NO148150B - Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater - Google Patents

Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater

Info

Publication number
NO148150B
NO148150B NO774307A NO774307A NO148150B NO 148150 B NO148150 B NO 148150B NO 774307 A NO774307 A NO 774307A NO 774307 A NO774307 A NO 774307A NO 148150 B NO148150 B NO 148150B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazine
group
general formula
compound
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
NO774307A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148150C (no
NO774307L (no
Inventor
Johan Gootjes
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of NO774307L publication Critical patent/NO774307L/no
Publication of NO148150B publication Critical patent/NO148150B/no
Publication of NO148150C publication Critical patent/NO148150C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive <p>iperazinderivater.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formelen
hvori R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl-eller alkoksygruppe, R' betyr inter alia en aralkylgruppe og n er 2 til 6, kreves i NO-PS 9 2790 og DE-OS 1.445.692. Forbindelsene sies å ha antihistamin- og antiulcusvirkning. I aralkylpiperazinforbindelser som virkelig er fremstilt er aralkyldelen benzyl eller substituert benzyl.
De nye piperazinderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen
er forbindelser med den generelle formel :
Hvori R^-Rg er like eller forskjellige og angir et hydrogen-
eller halogen (fortrinnsvis fluor, klor eller brom) atom eller en lavere alkyl- (fortrinnsvis metyl) eller lavere alkoxy-(fortrinnsvis metoxy) gruppe, n er 2 eller 3 og X angir gruppen (CH2)3 eller en gruppe CH2-CH=CH-, med metylen bundet til piperazingruppen, og syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter derav.
Uttrykket "lavere alkyl" eller "lavere alkoxy" slik de benyttes i foreliggende beskrivelse og i de ledsagende krav angir grupper med høyst 6 og fortrinnsvis ikke mer enn 4 karbonatom-er. I lys av de farmakologiske egenskaper og kjemiske over-legninger (synteseletthet, tilgjengelighet av utgangsstoffer) er følgende betydninger for symbolene foretrukket.
R til Rg: Hydrogen eller en eller to av dem fluor eller metoxy, begge fortrinnsvis i parastilling og de andre hydrogen;
R^ til Rg: Alle hydrogen eller en av dem klor eller fluor, fortrinnsvis i parastilling, og de andre to hydrogen;
X: -CH2-CH=CH- eller (CH^;
n: 2.
I lys av de farmakologiske egenskaper er de følgende forbindelser spesielt foretrukket: l-[2-(difenylmetoxy)etyl] -4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin, l-\_ 2- [(4-metoxyfenyl) f enylmetoxy] etyl] -4- (3-f enyl-2-propenyl) piperazin, l-[2- [(4-fluorfenyl)fenylmetoxy] etyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl) piperazin, 1-£2-[bis(p-fluorfenyl)metoxy]etyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl) piperazin, 1- [2- [bis (4-f luorfenyl)metoxy]etyl2-4- [3- (4-fluorfenyl)-2-propenyl^piperazin, 1- [2- [bis (4-f luorf enyl) metoxy] e ty lj-4- [ 3- (4-klorf enyl) -2-propenyljpiperazin og l-[2- [bis (4-f luorf enyl) metoxy]'etyl] -4- (3-f enylpropyl) piperazin og disses syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter.
Piperazinderivatene med den generelle formel I har brukbare farmakologiske egenskaper som minner om de for bromkriptin.
De viser en sterk spesifikk dopaminergisk virkning og lav toxitet og er derfor brukbar ved behandling av Parkinsons sykdom og patalogiske betingelser forbundet med hyperprolak-tinemi (galactorrhea, utstrakt purpureale laktasjon, hypogo-nadisme, infertilitet) og med utstrakt veksthormonsekresjon (acromegali). De viser også antikolinergisk virkning, noe som øker brukbarheten ved behandling av Parkinsons sykdom.
Den dopaminergiske virkning ble bekreftet både i dyreforsøk (stimulering, steriotopi- bisarr sosial oppførsel) og in vitro (inhibering av dopamin gjenopptak ved striatal synaptosomes). Dosene som inngis vil avhenge av den uregelmessighet som skal behandles. Egnede daglige orale doser for voksne mennesker er (I) når det gjelder Parkinsons sykdom: 50 - 200 mg; (II) i acromegali: 20-40 mg og (III) i prolaktininduserte uregelmess-igheter: 5-25 mg.
Ifølge et trekk ved oppfinnelsen fremstilles piperazinderivatene med den generelle formel I ved en fremgangsmåbe som omfatter omsetning av en eter med den generelle formel: (hvori Y angir et halogen- (fortrinnsvis klor eller brom).atom eller en annen syrerest av en reaktiv eter slik som toluen-p-sulfonyloxy og de andre symboler er som angitt ovenfor) med et piperazinderivat med den generelle formel:
hvori R-,, R0, Rn °9 X er som angitt ovenfor. Reaksjonen gjen-omføres fortrinnsvis ved tilbakeløpskoking av reaktantene i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som toluen eller metylisobutylketon, det sistnevnte er mest egnet i lys av sin polare karakter.
Det er fordelaktig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en base, f. eks. kaliumkarbonat eller et tertiært amin (f. eks. trietylamin) og, når Y i forbindelsen med II er klor eller brom, og tilsette noe kaliumjodid.
Piperazinderivatene med den generelle formel III kan fremstilles ved å omsette en formel piperazin med en forbindelse med
den generelle formel:
(hvori R^, Rg, Rg, X og Y er som angitt ovenfor) og å fjerne formylgruppen fra den resulterende forbindelse ved f. eks. å benytte den fremgangsmåte som er beskrevet av T. Irikura et al. i "J.Med.Chem." 1968, 11(4), 801-4, f.eks. ved behandling med 30% vandig natriumhydroksyd og oppvarming av blandingen til 90 til 100°C i noen timer.
Alternativt kan piperazinderivatene med den generelle formel III fremstilles ved å omsette piperazin, fortrinnsvis i over-skudd, med et aldehyd med den generelle formel:
hvori X! angir en direktebinding eller en gruppe - CU^-, -CH2 -CH2_ eller -CH=CH- og R^, Rg og R^ er som angitt ovenfor, med etterfølgende redusering av den resulterende forbindelse. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk opp-løsningsmiddel. Fortrinnsvis omsettes piperazinet med alde-hyder med den generelle formel V under de reduserende betingelser som fortrinnsvis oppnås ved katalytisk hydrogenering f.eks. ved bruk av raninikkel som katalysator eller med natri-umcyanoborhy' Jrid.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen fremstilles piperazinderivatene med den generelle formel I ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med den generelle formel: hvori symbolene R^, R2, R3, R4, R,, og R^ er som angitt ovenfor og A angir et hydroxyradikal, et halogen (fortrinnsvis klor eller brom) atom eller en gruppe OM, hvori M angir et alkali-metail (fortrinnsvis kalium eller natrium), med en forbindelse med den generelle formel:
hvori R.,, R-,, Rn, n og X er som angitt ovenfor og B angir (Q
en hydroxyrest eller et halogenatom når A angir et hydroxyradikal, eller (II) en hydroxyrest eller en gruppe OM (M er som angitt ovenfor) når A angir et halogenatom, eller (III)
et halogenatom når A angir en gruppe OM hvor M er som angitt ovenfor.
I de fleste tilfeller er det foretrukket å utføre reaksjonen
i et inert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. benzen eller toluen. I enkelte tilfeller, spesielt når forbindelsen med formel VI er et benzhydrylklorid, skjer reaksjonen også glatt uten oppløsningsmiddel. Fordelaktige reaksjonsbetingelser er videre, når A og B begge er hydroxyrester: Redusert trykk og nærvær av en syre som ikke er flyktig ved reaksjonstemperatur-en, f. eks. toluen-p-sulfonsyre; når en av A og B er en hydroxyrest og den andre er et halogenatom: Bruken av et over-skudd av piperazinderivatet med den generelle formel VII, eller av et forskjellig basisk middel slik som natriumkarbonat eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
Forbindelsene med den generelle formel VII kan fremstilles ved å omsette 2-(piperazin-l-yl)etanol eller 3-(piperazin-l-yl)propanol med et aldehyd med den generelle formel V og å redusere forbindelsen som oppnås på samme måte som beskrevet ovenfor for fremstilling av piperazinderivatene med formelen III, og eventuelt å omdanne hydroxyresten i den oppnådde forbindelse med den generelle formel:
hvori R^, Rg, R^, n og X- er som angitt ovenfor, til et halogenatom eller en gruppe OM der M er som angitt ovenfor.
Omdanningen av hydroxyresten til et halogenatom kan gjennom-føres ved å omsette forbindelsen med den generelle formel VIII med et thionylhalogenid.
Hydroxyresten kan omdannes til en gruppe OM ved å omsette forbindelsen med den generelle formel VIII med et alkalimetall eller et alkalimetallhydrid, oppløst eller suspendert i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen fremstilles piperazinderivatene med den generelle formel I ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
hvori de forskjellige symboler er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel IV eller V og, når reaktanten har den generelle formel V, reduksjon av mellomprodukt-et som oppnås.
Reaksjonen mellom forbindelser med de generelle formler IX og IV gjennomføres fortrinnsvis under de betingelser som er beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom en eter med den generelle formel II og et piperazinderivat med den generelle formel III. Reaksjonen mellom forbindelser med de generelle formler IX og V gjennomføres fortrinnsvis under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med den generelle formel III ved omsetning av piperazin med et aldehyd med den generelle formel V.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen blir piperazinderivatene med den generelle formel I fremstilt ved å redusere en forbindelse med formelen:
hvori de forskjellige symboler er som angitt ovenfor, på en måte som er kjent for reduksjon av amider og hydrolysering av det oppnådde mellomprodukt. Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran med et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid (jfr. "Chem.Soc.Rev.", 5, 23-50 (1976)). Aminutgangsstoffene med formelen X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvori q angir en lavere alkyl (fortrinnsvis metyl eller etyl) gruppe og de andre symboler er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen III, fortrinnsvis ved tilbakeløps-koking av reaktantene i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller etylen.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen blir piperazinderivatene med den generelle formel I hvori X er forskjellig fra metylen, fremstilt ved å redusere en forbindelse med formelen:
hvori de forskjellige symboler er som angitt ovenfor på en måte som er kjent for reduksjon av amider, og hydrolysering av det oppnådde mellomprodukt. Foretrukkede reaksjonsbetingelser er som beskrevet for reduksjon av forbindelser med formelen X.
Amidutgangsstoffene med formelen XII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen IX med en forbindelse med med formelen:
hvori de forskjellige symboler er som angitt ovenfor, fortrinnsvis ved tilbakeløpskoking av reaktantene i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen I hvori X er en trimetylengruppe ved å redusere en tilsvarende forbindelse hvori X er en gruppe CH^-CH=CH-. Reduksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator slik som platina, pa-lladium eller Raney Nickel eller ved natriumamalgam. Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel slik som etanol.
De frie baser med den generelle formel I kan omdannes til syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter ved fremgangsmåter kjent per se. Med uttrykket "fremgangsmåter kjent per se" er ment metoder som tidligere er brukt eller beskrevet i den kjemiske litteratur. Basen kan f.eks. oppløses i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter og det ønskede syreaddisjonssalt, f.eks. maleat eller hydroklorid, kan felles ut ved tilsetning av en eterisk oppløsning av den ønskede syre. For fremstilling av kvaternære ammoniumsalter omsettes basen f.eks. med et alkylhalogenid eller -sulfat ved en mode-tat temperatur i et polart organisk oppløsningsmiddel slik som aceton.
Fremstillingen av salter av sterke syrer bør gjennomføres for-siktig da forbindelsene har en tendens til dekomponering ved pH-verdier under 2.
Fremstillingen av piperazinderivater med den generelle formel
I ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding av 10,45 g eller 0,052 mol 1-cinnamyl-piperazin, 29,2 g eller 0,104 mol bis(p-fluorfenyl)metyl-2-kloretyleter, 12,5 g eller 0,09 mol kaliumkarbonat, 2 g eller 0,012 mol kaliumjodid og 250 ml metylisobutylketon ble kokt under til-bakeløp i 24 timer. Presipitatet ble filtrert av og filtratet ble konsentrert ved fordampning av oppløsningsmidlet.
Vann og dietyleter ble tilsatt til resten og den eteriske fase ble separert og tørket over natriumsulfat. Deretter ble en eterisk maleinsyreoppløsning tilsatt inntil reaksjonsblandingen var sur. Det resulterende presipitat ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og dietyleter og det ble oppnådd l-{2-[bis(p-fluor-fenyl)metoxy etyl}-4-(3-fenylprop-2-enyl)piperazinmaleat (1:2). Dette smeltet ved 192-194°C. ■ Hydrokloridet (1:2) smelter ved 211,5 til 212°C.
Eksempel 2
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men ved å erstatte bis-(p-fluorfenyl)metyl 2-kloretyleter med en ekvivalent mengde av et annet utgangsstoff oppnås følgende forbindelser med formelen I:
Eksempel 3
En blanding av et gram eller 0,003 mol 1-f2-[bis(4-fluorfenyl) metoxy]etyl] piperazin, 0,4 g eller 0,003 mol 3-fenyl-2-propenal, 0,2 g natriumcyanoborhydrid og 15 ml metanol ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble 14 ml 0,5 N saltsyre tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Metanolen ble destillert av og resten ble gjort alkalisk med fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsriing og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og en eterisk oppløsning av maleinsyre ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid.
Det ble oppnådd 1-[ 2-[ his(p-fluorfenyl)metoxy]ety^-4-cinnamyl-piperazinmaleat (1:2)., med et smeltepunkt på 192 - 194°C.
1-f2-[bis (4-f luorf enyl) metoxy] etyl] piperazin, benyttes som utgangsstoff, ble fremstilt som følger.
Til en tilbakeløpskokende blanding av 52,0 g eller 0,6 mol piperazin og 55,3 g eller 0,4 mol kaliumkarbonat i 150 ml toluen ble 56,6 g eller 0,2 mol bis(p-fluorfenyl)metyl 2-kloretyleter tilsatt langsomt dråpevis. Deretter ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i ytterligere 5 timer. Re-aks jonsblandingen ble deretter vasket grundig med vann og konsentrert. Til resten ble det tilsatt en oppløsning av maleinsyre i dietyleter og det dannede presipitat ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol, dimetylformamid og dietyleter. Smeltepunktet var 159-161°C.
Eksempel 4
En blanding av 5 g eller 0,02 mol 4-(3-fenyl-2-propenyl)-1-piperazinetanol (Vest-Tysk søknad nr. 1.191.024) og 2,7 g eller 0,01 mol 4,4<1->diklorbenzhydrylklorid ble oppvarmet i en halv time til 160°C. Etter avkjøling til 100°C ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstra-ktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Til den oppnådde oppløsning ble det tilsatt en eterisk oppløsning av maleinsyre i etyleter inntil oppløsningen var sur. Presipitatet ble filtrert av og tørket i våkum ved 6 0°C. Under-søkelse av det oppnådde stoff ved tinnskiktkromatografi viste nærvær av piperazinutgangsstoffet. Dette ble fjernet ved om-røring med vann ved ca. 50°C. Faststoffet ble igjen filtrert av og tørket og omkrystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid og det ble oppnådd 1-f2-Tbis(4-klorfenyl)metoxy]etyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat (1:2) med smeltepunkt på 201°C.
Eksempel 5
På samme måte som i eksempel 4, men med bruk av andre utgangsstoffer ble følgende forbindelser med formelen I fremstilt:
(R2, R3, R5, R?, Rg, R9=H,X=-CH2-CH=CH-,n=2)
Eksempel 6
En oppløsning av 6 g 1- [ (difenylmetoxy)acetyl] -4- (3-fenyl-2-propenyl)piperazin i 100 ml vannfritt dietyleter ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av 1 g litiumaluminiumhydrid og 150 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og deretter avkjølt og dekomponert ved hjelp av en blanding av tetrahydrofuran og vann. Det organiske skikt ble separert og oppløsningsmidlene ble destillert av. Resten ble oppløst i dietyleter. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat hvoretter maleinsyre i dietyleter ble tilsatt inntil væsken var sur. Presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Tinnskiktkromatogrammet ga en urenhet. Substansen ble derfor omrørt med vann ved 50°C og deretter filtrert av og tørket i våkum ved 60°C. Det ble oppnådd l-[2-(difenylmetoxy)etyl] -4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat med smeltepunkt 191°C.
1- [(difenylmetoxy)acetyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl piperazin, be-nyttet som utgangsstoff, ble fremstilt som følger.
En oppløsning av 12,8 g eller 0,05 mol difenylmetoxyeddiksyre-metylester (CA 43, 5018 h) og 10,1 g eller 0,05 mol l-(3-fenyl-2- propenyl) piperazin i 200 ml vannfri xylen ble kokt under tilbakeløp i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble under-kastet kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: kloroform, etylacetat, metanol, ammoniakk 25:25:1:0,5). Til den ønskede fraksjon ble eterisk maleinsyre tilsatt. Presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Maleatet (1:1) som ble oppnådd hadde et smeltepunkt på 178,5°C. For bruk som utgangsstoff slik som beskrevet ovenfor, ble saltet omdannet til den frie base.
Eksempel 7
Til en suspensjon av 1,5 eller 0,037 mol litiumaluminiumhydrid i 75 ml dietyleter ble en oppløsning av 8 g eller 0,017 mol 1 — f 2—[bis(4-fluorfenyl)metoxy] etyl]-4-[3-(4-metylfenyl)-1-oxo-2-propenyl] piperazin i 75 ml dietyleter tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og den ble deretter avkjølt til 0°C og dekomponert med en blanding av vann og tetrahydrofuran. Faststoffet ble filtrert av og maleinsyre i dietyleter ble tilsatt til filtratet inntil dette var surt. Presipitatet ble filtrert av og omkrystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Det ble oppnådd 1 - f 2-[bis (4-f luorf enyl) metoxy] etyl] -4-[3-(4-metylf enyl) -2-propenyl]piperazinmaleat (1:2) med et smeltepunkt på 193,5-194,0°C.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger. En oppløsning av
4,5 g eller 0,025 mol 3-(4-metylfenyl)-2-propenyl-klorid (R.F. Silver, "Can,J,Chem." 45, 1001-6 (1967) i 50 ml vannfri toluen ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 16,6 g eller 0,05 mol 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy] etyl] piperazin i 100 ml vannfri toluen. Blandingen ble kokt under til-bakeløp i 1 time og deretter avkjølt, vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble oppløst i dietyleter, eterisk maleinsyre ble tilsatt og presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy] etyl] -4- [3- (4-metylf enyl) -1-oxo-2-propenyl] piperazinmaleat (1:1) med et smeltepunkt på 172-172,5°C. For bruk som ut-gangsstof f ble saltet omdannet til den frie base.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 7, men ved å bruke de følgende utgangsstoffer: a. 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]etyl]-4-[3-(4-klorfenyl)-1-oxo-2-propenyl] piperazin b. 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]etyl]-4-^3-(2,5-dimetoxy-fenyl)-1-oxo-2-propenyl] piperazin;
c. 1-("2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy]etyl] -4-[3-(4-metoxyfenyl)-1- oxo-2-propenylj piperazin;
ble det fremstilt nye forbindelser:
a. 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy] etyl] -4-[3-(4-klorfenyl)-2-propenyl] piperazinmaleat (1:2), smeltepunkt 187,5°C; b. 1 -[2- [bis (4-f luorf enyl) metoxy] etyl] -4 - [3- (2 , 5-dimetoxy-fenyl)-2-propenyl] piperazinmaleat (1:2), smeltepunkt 189,0-189,5°C. c. 1 — J_ 2— (bis (4-f luorf enyl) metoxy] etyl] -4-[~3- (4-metoxyfenyl)-2- <p>ro<p>en<y>ljpiperazinmaleat (1:2). Smeltepunkt 186,5-188°C,
Utgangsstoffene ble fremstilt på samme måte som beskrevet for utgangsstoffet i eksempel 7.
Eksempel 9
Til en blanding av 6 g eller 0,018 mol 1-[2-[bis(4-fluorfenyl) metoxy] etyl] piperazin (Fremstilt som beskrevet i eksempel 3)
og 3 g kaliumkarbonatpulver i 50 ml etanol, ble 3,6 g eller 0,018 mol (3-brompropyl)benzen (G.O. Aspinall et al., "J.Chem. Soc." 1950, 743) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet langsomt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble tatt opp i dietyleter, uoppløste stoffer ble filtrert av og eterisk maleinsyre ble tilsatt inntil væsken reagerte surt. Presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Det ble oppnådd 1-[2-[bis (4-fluorfenyl)metoxy] etyl] -4-(3-fenylpropyl) piperazinmaleat med et smeltepunkt på 185.0-185.5°C.
Eksempel 10
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 9, men ved å benytte en ekvivalent mengde 1-(3-klor-1-propenyl)-4-fluorbenzen (tysk søknad 1.929.330) i stedet for (3-brompropyl) benzen ole det oppnådd 1- f 2- fbis (4-f luorf enyl) metoxy j etylj-4-[ 3- (4-f luorf enyl) -2-propenyl] piperazinmaleat (1:2) med et smeltepunkt på 189.0°C.
Eksempel 11
Til en blanding av 6 g eller 0,018 mol 1- 2- bis(4-fluorfenyl) metoxy etyl piperazin (fremstilt slik som i eksempel 3) og 3 g kaliumkarbonatpulver i 50 ml etanol ble det tilsatt 3,1 g eller 0,018 mol benzylbromid dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt oppvarmet og kokt under til-bakeløp i 3 timer. Deretter ble ytterligere 3,1 g eller 0,018 mol benzylbromid tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer, avkjølt og filtrert. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med en blanding av kloroform og etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. En oppløsning av maleinsyre i styleter ble tilsatt til den ønskede eluatfrak-sjon, presipitatet ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Det ble oppnådd 1-[2-[bis(4-fluorfenyl)metoxy] etyl] -4-(fenylmetyl)piperazinmaleat (1:2) med et smeltepunkt på 201.5-202.5°C.
Eksempel 12
Til en blanding av 5 g eller 0,02 mol 4-(3-fenyl-2-propenyl)-1-piperazinetanol (CA.63 P 5660f) og 4 g eller 0,02 mol 4-fluorbenzydrol i 100 ml toluen og 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt 8 g toluen-p-sulfonsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 1 time, vann som dannet seg ble destillert av azeotropt. Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt og ble helt i fortynnet ammoniakk. Den organiske fase ble separert av og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom en silikagelkolonne med kloroform/etylacetat/metanol/ammoniakk som elueringsmiddel i forholdet 25:25:1:0,5. Den ønskede fraksjon ble omdannet til maleat ved tilsetning av eterisk maleinsyre. Presipitatet ble filtrert av og krystallisert ved en blanding av metanol og dimetylformamid og det ble oppnådd 1-[2- [(4-fluorfenyl)fenyl-metoxy] etyl]-4- (3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat (1:2) med et smeltepunkt på 193°C.
Eksempel 13
7,5 g eller 0,03 mol 4-(3-fenyl-3-propenyl)-1-piperazinetanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,7 g eller 0,03 mol natrium i 100 ml metanol. Etter fordamping av metanolen ble 100 ml vannfri xylen tilsatt til resten. Ca. 25 ml xylen ble destillert av for å bevirke azeotrop fjerning av gjenværende metanol. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløp og en opp-løsning av 6,5 g eller 0,03 mol 4-metylbenzhydrylklorif i 50 ml xylen ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Etter 6 ti-mers tilbakeløpskoking ble reaksjonsblandingen avkjølt, vann ble tilsatt og det organiske skikt ble separert og konsentrert. Resten ble oppløst i dietyleter og oppløsningen ble surgjort med eterisk maleinsyre. Presipitatet ble filtrert av og tørk-et og omrørt med varmt vann for å fjerne gjenværende aminut-gangsstoff. Til slutt ble stoffet igjen filtrert av og tørket 1 våkum ved 60°C og det ble oppnådd 1 -[2- [(4-metylfenyl)fen-ylmetoxy] etyl] -4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazinmaleat (1:2) med smeltepunkt 191°C.
Eksempel 14
2 g 60% natriumhydrid i parafinolje ble tilsatt en oppløsning av 10 g eller 0,05 mol 4-metylbenzydrol i 100 ml vannfri xylen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i | time og deretter ble 12,7 g eller 0,05 mol 1-(2-kloretyl)-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin (tysk søknad 2.431.178) i 50 ml xylen tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 3 timer og deretter avkjølt og helt i vann. Det organiske skikt ble separert, vasket med vann og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med kloroform/etylacetat/metanol/ammoniakk som elueringsmiddel i forholdet 25:25:1:0,5, noe som ga 1-^2-[(4-metylfenyl)fenyl-
metoxy]etyl]-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin.
