DE2158136C2 - 4'-Fluor-4-[4-(α - hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

4'-Fluor-4-[4-(α - hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

in der R ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Trifluormethyl- oder Phenoxyrest bedeutet. Der Rest R kann in o-, m- oder p-Stellung an den Phenylring gebunden sein.
Beispiele für den Substituenten R in der vorstehend genannten Formel sind ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, CFr oder Phenoxyrest oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Bevorzugt werden jene Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel, worin R ein Fluoroder Chloratom oder einen Trifluormethylrest in m- oder p-Stellung am Benzylteil darstellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der Verbindungen der vorstehend aufgeführten Formel, z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäuren usw. gebildeten Salze, und die mit folgenden organischen Carbonsäuren hergestellten Salze: Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure. Bernsteinsäure, Fumarsäure. Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure. Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure. Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure. 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4'Fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon.
4'Fluor-4-i4-(p-chlor-iTc-hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon,
4'-Fluor-4-[4-(m-trifluormeihyl-'vhydroxy-
benzyl)-piperidino]-butyrophenon.
4'-Fluor-4-[4-(ic-hydroxybenzyl)-pipendino]-
butyrophenon.
4'-Fluor-4-[4-(pmethyl-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon.
4'Fluor-4-[4 p-methoxy-Ί; hydroxybenzyl)-
piperidinoj'butyrophenon,
4'-Fluor·4-[4·(p-l·buιyl·'<X'hydroxybenzyl)'
piperidino]-butyraphenon und
4''Fluor'4i[4i(p-phenoxy'öc-hydroxybenzyl)-
piperidinoj'butyrophenon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuroleptische Mittel und können Tieren als Tranquilizer in
ίο
15
Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen in für die orale oder parenteral Verabreichung geeigneter Form enthalten, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Die Menge der neuen Verbindung, die in einheitlicher Dosierungsform mit einer erheblichen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Trägers verwendet wird, kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und zur Erzielung des angestrebten BeruhigungselTektes z. B. etwa 0,005 bis 10 mg/kg des Körpergewichts des Tieres pro Dosis betragen. Der beruhigende Effekt kann beispielsweise durch 0,5 bis 25 mg Tabletten, die ein- bis viermal täglich zu verabreichen sind, erreicht werden.
Beispielsweise konnte bei an Mäusen erfolgender, oraler Verabreichung der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in einer Dosierung von 035 mg/kg im Testverfahren gerail3 J. Burn u. a. Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-295 (1958) die Tosizität des d-Amphetamins bei Gruppen von Mäusen bei 50% der Mäuse gehemmt werden, während eine Dosierung von 1,2 mg/kg des als Tranquilizer bekannten Chlorpromazins erforderlich ist, um die Toxizität von d-Amphetamin bei 50% ähnlich gruppierter Mäuse zu hemmen. In ähnlicher Weise konnte bei oraler Verabreichung der Verbindung nach Beispiel 1 an Mäuse in einer Dosierung von 1,2 mg/kg das perniziöse Putzen derselben bei 50% der Mäuse im Testverfahren gemäß A. Kandel u. a., Fed. Proc. 19 (1 Pt. 1) 24 (1960) gehemmt werden.
Die neuroleptische Wirksamkeit dei erfindungsgemäßen Verbindungen ist auch erkennbar an der Blockierung von bedingtem Meidungsverhaltei, bei Ratten und an der Erzeugung von Katalepsie bei Mäusen. Werden die vorliegenden Verbindungen Mäusen verabreicht, so zeigt sich eine Beeinträchtigung der erzwungenen motorischen Leistung an einem rotierenden Stab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung von (substituierten) 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidinen oder Salzen derselben mit einem kleinen Überschuß an 4'-Fluor-4-halogenbutyrophenon in Gegenwart eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie etwa Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat — gegebenenfalls mit einer kleinen Menge Kaliumjodid — in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten.
Die Umsetzung des Gemisches vollzieht sich innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von etwa 80 t:s etwa 1800C, doch kann auch bei Temperaturen oberhalb und unterhalb dieses Bereiches gearbeitet werden. Im allgemeinen wird die Reaktion 1 bis 3 Tage lang durchgeführt, wobei jegliches gebildete Wasser aufgefangen werden kann. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon oder niedere Alkohol- wie Äthanol, Propanol, Butanol.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels isoliert. Man kann aber auch das Produkt in Form des entsprechenden Salzes gewinnen, wenn man das Filtn.it mit Mineraisäuren oder organischen Säuren und Diäthyläther behandelt Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisation gereinigt und getrocknet Für die Umkristallisation geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, IsopropyialkohoI.Butanon.Aceton.Äthylacetat Diäthyläther.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
CHOH + X(CH2),-C—<f
(D
Worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt Und X ein ChIqIS Brom- öder Jodatom darstellt,
Die Verbindungen der Formel 1, d, h, die 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidine können durch Reduktion der entsprechenden Keton^Derivate hergestellt werden.
Diese Reduktion kann nach verschiedenen Methoden erfolgen; vorzugsweise wird eine katalytische Hydrier rung oder eine Metallhydridreduktion durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 1 können auch durch Umsetzung eines PhenyNGrignardreagenzes bzw, von
21 518 136
entsprechend substituierten Phenyl-Grignardreagenzien mit 4-PyridincarboxaIdehyd oder 4-Cyanopyridin und anschließende katalytische Reduktion der so erhaltenen Zwischenprodukte hergestellt werden. Das 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidin bzw. dessen Derivate können als freie Basen oder als Salze, z, B. als Hydrochloride isoliert werden. Beispiele für Verbindungen der Formel 1 sind in der Tabelle I zusammengestellt:
Tabelle I
(D
Schmelzpunkt, 0C R
Schmelzpunkt, 0C
P-F
P-Cl
H
P-CH3
259 -261*
273,5-274*
166 -167
142 -143,5
P-OCH3
P-I-C4H,
P-OC6H5
m-CF3
127 -1213,5
159,5-161
172.5-175
181,5-183,5*
* Hydrochloric!
Die intermediären, für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 verwendeten (substituierten) Phenyl-4-piperidylketone sind durch eine Friedel-Craft-Reaktion von Benzol oder einem substituierten Ben2:ol mit 4-PiperidincarbonsäurechIorid-hydrochIorid oder
N-CrrifiüoracetylH-piperidincarbonsäure-trifluoiressigsäureanhydrid, der sich in letzterem Fall eine Hydrolyse mit wäßrigem Kaliumcarbonat anschäießt, erhältlich. Auch die Umsetzung eines Phenyl-Grignard-Reagenzes bzw. eines substituierten Phenyl-Grignard-Reagenzes mit 4-Cyanopiperidin, das durch Hydrolyse von N-Trihuoracetyl-4-cyanopiperidin mit wäßrigem Kaliumcarbonat hergestellt werden kann, führt zu den intermediären Ketonen.
Die Verbindungen der Formel 2. die 4'-Fluor-4-haIogenbutyrophenone, sind kommerziell erhältlich oder können durch Umsetzung von ω-HalogenbutyrylhaIogeniden mit Fluorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel 2 sind auch durch Umsetzung von p-Fluorphenyl-magnesiumhalogeniden mit ω-HaIogenbutyronitrilen erhältlich.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch durch Behandlung ketalisierter Derivate von 4'-Fluor-4-[(a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon bzw, von den entsprechenden in 4-Stellurig des Phenylkerns substituierten Pherionen mit verdiunnter Säurelösung, Wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Tolüolstilfonsäure während 3 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur gewinnen. Das Ketal-Zwischenprodukt kann durch Umsetzung des entsprechend ketalisierten 4'-Fluor-4-halogenbutyröphenons mit dem entsprechenden 4^Benzoylpiperidin in einem Lösungsmittel, wie toluol, Butaiiol, fsopropylalkohol usw. in Gegenwart oder
Abwesenheit von Kaliumiodid, und unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaüumbicarbonat oder Natriumbicarbonat, und anschließende Reduktion des Produktes mittels katalytischer Hydrierung oder mit einem Metallhydrid hergestellt werden. Das als Alkylierungsmittel verwendete Butyrophenon kann unter Verwendung von Äthylenglykol, 13-Propandiol, 2-Methyl-2-äthyldioxolan, Methanol usw. in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem eine kleine Menge Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure enthalten ist, ketalisiert werden.
Beispiel 1
4'-Fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidinoj-butyrophenon
4-(p-Fluor-a-hydroxybenzyI)-piperidin, das aus 26,0 g (0,11 Mol) des entsprechenden Hydrochlorids in 100 ml Toluol hergestellt worden ■ ;.r, wurde mit 40 g Kaüumbicarbonat. 23,0 g {0,12 Mo!) 4-Ch!or-4'-f!uorbutyrophenon und 0,1 g Kaliumjodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden im Dampfbad gerührt. Der anorganische Rückstand wurde abfiltriert unr! mit einer kleinen Menge Butanon gewaschen. Das Filtrat wurde mit wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei das Hydrochlorid des 4'-FIuor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon.c erhalten wurde.
Dieses Hydrochlorid wurde aus Methanol/Butanon umkristallisiert und anschließend mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei die freie Base freigesetzt wurde. Diese wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus absolutem Äthylalkohol ergab das 4'-Fluor-4-[4-(p-fluor-<x-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon mif einem Schmelzpunkt von 148 bis 1500C.
Beispiele 2 und 3
Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechend substituierten 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidins wurden folgende Verbindungen erhalten:
4'-Fluor-4-[4-(p-chlor-ot hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 148 - 150"C (Beispiel 2) und
4'-Fluor-4-[4-(m-trifIuormethyI-&-hydroxy-
benzyl)-piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 128.5 - 1 32.0 C
(Mandelsaures Salz)(Beispiel 3).
Beispiel 4
4'-Fluor-4-[4-(rtt-hydroxybenzyI)-piperidino]-butyrophenon
(jQ 75,71 (0,4 Mol) 4-(<x-Hydroxybenzyl)-piperidin in 500 ml Toluol wurden mit 88,0 g (0,44 Mo!) 4-ChIor-4'-fluorbutyröphenon, 80,0 g Kaliumbitarbonat und 0,1 g Kaliumjodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 46 Stunden bei 100° C gerührt, dann filtriert und die erhaltene Lösung untfer Vakuum eingeengt Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde unter Gewinnung des gewünschten Produktes aus Isopropylalkohol umkristallisiert; Schmelzpunkt: 1020C (Zersetzung).
Beispiele 5-8
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden unter Verwendung des entsprechenden substituierten a-PhenyI-4-piperidinrriethanöls die folgenden Verbindungen erhalten:
4'-Fluor-4-[(p-methyl-<x-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 144,5° C (Beispiel 5).
4'-F!uor-4-[4-(p-methoxy-(X-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 101 bis 102,5° C (Beispiel 6).
4'-Fluor-4-[4-(p-t-butyl-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 111-112,5°C(Beispiel 7).
4'-Fluor-4-[4-(p-phenoxy-a-hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon;
Schmelzpunkt 195.1J- i9ö,5:C(BeispielB).
20
Tablettenformulierung
Für die Tablettenformulierung mit einem erfindungsgemäßen Wirkstoff wurde die folgende Zusammensetzungverwendet:
4'-FIuor-4-[4-(p-fluor-oc-hydroxy- Pro Tablette
a) benzyl)-piperidino]-butyrophenon
Weizenstärke 25.0 mg
b) Lactose 3,5 mg
c) Magnesiumstearat 10.0 mg
d) 0.5 mg
Nach Mischen von Lactose mit Stärke wurde eine Granulation erhalten. Die erhaltene granulierte Stärkepaste wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 39.0 mg gepreßt.
Zürn Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Haioperidol wurden diese Verbindungen, wie nachfolgend beschrieben, getestet.
a.) Hemmung der durch d-Amphetamin-induzierten
Letalität bei Gruppen von Mäusen
Dieser Test wurde gemäß dem von J. H. Burns und R. Hobbs. Arch. Intern 11 3.290 - 295 (1958) beschriebenen Testverfahren durchgeführt. Dazu wurden Gruppen von jeweils 15 männlichen Swiss-Mäusen in aus Kunststoff bestehende, zum einmaligen Gebrauch geeignete MäusekäFige (etwa Mx 18 χ 13 cm) gebracht. Diese Käfige wurden partiell mit einer Schicht Sägemehl gefüllt und mit Draht abgedeckt Den Tieren wurde freier Zugang zu Futter und Wasser gestattet Die Temperatur wurde während des Versuches so nah als möglich bei 22° C gehalten.
