CA1084490A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| NO311515B1 (no) | Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| DK156064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NZ234789A (en) | Piperazinyl substituted pyridine and oxazolo(4,5-b)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
| NO126914B (da) | ||
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| CA2000060A1 (en) | Substituted aromatic compounds having an action on the central nervous system | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JPS589090B2 (ja) | 新規フエニルアミノアルカン類の製造方法 | |
| US5162324A (en) | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |