NO135248B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135248B NO135248B NO4318/71A NO431871A NO135248B NO 135248 B NO135248 B NO 135248B NO 4318/71 A NO4318/71 A NO 4318/71A NO 431871 A NO431871 A NO 431871A NO 135248 B NO135248 B NO 135248B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- hydroxybenzyl
- piperidino
- salt
- butyrophenone
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- -1 4'-fluoro-4-[4-(m-trifluoromethyl-α-hydroxybenzyl)piperidino]-butyrophenone Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INFXIXCWQPBBTA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-[hydroxy(phenyl)methyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 INFXIXCWQPBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBNBAODMHRPUKN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CCC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 MBNBAODMHRPUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical group F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;methanol Chemical compound OC.CCC(C)=O UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av a-fenyl-4-piperidinmethanoler. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av 4-[4-(a-hydroxybenzyl)-piperidino]-4'-fluorbutyrofenoner som er neuroleptiske midler nyttige som beroligende midler.
De nye derivater av a-fenyl-4-piperidinmethanoler har følgende generelle formel:
hvor R er hydrogen, klor, brom eller fluor, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer. trifluormethyl eller fenoxy og kan være forbundet med fenylringen i ortho-, meta- eller para^tilling, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. De foretrukne forbindelser'ifølge denne oppfinnelse er de av den ovenfor generelle formel hvor R er fluor, klor eller trifluormethyl-radikal substituert i meta- eller para-stilling på fenylringeii . De foretrukne forbindsler representeres av den generelle formel:
hvor R' er fluor, klor eller trifluormethyl, og R'^-substituenten er forbundet med fenylringen i meta- eller para-stilling.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen av den ovenfor angitte formel, slike som salter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende og med organiske carboxylsyrer.
Representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er eksempelvis 4'-fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrofenon, 4-[4-(p-klor-a-hydroxybenzyl)piperidino]-4'-fluorbutyrofenon, 4'-fluor-4-[4-(m-trifluormethyl-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrfenon, 4<1->fLuor-4-[4-(a-hydroxybenzyl)-piperidino]butyrofenon, 4<1->fluor-4-[4-(p-methyl-a-hydroxybenzyl)-piperidino]butyrofenon, 4<1->fluor-4-[4-(p-methoxy-a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrofenon, 4-[4-(p-tert-butyl-a-hydroxybenzyl)piperidino] -41-fluorbutyrofenon og 4<1->fluor-4-[4-(p-fenoxy-a-hydroxybenzyl) piperidino]-butyrof enon.
De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er neuroleptiske midler som er nyttige som beroligende midler for dyr i form av farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser egnet for oral eller parenteral administrering. De farma-søytiske preparater kan foreligge i fast form eller som væsker, slik som tabletter, kapsler, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Mengden av den. nye f&rbindelse, i enhetsdoser med en bestemt mengde farmasøytisk akseptabel bærer, kan variere innen et stort område, f.eks. fra 0,005 til 10 mg pr. kg kroppsvekt av dyret pr. dose for å tilveiebringe den ønskede beroligende effekt. Denne oppnåes eksempelvis ved et forbruk på 5 - 25 mg's tabletter inntatt 1-4 ganger daglig.
Når forbindelsen ifølge eksempel 1 ble administrert oralt til mus ved et dosenivå på 0,35 mg/kg, ble giftvirkningen av d-amfetamin i gruppen av mus inhibert hos 50 % av musene når disse ble testet efter den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Burn et al., Arch. Int, Pharmacodyn. 113, 290-5 (1958), mens
et dosenivå på 1,2 mg/kg av det kjente beroligende middel klorpro-mazin er nødvendig for å inhibere giftvirkningen av d-amfetamin i 50 % av tilsvarende gruppe mus. Når forbindelsen ifølge eksem-
pel 1 ble oralt administrert til mus ved et dosenivå på 1,2 mg/kg, ble tilsvarende pernisiøs selvtukling inhibert hos 50 % av musene når disse ble testet efter den fremgangsmåte som er beskrevet i A, Kandal et al., Fed. Proe. 19 (1 pkt. 1) 24 (1960).