Tabletter og piller kan formuleres på vanlig måte med en eller flere akseptable bærere, fortynningsmidler eller strekkmidler, f. eks. laktose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose (spesielt når direktekompresjon benyttes) eller godt renset silisium-dioksyd, og kan omfatte stoffer av smøretypen, f. eks. kalsium-eller magnesiumdioksyd, og kan omfatte stoffer av smøretypen,
f. eks. kalsium- eller magnesiumstearat. Kapsler bestående av oppløselig stoff slik som gelatin kan inneholde den aktive substans sammen med eller i blanding med et faststoff eller en væske som fortynningsmiddel. Flytende preparater kan forelig-ge i form av suspensjoner, emulsjoner, siruper eller eleksirer av den aktive bestanddel i vann eller et annet flytende medi-um som vanligvis benyttes for fremstilling av oralt akseptable farmasøytiske preparater slik som flytende parafin, eller en sirup eller en eleksirbase. Suppositorier kan inneholde den aktive substans i forbindelse med en suppositoriemasse som vanligvis benyttes i den farmasøytiske praksis slik som the-obromaolje, glyserinert gelatin eller en polyetylenglykol med høy molekylvekt.
Den aktive substans kan også forberedes for parenteralinngiv-else, f. eks. som en steril oppløsning i vann eller et organisk oppløsningsmiddel eller blandinger derav, eller som en suspensjon eller emulsjon i sterilt vann eller en organisk væske som vanligvis benyttes for injiserbare preparater, f. eks. vegetabilsk olje.
Det kan også fremstilles tørrformuleringer som kan omdannes til en væskesammensetning for oral eller parenteral inngivelse ved tilsetning av et oppløsningsmiddel eller en suspenderende væske. En slik formulering for parenteral inngivelse kan f.eks. oppnås ved frysetørking av et vandig væskemedium inneholdende en aktiv bestanddel, og det tørre pulver som således oppnås kan rekonstitueres ved tilsetning av en egnet mengde sterilt vann.
Eksempel 15
Fra forbindelsen ifølge eksempel 10 ble basen frigjort med fortynnet ammoniakk. Eteroppløsningen med eterisk HC1 ga di-hydrokloride krystallinsk form fra 2-propanol og dietyleter med et smeltepunkt på 202-203°C.
På samme måte krystalliserte forbindelsen ifølge eksempel 12 fra etanol med smeltepunkt 214°C.
Eksempel 16
Fremgangsmåten i eksempel 9 ble gjentatt, men ved bruk av HC1
i stedet for maleinsyre og det ble oppnådd et dihydroklorid som krystalliserte fra metanol med et smeltepunkt på 225-226°C.
Eksempel 17
9,5 g eller 0,036 mol 4-[3-(4-fluorfenyl)-2-propenyl] -1-pipera-zinetanol, 3,7 g eller 0,018 mol benzhydrylklorid ble oppvarmet til 160°C og holdt ved denne temperatur i i time. Deretter ble det hele avkjølt til 100°C, helt i 150 ml vann ekstrahert med
dietyleter, hvoretter det ekstraherte ble tørket over natriumsulfat. Det ble tilsatt eterisk HC1. Presipitatet ble krystallisert fra etanol. Det urene produkt ble behandlet med fortynnet ammoniakk for å frigjøre basen som ble renset på en
silikagelkolonne med kloroform/metanol 9:1 som elueringsmiddel.
De ønskede fraksjoner ble konsentrert og resten tatt opp i etanol-dietyleterblanding. Eterisk HC1 ble omhyggelig tilsatt til en pH-verdi på 2,5. Ved tilsetning av mer eter krystalliserte 1 - [2- [dif enylmetoxy] etyl] -4-[ 3- [4-f luorf enyl] -2-propenyl] -piperazin-dihydroklorid ut. med smeltepunkt 205-206°C.
Utgangsstoff: Til en blanding av 13 g eller 0,1 mol 1-piperazin-etanol, 15 g eller 0,11 mol kaliumkarbonat og 100 ml etanol ble 16 g eller 0,1 mol 4-fluorcinamylklorid tilsatt, kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten tatt opp i dietyleter og deretter dekantert, og konsentrert. Resten destillert over med et kokepunkt på 170-173°C ved 0,2 mm hg.
Eksempel 18
Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble fulgt, men ved bruk av 4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinetanol. Først ble maleatbasen satt fri fulgt av kromatografi osv.
Det ble oppnådd 1-f2- (difenylmetoxy)etyl]-4-(3-fenylpropyl)-piperazin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 223,5°C.
Utgangsstoffet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 18 og ble oppnådd med et smeltepunkt på 160-169°C ved 0,7 mm hg.
Eksempe l 19
En oppløsning av 5,2 g base ifølge eksempel 10 i 150 ml metanol ble hydrogenert med 1 g paladium på trekull. Blandingen ble filtrert, filtratet ble hydrogenert igjen med samme mengde katalysator og filtratet ble konsentrert. Resten ble tatt opp i kloroform, vasket med vann og tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble tatt opp i dietyleter og eterisk HC1 ble tilsatt til pH2.