Die Tiere wurden mit den Testverbindungen behandelt und danach zu bestimmten Zeiten intraperitoneal mit 9,0 mg/kg d-Amphetaminsulfat in Form, einer Lösung in destilliertem Wasser, so daß 10 ml/kg die gewünschte Dosis liefern, behandelt Die Anzahl von Tieren, die in jeder Gruppe am Leben blieben, wurde etwa 18 Stunden nach der Verabreichung von Amphetamin bestimmt
Die Dosis der Testverbindung, die bei 50% der dem Test unterworfenen Mäuse Schutz gegen die durch Amphetamin induzierte Letalität erzeugte (EDx), wurde bestimmt Die bei dem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt.
b.) Inhibieruhg des perniziösen Putzens
Die Inhibierung des perniziösen Putzens ist für wirksame Tranquilizer und zentral wirksame Afialgetika hoch spezifisch. Die Untersuchung wurde gemäß dem von A. Karidel, G. Wilfon und ]. Pauls, Fed. Proc. 19A, 2 (1960), beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Eine geeignete Dosis der Testverbindung wurde arr eine Gruppe von 5 Mäusen, die jeweils einzeln in einem Käfig untergebracht wurden, verabreicht. Zu einem bestimmten Zeitpunkt wurde eine haar-kohäsive »Magic-Marker«-Tinte auf den unteren Rücken zwischen den Kamm der Hüften, dreieckig zum Stumpf des Schwanzes gebürstet. Nach 10 Minuten wurden die Mäuse alle 15 Sekunden 5 Minuten lang hinsichtlich Beißen, Reißen oder Kratzen des gefärbten Haares beobachtet. Das Putzen wird inhibiert, wenn ueubüCiUei wurde, daß die einzelne Maus während jeder Spanne kein Putzen zeigte. Die untersuchten Verbindungen wurden bei verschiedenen Dosen getestet, um den ED5o-Wert für das Inhibieren des perniziösen Putzens zu bestimmen. Die bei der Untersuchung erhaltenen Werte sind in der Tabelle Il zusammengestellt.
c.) Inhibierung der von Apomorphin induzierten Stereotypie
Die Untersuchungen wurden an Mäusen und Ratten gemäß dem von jainsen. P. A. J. et al in Arzneimittel Forschung, 10,1003(1960), beschriebenen Test durchge führt. Nachfolgend wird die Untersuchung an Ratten beschrieben. Männliche Sprague-Dawley-Ratten. die zwischen 100 und 300 Gramm wogen, wurden während des Versuches einzeln in Käfigen in 5 linear ausgerichteten Zeilen untergebracht. Jede Zelle war mit einem Schnappdeckel ausgestattet.
Alle zu untersuchenden Verbindungen und Kontrollproben wurden in Dosen, die in einem Standardvolumen von 1.0 ml/kg enthalten waren, injiziert Das Standard-Apomorphin-hydrochlorid wurde als eine Lösung in destilliertem Wasser, das 0.1% Ascorbinsäure zur Hemmung der Oxidation enthielt, hergestellt. Die zu untersuchende Verbindung wurde als eine Lösung in destilliertem Wasser hergestellt oder als eine Susper, sion mit Tween 80 in destilliertem Wasser aufrechtgehai ten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden, wenn nicht anderweitig angegeben, intraperitonea! verabreicht, und das Apomorphin-hydrochlorid wurde subkutan injiziert.
Den Ratten wurde eine bestimmte Dosis der Testverbindung und anchließend nach einem geeigneten Intervall 1,0 ml/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht, und anschließend wurden sie in ihre Zellen zurückgebracht Die Beobachtungen hinsichtlich der Apomorphin-Stereotypie wurden 15 Minuten nach Apomorphin-Injektion begonnen und 3 Minuten lang fortgesetzt Die hinsichtlich Grad und Häufigkeit/Persistenz aufgezeichneten und bestimmten Reaktionen umfassen das Schnüffeln, Lecken oder Kauen und Suchen. Ununterbrochenes übermäßiges Schnüffeln mii der Nase durch die Zwischenräume des Drahtgitterkä figs unterscheiden das Verhalten von dem normalen Atmungsverhalten. Kauen und Lecken tritt ohne offensichtliche Motivierung auf. Aufrichten und Suchen, anders als es gelegentlich bei nicht-behandelten Ratten auftritt wird normalerweise nicht beobachtet Bei der Bestimmung der mittleren Dosis einer zu
untersuchenden, Apomorphin inhibierenden Verbindung (ED50) wurden abgestufte Dosen an Gruppen von Ratten verabreicht und die Anzahl der Ratten, die eine signifikante Inhibierung des Apomorphiris zeigten, für jede Gruppe bestimmt. Die bei der Untersuchung erhaltenen Werte sind in Tabelle Il bzw. Tabelle III 7>!arnfnengestellt.
d.) Hemmung des durch Apomorphin simulierten Elreliungsverhalleris bei Ratten
Die Ratten wurden gewöhnlich an der linken Seite durch entweder die von Myers, Methods irr Psychobioiogy, Vol. I, 131-153 (1971) oder durch die von Voigtlander und Moore in Neuropharm, 12, 451 -462
10
(1973) beschriebenen Verfahren mit Verletzungen versehen. 10 Tage später wurden die durch die erste Methode verletzten Tiere subkutan mit 0,4 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid und die nach der zweiten Methode verletzten Tiere subkutan mit 0,2 mg/kg Apomorphin getestet, die nach der ersten Methode verletzten Tiere drehen nach links, die nach der zweiten Methode verletzten Tiere nach rechts. Die Tests wurden durchgeführt, indem man die zu untersuchende Verbindung an Gruppen von verletzten Tieren durch Injektion verabreichte. Das Drehverhalten der Tiere wurde anschließend bestimmt. Die bei der Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle II
Untersuchung an Mäusen, p. 0., wenn nichl; anderweitig angegeben
Beispiel
LD50, Maus, mg/kg
(a) Amphetamin-Gruppen-Toxizi* tät-Antagonismus, ED50, mg/kg
(b) Antagonismus für bösartiges oder perniziöses Putzen, ED50, mg/kg
(c) Apomorphin-Stereotypie-
Antagonismus
ED50, mg/kg
Haloperidol
>150
>300
250
>I50 >150 >150 >150
100
0,2 0,3 1,58
1,34
0,15
1.8 2,2
>5
(5 mg, 10%)
8,0 3,9
10 mg, 20% 1,4 Lp.
0,35
Tabelle III
Untersuchung an Ratten, i.p. 4,6
4,9
>5
0,9
9,8
12,9 ip.
mg, 80%
0,18
Die Tests (a) und (b) spiegeln die potentielle antipsycholische Aktivität wider. So ist die Verbindung von Beispiel 1 im wesentlichen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit mit Haloperidol vergleichbar.
Der Test (c) zeigt die Neigung zum potentiellen Nebeneffekt, i.e. Parkinsonismus und/oder Dyskinesie an. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Test weniger wirksam als Haloperidol, was die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Abwesenheit von nachteiligen Nebenwirkungen anzeigt.
Beispiel Apomorphin- Antagonismus für
Stereotypie- durch Apomorphin
Antagonismus, stimuliertes Ver
ED50, mg/kg halten, ED50, mg/kg
1
Haloperidol
37,3 0,5
75
1,76 0,03
59 Beide Tests geben Hinweise auf extrapyramidale Nebeneffekte, wie Parkinson
nismus und träge Dyskinesie. Die Verbindung von Beispiel 1 ist bei diesen Tests
75-bzw. 59fachwenigerwirksam als Haloperidol, wodurch die Abwesenheit von
nachteiligen Nebenwirkungen und damit
die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung demonstriert wird.

Claims (3)

Patentansprüche;
1.4'-Flucir-4-[4-(«-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenoiie der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethyl- oder Phenoxyrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidine der allgemeinen Formel
30
35
40
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren Salze in an sich bekannter Weise in Gegenwart von überschüssigem Säureakzeptor und gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen Menge Kaliumiodid mit einem Überschuß an einem 4'-FIuor-4-halogenbutyrophenon der Formel
50
in der X ein Chlor-, Brom- oder jodatom bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
60
Die vorliegende Erfindung betrifft 4'*Fluor-4-[4-(Ä-hydroxybenzyl)'piperidino]-butyrophenönc und deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer neuroleptischen Wirkung als Tranquilizer eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
10
l5
DE2158136A 1970-11-27 1971-11-24 4'-Fluor-4-[4-(&alpha; - hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2158136C2 (de)

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