Den neuroleptiske aktivitet til de nye forbindelser illustreres også ved deres effektivitet til å blokkere betinget unn-vikende opptreden hos rotter og ved å fremkalle katalepsi hos mus. Samvirkning med den tvungne motoriske opptreden på en roterende stav bevises når forbindelsene ifølge denne oppfinnelse administre-res til mus.
Fra US patentskrift 3.438.991 er der kjent nær beslek-tede forbindelser, eksempelvis forbindelsen haloperidol, et kjent beroligende middel med følgende formel:
Fra fransk patentskrift 7.4.31 M er der. eksempelvis kjent følgende forbindelse:
Sammenligningsdata for de ovenfor to angitte forbindelser med forbindelsen fremstillet ifdlge eksempel 1 i foreliggende sbknad og med formelen: viser at forbindelsen fremstillet ifttlge eksempel 1 er overlegen som beroligende middel i forhold til de to referanseforbindelser.
I den ovenfor angitte tabell er de oppgitte data i de tre tester, dvs. anti-amfetamin, anti-apomorfin og pernisiøs selvtukling ED^Q doser i milligram pr. kg når forbindelsene administre-res oralt. Hvert av disse testsystemer er kjent for å være gode indikasjoner på beroligende virkninger og utføres på mus.
Anti-amfetamintestdataene viser at forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 er ca. 3,6 ganger mer effektiv som beroligende middel enn forbindelse A.
De pernisiøse selvtuklingsdata indikerer også at forbindelsen fremstillet ifølge eksmepel 1 er mer effektiv som beroligende middel enn forbindelse A. Testresultatene viser at der behøves mer av forbindelse A enn av forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 for å hindre dyrene i å tukle med seg selv. Selvtukling er en indikasjon på agitasjon hos dyret, og forhindring eller reduksjon i selvtukling viser at forbindelsen beroliger dyret. Forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 er ca. 24 ganger mer effektiv enn forbindelse A til å redusere denne agitasjonslignende virkning.
Anti-amfetamindataene for haloperidol og forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 er av samme størrelsesorden, hvilket viser at disse er noenlunde like effektive som beroligende midler. Imidlertid viser anti-apomorfindataene at forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 vil ha mindre ekstrapyramidale bivirkninger enn haloperidol. Det er kjent at en forbindelse som kraftig inhiberer apomorfin har en høy tilbøyelighet til å indusere Parkinsonlignen-de bivirkninger eller ekstrapyramidale virkninger. Dette fremgår av Fed. Proe. 3_2, 200 (1973) . De angitte data viser at haloperidol er mer enn 25 ganger kraftigere enn forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 til å inhibere apomorfin og har således betydelig større tilbøyelighet til å fremkalle de Parkinson-lignende bivirkninger. Således er det ved en dose ved hvilken haloperidol vil fremkalle en terapeutisk beroligende virkning, dsv. 0,19 mg/kg, en betydelig sannsynlighet for at forbindelsen også vil fremkalle de skadelige ekstrapyramidale bivirkninger. Ved en dose ved hvilken forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 vil fremkalle en terapeutisk beroligende virkning, dvs. 0,35 mg/kg, er det på den annen side ikke sannsynlig at noen skadelige ekstrapyramidale bivirkninger vil fremkalles, da der her er en stor margin, ca. 12 ganger mellom den •beroligende terapeutiske dose og den dose som er nødvendig for å fremkalle bivirkningen, hvilken dose er 4,6 mg/kg.
Forbindelsene fremstilles ved omsetning av eventuelt substituerte a-fenyl-4-piperidinmethanoler eller salter derav med et svakt overskudd 4'-fluor-4-halobutyrofenon i nærvær av et overskudd av en syreakseptor slik som f.eks. natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat fakultativt med en liten mengde kaliumjodid i et egnet oppløsningsmiddel. Blan-dingen omsettes over et vidt temperaturområde fra 80°C til 180°C, selv om det er mulig å anvende temperaturer over og under dette område. Vanligvis utføres reaksjonen i løpet av et tidsrom på
fra 1 til 3 dager, i løpet av hvilket eventuelt frigitt vann kan oppsamles. Som eksempler på egnede oppløsningsmidler for en omsetning kan angis toluen, xylen, klorbenzen, methylisobutylketon eller lavere alkoholer slik som ethanol, propanol, butanol og lignende .
Efter fullført reaksjon filtreres reaksjonsblandingen, og produktet isoleres efter fjerning av oppløsningsmidlet. Alter-nativt kan filtratet behandles med mineral- eller organiske syrer og dietyleter, hvorved der erholdes de tilsvarende salter av produktet. Det urene produkt filtreres fra, renses ved omkrystallisa-sj-on og tørres. Egnede oppløsningsmidler for omkrystallisasjon er methanol, ethanol, isopropylalkohol, butanon, aceton, ethyl-acetat, diethylether og lignende.
Den vanlige fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan illustreres ved følgende re-aks jonsskjema:
hvor R er som tidligere angitt og X er et reaktivt halogen slik som brom, klor eller jod. a-fenyl-^-piperidinmethanol-derivater, forbindelse .1, kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende ketonderivater. Denne reduksjon kan utfores ved forskjellige fremgangsmåter, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, eller metallhydridreduksjon. Forbindelse 1 kan også fremstilles ved omsetning av et substituert fenyl Grignard-reagens med ^-pyridincarboxaldehyd eller ^-cyanopyridin fulgt av katalytisk reduksjon av de således erholdte mellomprodukter, a-fenyl-^-piperidinmethanol-derivatet kan isoleres som den fri base eller som et salt, f.eks. hydrokloridet. Representative substituerte a-fenyl-^-piperidinmethanol-utgangsmaterialer som finner anvendelse ved fremstilling av forbindelsene ifolge denne oppfinnelse er oppfort i Tabell I.
De substituerte f enyl- k— piperidyl keton-mellomprodukter som benyttes ved fremstilling av forbindelse 1 kan fremstilles ved en Friedel-Craft-reaksjon av benzen eller en substituert benzen med isonipeco-tinsyreklorid-hydroklorid eller N-(trifluoracetyl)-isonipecotin-trifluoreddiksyreanhydrid fulgt av vandig kaliumcarbonathydrolyse
i det sistnevnte tilfelle. Omsetning av et substituert fenyl Grignard-reagens med ^-cyanopiperidin, som kan fremstilles ved hydro-lyse av N-trifluoracetyl-U-cyanopiperidin med vandig kaliumcarbonat, kan også gi keton-mellomproduktene.
h1 -fluor-^f-halogenbutyrofenon, forbindelse 2, er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved omsetning av w-halobutyryl-halogenid med fluorbenzen i nærvær av aluminiumklorid. Også forbindelse 2 kan fremstilles ved omsetning av _p_-fluorfenylmagnesium-halogenid med uj-halobutyronitriler.
Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
h1 - f luor-*+-["**-( P- f luor- a- hydroxybenzyl) piperidino]- butyrof enon
Til a-(£-fluorfenyl)-^-piperidinmethanol erholdt fra 26,0 g
(0,11 mol) av det tilsvarende hydroklorid i 100 ml toluen ble til-
satt k0 g kaliumcarbonat, 23,0 g (0,12 mol) ^-klor-V -fluorbutyro-fenon og 0,1 g kaliumjodid. Den resulterende blanding ble omrort på et dampbad i <*>f8 timer og det uorganiske residuum filtrert fra og vasket med en liten mengde butanon. Filtratet ble fortynnet med vannfri diethylether og behandlet med etherisk hydrogenklorid hvor-
ved hydrokloridet av h' -fluor-1+-[1+-(£-fluor-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrofenon ble erholdt. Dette materiale ble omkrystallisert fra methanol-butanon og deretter ekstrahert som fri base i kloro-
form etter behandling med 10$ natriumhydroxydlosning. Kloroform-ekstraktene ble torket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et residuum som ble omkrystallisert fra absolutt ethylalkohol og ga M-' -fluor-1+-[l+-(_p_-fluor-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrofenon, sm.p. lM-8-l50°C.
Eksempel 2
Ved å anvende den i Eksempel 1 angitte fremgangsmåte, og benytte egnede substituerte a-fenyl-^-piperidinmethanol, ble folgende forbindelser fremstilt:
!+-[ k - (p_-klor -a -hydr oxybenzyl) p iper idino ] - k1 -fluor butyrof enon,
sm.p. l<1>+8-l50°C. V-fluor-^--[W(m-trifluormethyl-a-hydroxybenzyl) piperidino] - butyrofenon, sm.p. 128,5-132,0°C. (mandelsyresalt).
Eksempel
V - fluor- tf- f1+-( a- hvdroxybenzyl) pir) eridino] butyrofenon
Til 75,7 g (0,^ mol) a-fenyl-^-piperidinmethanol i 500 ml toluen ble tilsatt 88,0 g (0,<*>4f mol) if-klor-<l>+'-fluorbutyrofenon, 80,0 g kaliumbicarbonat og 0,1 g kaliumjodid. Reaksjonsblandingen ble omrort ved 100°C i K6 timer, filtrert og den resulterende lbsning konsentrert i vakuum til et fast residuum, som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og ga det"onskede produkt. Sm.p. 102°C (spaltning).
Eksempel 4
Ved å anvende den i eksempel 3 angitte fremgangsmåte og benytte egnede substituerte a-fenyl-4-piperidinmethanol, ble følgende forbindelser fremstillet: 4 ' -f luor-4- [• (p_-methyl-a-hydroxybenzyl) piperidino] butyrof enon,
sm.p. 144,5 - 145,5°C
4'-fluor-4-[4-(£-methoxy-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrofenon,
sm.p. 101 - 102,5 C
4-[4-(£-t-butyl-a-hydroxybenzyl)piperidino]-4<1->fluorbutyrofenon,
sm.p. 111 - 112,5°C 4 '-f luor-4- [4- (p-fenoxy-a-hydroxybenzyl) piperidino] -butyrof enon, sm.p. 195,5 - 196,5°C.
Claims (4)
1. Analpgifi:emgangsmåle"fer fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av den generelle formel:
hvor R er hydrogen, klor, fluor, brom, alkyl med 1 - h carbonatomer, alkoxy med 1 - h carbonatomer,
trifluormethyl eller fenoxy, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a-f enyl-*f-piper idinmethanol eller et salt derav av den generelle formel:
omsettes i nærvær av et overskudd av en syreakseptor med et overskudd av 1+' -fluor-V-halobutyrofenon av den generelle formel
hvor R er som'tidligere angitt og X er et reaktivt halogen.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4<1->fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrofenon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a-(p-fluorfenyl)-4-piperidin-methanol eller et salt derav omsettes med 4-klor-4'-fluorbutyro-fenon.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4'-fluor-4-[4-(p-klor-a-hydroxybenzyl)piperidino]butyrofenon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a-(p-klorf enyl)-4-piperidin-^ methanol eller et salt derav omsettes med 4-klor-4' —fluorbutyro-fenon.
4. Analogifremangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4'-fluor-4-[4-(m-trifluormethyl-a-hydroxybenzyl)piperidino]-butyrofenon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at a-(m-trifluormethyl-fenyl)-4-piperidinmethanol eller et salt derav omsettes med 4-klor-4'-fluorbutyrofenon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9349570A | 1970-11-27 | 1970-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135248B true NO135248B (no) | 1976-11-29 |
| NO135248C NO135248C (no) | 1977-03-09 |
Family
ID=22239276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4318/71A NO135248C (no) | 1970-11-27 | 1971-11-24 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5623985B2 (no) |
| BE (1) | BE775593A (no) |
| CA (1) | CA957376A (no) |
| CH (1) | CH562215A5 (no) |
| DE (1) | DE2158136C2 (no) |
| DK (1) | DK135895B (no) |
| ES (1) | ES397370A1 (no) |
| FR (1) | FR2115451B1 (no) |
| GB (1) | GB1314955A (no) |
| IE (1) | IE35778B1 (no) |
| IL (1) | IL38079A (no) |
| NL (1) | NL175411C (no) |
| NO (1) | NO135248C (no) |
| PH (1) | PH9306A (no) |
| SE (1) | SE369900B (no) |
| ZA (1) | ZA717147B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7409245L (no) * | 1973-07-19 | 1975-01-20 | Robins Co Inc A H | |
| US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
| IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
| US4284636A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| ZA806501B (en) * | 1979-10-27 | 1981-10-28 | Richardson Merrell Inc | 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents |
| CA1280421C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-19 | Albert A. Carr | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| CN101018776A (zh) * | 2004-09-13 | 2007-08-15 | 拜尔农作物科学股份公司 | 制备n－(取代的芳基甲基)－4－(二取代的甲基)哌啶和中间体的方法 |
-
1971
- 1971-10-26 ZA ZA717147A patent/ZA717147B/xx unknown
- 1971-10-27 GB GB4994271A patent/GB1314955A/en not_active Expired
- 1971-10-27 IE IE1361/71A patent/IE35778B1/xx unknown
- 1971-10-29 CA CA126,448A patent/CA957376A/en not_active Expired
- 1971-11-04 IL IL38079A patent/IL38079A/xx unknown
- 1971-11-16 PH PH13014*UA patent/PH9306A/en unknown
- 1971-11-17 CH CH1670071A patent/CH562215A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-18 JP JP9200371A patent/JPS5623985B2/ja not_active Expired
- 1971-11-19 BE BE775593A patent/BE775593A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-24 DE DE2158136A patent/DE2158136C2/de not_active Expired
- 1971-11-24 SE SE15032/71A patent/SE369900B/xx unknown
- 1971-11-24 NO NO4318/71A patent/NO135248C/no unknown
- 1971-11-25 NL NLAANVRAGE7116194,A patent/NL175411C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-26 FR FR7142529A patent/FR2115451B1/fr not_active Expired
- 1971-11-26 ES ES397370A patent/ES397370A1/es not_active Expired
- 1971-11-26 DK DK582171AA patent/DK135895B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA717147B (en) | 1972-07-26 |
| CH562215A5 (no) | 1975-05-30 |
| IL38079A0 (en) | 1972-01-27 |
| IE35778B1 (en) | 1976-05-26 |
| DE2158136A1 (de) | 1972-05-31 |
| JPS5623985B2 (no) | 1981-06-03 |
| FR2115451A1 (no) | 1972-07-07 |
| IL38079A (en) | 1974-10-22 |
| SE369900B (no) | 1974-09-23 |
| DK135895B (da) | 1977-07-11 |
| NL7116194A (no) | 1972-05-30 |
| CA957376A (en) | 1974-11-05 |
| DE2158136C2 (de) | 1982-11-18 |
| GB1314955A (en) | 1973-04-26 |
| IE35778L (en) | 1972-05-27 |
| NO135248C (no) | 1977-03-09 |
| NL175411B (nl) | 1984-06-01 |
| BE775593A (fr) | 1972-03-16 |
| ES397370A1 (es) | 1974-05-16 |
| NL175411C (nl) | 1984-11-01 |
| PH9306A (en) | 1975-08-18 |
| DK135895C (no) | 1977-12-12 |
| FR2115451B1 (no) | 1975-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2914563A (en) | Therapeutic composition | |
| US3014911A (en) | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene | |
| US4072686A (en) | 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols | |
| US4069223A (en) | 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof | |
| NO148150B (no) | Analogifremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| US3931197A (en) | Substituted piperidine derivatives | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| NO135248B (no) | ||
| CA1120036A (en) | 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
| CZ180898A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu | |
| SE451328B (sv) | 2-substituerade bensofuranderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| US2759935A (en) | Substituted 3-phenyloxindoles | |
| US3852455A (en) | 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers | |
| JPH04226959A (ja) | Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 | |
| NO174504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| NO753672L (no) | ||
| US4024264A (en) | Diphenylbutylpiperidines | |
| NO131173B (no) | ||
| CA1123440A (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| US3375278A (en) | 1, 1-bis(biphenylyl)-2-methyl-3-tertiary aminopropanols and salts thereof | |
| US2626948A (en) | 1-alkyl-2 or 4-[(n-alkyl-n-beta-dialkyl-aminoalkyl) aminophenethyl]-piperidines and salts thereof | |
| US3117976A (en) | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates | |
| US3024234A (en) | 4-phenyl-4-alkanoyl-piperidine derivatives |