Presipitatet ble filtrert av, krystallisert fra 2-propanol og dietyleter. Det ble oppnådd 1 - [2- [bis-(4-f luorf enyl)-metoxy] - etyl] -4- [3-(4-fluorfenyl)propyl]-piperazindihydroklorid med smeltepunkt 198-198,5°C.
På samme måte ble 1-[2-(difenylmetoxy)etyl]-4- [3-(4-fluorfenyl)
-propyl] -piperazin-dihydroklorid fremstilt.
Eksempel 2 0
17 g eller 0,07 mol 2-(difenyl-metoxy)-etyl-klorid, 14,1 g eller 0,07 mol 1-cinamylpiperazin, 20 g kaliumkarbonatpulver og 250 ml metylisobutylketon ble kokt 24 timer under tilbake-løp underomrøring. Etter konserntrering ble dietyleter og vann tilsatt, eterfasen tørket over magnesiumsulfat, eterisk HC1 tilsatt til pH 2. Dihydrokloridet ble filtrert av og krystallisert fra etanol-eterblandingen.
Det urene produkt ble behandlet med fortynnet ammoniakk fer å frigjøre basen som ble renset på en silikagelkolonne med kloroform-etylacetat 1:1 som elueringsmiddel. Til den ønskede fraksjon ble HC1 i dietyleter tilsatt og presipitatet krystallisert fra 2-propanol.
Det ble oppnådd 1-f2(difenyl-metoxy)-etyl] -4-(3-fenyl-2-pro-penyl)piperazin-dihydroklorid med smeltepunkt 212°C (jfr. eksempel 6.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av' terapautisk aktive piperazinderivater med den generelle formel der til Rg er like eller forskjellige og hver angir et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksygruppe, n er 2 eller 3 og X angir gruppen (CH2)3 eller en gruppe -CH2-CH=CH-, med metylen bundet til piperazingruppen, samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter derav, karakterisert ved at a. En eter med den generelle formel der Y angir- en syrerest av en reaktiv ester og de andre symboler er som angitt ovenfor, omsettes med et piperazinderivat med den generelle formel der , Rg, Rg og X er som angitt ovenfor, og hvis ønskelig, den oppnådde frie base omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt, eller b. en forbindelse med den generelle formel hvori R-symbolene er som angitt ovenfor og A angir en hydroksyrest, halogen (fortrinnsvis klor eller brom) eller en gruppe OM, hvori M angir et alkalimetall, fortrinnsvis kalium eller natrium, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R7, Rg, R^, X og n er som angitt ovenfor og B angir (I) en hydroksyrest eller et halogenatom når A angir en hydroksyrest, eller (II) en hydroksyrest eller en gruppe OM der M er som angitt ovenfor når A angir et halogenatom, eller (III) et halogenatom når A angir en gruppe OM og hvis ønskelig, den oppnådde frie base omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt derav, eller c. en forbindelse med den generelle formel hvori de forskjellige symboler er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med en av formlene i hvilke formler R7, Rg, Rg og X er som angitt ovenfor, Y er som angitt i punkt a og X' angir en direktebinding eller en gruppe (CH2)2 eller -CH=CH-, og, når reaktanten har den generelle formel V, det oppnådde mellomprodukt reduseres, og at den oppnådde frie base eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt, eller d. en forbindelse med formelen der de forskjellige symboler er som angitt ovenfor, reduseres og at den oppnådde frie base hvis ønskelig omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt, eller e. en forbindelse med formelen hvori R-symbolene og n er som angitt ovenfor og X<1> er som angitt i punkt c, reduseres og at den oppnådde frie base hvis ønskelig omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt, eller f. for fremstilling av forbindelser ifølge punkt a hvori X er en trimetylengruppe, en tilsvarende forbindelse hvori X er en gruppe -CH^-Cf^CH- reduseres og at den oppnådde frie base hvis ønskelig omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kvaternært ammoniumsalt.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[2- [bis (p-f luorf enyl) metoksyj etyl] -4- (3-f enyl-2-pro-penyl)piperazin, karakterisert ved at 1-cinnamylpiperazin omsettes med bis(p-fluorfenyl)metyl-2-kloretyleter og det oppnådde piperazin eventuelt omdannes til farmaseutisk akseptable syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter derav.
3. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1 - [2-[bis (4-f luorf enyl) metoksyj etyl] -4-(3-f enylpropyl) piperazin, karakterisert ved at 1-[2-[bis (4-fluorfenyl)metoksyjetyl) piperazin omsettes med (3-brompropyl ) benzen , hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et farmaseutisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvaternært ammoniumsalt derav.
NO774307A 1976-12-14 1977-12-14 Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater NO148150C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB52223/76A GB1545094A (en) 1976-12-14 1976-12-14 Piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO774307L NO774307L (no) 1978-06-15
NO148150B true NO148150B (no) 1983-05-09
NO148150C NO148150C (no) 1983-08-24

Family

ID=10463103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774307A NO148150C (no) 1976-12-14 1977-12-14 Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4202896A (no)
JP (1) JPS5382789A (no)
AT (1) AT363090B (no)
AU (1) AU516920B2 (no)
BE (1) BE861853A (no)
DE (1) DE2755752A1 (no)
DK (1) DK147421C (no)
ES (6) ES465047A1 (no)
FI (1) FI69839C (no)
GB (1) GB1545094A (no)
HU (1) HU177999B (no)
IE (1) IE46278B1 (no)
IL (1) IL53597A0 (no)
IT (1) IT1093045B (no)
LU (1) LU78686A1 (no)
NL (1) NL7713817A (no)
NO (1) NO148150C (no)
NZ (1) NZ185981A (no)
PT (1) PT67400B (no)
SE (1) SE435378B (no)
YU (1) YU295877A (no)
ZA (1) ZA777452B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU546260B2 (en) * 1980-06-16 1985-08-22 Ferrosan A.B. Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5162537A (en) * 1986-04-17 1992-11-10 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
HU196194B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
HU196195B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2636946B1 (fr) * 1988-09-23 1990-11-02 Lipha ((diarylmethoxy)alcoyl)-1 pyrrolidines et piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5153198A (en) * 1989-03-15 1992-10-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
US5087627A (en) * 1989-03-15 1992-02-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
ES2157258T3 (es) * 1993-06-25 2001-08-16 Pola Chem Ind Inc Inhibidores de la reincorporacion de dopamina destinados para el tratamiento del sindrome de parkinson.
CA2396956C (en) * 2000-01-11 2010-10-26 Biostream Therapeutics, Inc. Polypharmacophoric agents
US6743797B2 (en) 2002-02-22 2004-06-01 Chantest, Inc. Methods for treating cardiac arrhythmia
US20050054010A1 (en) * 2003-07-15 2005-03-10 Brown Arthur M. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US7211407B2 (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Chan Test, Inc. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US20050208595A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Brown Arthur M High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter expression of cellular proteins
FR2884712B1 (fr) * 2005-04-21 2007-06-15 Oreal Compositions cosmetiques comprenant des derives de piperazine
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
EP2038256A1 (en) * 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
CA2659570C (en) * 2006-05-29 2015-10-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US20120028992A1 (en) * 2010-08-02 2012-02-02 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and/or maintaining normal sinus rhythm in mammals
CN104529942B (zh) * 2014-12-10 2018-05-15 天津孚音生物科技发展有限公司 一种伐诺司林的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB837986A (en) 1956-07-10 1960-06-22 Henri Morren New piperazine derivatives and process for the preparation thereof
US2953568A (en) * 1958-03-03 1960-09-20 Ciba Pharm Prod Inc Derivatives of piperazine
CH410961A (de) * 1961-02-22 1966-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung N-substituierter Piperazinderivate
DE1445692A1 (de) 1963-03-25 1969-03-20 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
JPS504086A (no) * 1973-01-18 1975-01-16

Also Published As

Publication number Publication date
PT67400A (en) 1978-01-01
NZ185981A (en) 1980-02-21
DK147421B (da) 1984-07-30
AU516920B2 (en) 1981-07-02
JPS6215546B2 (no) 1987-04-08
ATA891177A (de) 1980-12-15
NO148150C (no) 1983-08-24
AU3157377A (en) 1979-06-21
JPS5382789A (en) 1978-07-21
GB1545094A (en) 1979-05-02
ZA777452B (en) 1978-10-25
FI773786A (fi) 1978-06-15
ES473816A1 (es) 1979-04-16
ES473815A1 (es) 1979-05-01
ES473817A1 (es) 1979-04-16
DK147421C (da) 1985-02-11
US4265894A (en) 1981-05-05
ES473818A1 (es) 1979-04-16
BE861853A (fr) 1978-06-14
IE46278B1 (en) 1983-04-20
SE7714184L (sv) 1978-06-15
PT67400B (en) 1979-05-21
IE46278L (en) 1978-06-14
SE435378B (sv) 1984-09-24
DE2755752A1 (de) 1978-06-15
NO774307L (no) 1978-06-15
ES465047A1 (es) 1979-01-01
IT1093045B (it) 1985-07-19
LU78686A1 (no) 1978-04-17
YU295877A (en) 1983-01-21
DK557277A (da) 1978-06-15
IL53597A0 (en) 1978-03-10
HU177999B (en) 1982-02-27
NL7713817A (nl) 1978-06-16
FI69839B (fi) 1985-12-31
AT363090B (de) 1981-07-10
ES473814A1 (es) 1979-04-16
DE2755752C2 (no) 1991-12-05
FI69839C (fi) 1986-05-26
US4202896A (en) 1980-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148150B (no) Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
NO144455B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater
NO750395L (no)
US4129565A (en) Isocarbostyril derivatives
US2909523A (en) Substituted piperazines and method of preparing the same
IL23338A (en) N-phenylpiperazine compounds
JPH05509311A (ja) １，４―二置換ピペラジン
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO126914B (no)
US2606195A (en) Aryl pyridyl carbinol ethers
NO135248B (no)
EP0041757B1 (en) Ethylendiamine derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and intermediates for their preparation
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
CA2000060A1 (en) Substituted aromatic compounds having an action on the central nervous system
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
NO124309B (no)
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
CA1080219A (en) Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
US4061640A (en) 2-(Benzamido piperidine) quinolyl derivatives
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols