DE2158136C2 - 4'-Fluor-4-[4-(α - hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
4'-Fluor-4-[4-(α - hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenone, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
in der R ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Trifluormethyl-
oder Phenoxyrest bedeutet. Der Rest R kann in o-, m- oder p-Stellung an den Phenylring gebunden sein.
Beispiele für den Substituenten R in der vorstehend genannten Formel sind ein Wasserstoffatom, ein
Methyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, CFr
oder Phenoxyrest oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Bevorzugt werden jene Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel, worin R ein Fluoroder
Chloratom oder einen Trifluormethylrest in m- oder p-Stellung am Benzylteil darstellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der Verbindungen
der vorstehend aufgeführten Formel, z. B. die mit anorganischen Säuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure.
Schwefelsäure. Phosphorsäuren usw. gebildeten Salze, und die mit folgenden organischen
Carbonsäuren hergestellten Salze: Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Malonsäure. Bernsteinsäure, Fumarsäure. Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure,
Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure. Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure,
4-Hydroxybenzoesäure. Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure. 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,
2-Acetoxybenzoesäure, Mandelsäure.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4'Fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon.
4'Fluor-4-i4-(p-chlor-iTc-hydroxybenzyl)-
4'Fluor-4-i4-(p-chlor-iTc-hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon,
4'-Fluor-4-[4-(m-trifluormeihyl-'vhydroxy-
4'-Fluor-4-[4-(m-trifluormeihyl-'vhydroxy-
benzyl)-piperidino]-butyrophenon.
4'-Fluor-4-[4-(ic-hydroxybenzyl)-pipendino]-
4'-Fluor-4-[4-(ic-hydroxybenzyl)-pipendino]-
butyrophenon.
4'-Fluor-4-[4-(pmethyl-a-hydroxybenzyl)-
4'-Fluor-4-[4-(pmethyl-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon.
4'Fluor-4-[4 p-methoxy-Ί; hydroxybenzyl)-
4'Fluor-4-[4 p-methoxy-Ί; hydroxybenzyl)-
piperidinoj'butyrophenon,
4'-Fluor·4-[4·(p-l·buιyl·'<X'hydroxybenzyl)'
4'-Fluor·4-[4·(p-l·buιyl·'<X'hydroxybenzyl)'
piperidino]-butyraphenon und
4''Fluor'4i[4i(p-phenoxy'öc-hydroxybenzyl)-
4''Fluor'4i[4i(p-phenoxy'öc-hydroxybenzyl)-
piperidinoj'butyrophenon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuroleptische Mittel und können Tieren als Tranquilizer in
ίο
15
Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen in für die orale oder parenteral Verabreichung
geeigneter Form enthalten, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder
flüssiger Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Die Menge
der neuen Verbindung, die in einheitlicher Dosierungsform mit einer erheblichen Menge eines pharmazeutisch
verträglichen Trägers verwendet wird, kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und zur Erzielung
des angestrebten BeruhigungselTektes z. B. etwa 0,005 bis 10 mg/kg des Körpergewichts des Tieres pro Dosis
betragen. Der beruhigende Effekt kann beispielsweise durch 0,5 bis 25 mg Tabletten, die ein- bis viermal täglich
zu verabreichen sind, erreicht werden.
Beispielsweise konnte bei an Mäusen erfolgender, oraler Verabreichung der nach Beispiel 1 hergestellten
Verbindung in einer Dosierung von 035 mg/kg im
Testverfahren gerail3 J. Burn u. a. Arch. Int. Pharmacodyn.
113, 290-295 (1958) die Tosizität des d-Amphetamins bei Gruppen von Mäusen bei 50% der Mäuse
gehemmt werden, während eine Dosierung von 1,2 mg/kg des als Tranquilizer bekannten Chlorpromazins
erforderlich ist, um die Toxizität von d-Amphetamin bei 50% ähnlich gruppierter Mäuse zu hemmen. In
ähnlicher Weise konnte bei oraler Verabreichung der Verbindung nach Beispiel 1 an Mäuse in einer
Dosierung von 1,2 mg/kg das perniziöse Putzen derselben bei 50% der Mäuse im Testverfahren gemäß
A. Kandel u. a., Fed. Proc. 19 (1 Pt. 1) 24 (1960) gehemmt
werden.
Die neuroleptische Wirksamkeit dei erfindungsgemäßen
Verbindungen ist auch erkennbar an der Blockierung von bedingtem Meidungsverhaltei, bei Ratten und
an der Erzeugung von Katalepsie bei Mäusen. Werden die vorliegenden Verbindungen Mäusen verabreicht, so
zeigt sich eine Beeinträchtigung der erzwungenen motorischen Leistung an einem rotierenden Stab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch
Umsetzung von (substituierten) 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidinen oder Salzen derselben mit einem kleinen
Überschuß an 4'-Fluor-4-halogenbutyrophenon in Gegenwart
eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie etwa Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat — gegebenenfalls mit einer kleinen Menge Kaliumjodid — in einem
geeigneten Lösungsmittel erhalten.
Die Umsetzung des Gemisches vollzieht sich innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von etwa
80 t:s etwa 1800C, doch kann auch bei Temperaturen
oberhalb und unterhalb dieses Bereiches gearbeitet werden. Im allgemeinen wird die Reaktion 1 bis 3 Tage
lang durchgeführt, wobei jegliches gebildete Wasser aufgefangen werden kann. Für die Reaktion geeignete
Lösungsmittel sind z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon oder niedere Alkohol- wie Äthanol,
Propanol, Butanol.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Produkt nach Entfernung des
Lösungsmittels isoliert. Man kann aber auch das Produkt in Form des entsprechenden Salzes gewinnen,
wenn man das Filtn.it mit Mineraisäuren oder
organischen Säuren und Diäthyläther behandelt Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisation
gereinigt und getrocknet Für die Umkristallisation geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol,
IsopropyialkohoI.Butanon.Aceton.Äthylacetat Diäthyläther.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
CHOH + X(CH2),-C—<f
(D
Worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt Und X ein ChIqIS Brom- öder Jodatom darstellt,
Die Verbindungen der Formel 1, d, h, die 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidine
können durch Reduktion der entsprechenden Keton^Derivate hergestellt werden.
Diese Reduktion kann nach verschiedenen Methoden erfolgen; vorzugsweise wird eine katalytische Hydrier
rung oder eine Metallhydridreduktion durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 1 können auch durch
Umsetzung eines PhenyNGrignardreagenzes bzw, von
21 518 136
entsprechend substituierten Phenyl-Grignardreagenzien
mit 4-PyridincarboxaIdehyd oder 4-Cyanopyridin und anschließende katalytische Reduktion der so
erhaltenen Zwischenprodukte hergestellt werden. Das 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidin bzw. dessen Derivate
können als freie Basen oder als Salze, z, B. als
Hydrochloride isoliert werden. Beispiele für Verbindungen der Formel 1 sind in der Tabelle I zusammengestellt:
(D
Schmelzpunkt, 0C R
Schmelzpunkt, 0C
P-F
P-Cl
H
P-CH3
P-Cl
H
P-CH3
259 -261*
273,5-274*
166 -167
142 -143,5
273,5-274*
166 -167
142 -143,5
P-OCH3
P-I-C4H,
P-OC6H5
m-CF3
P-I-C4H,
P-OC6H5
m-CF3
127 -1213,5
159,5-161
172.5-175
181,5-183,5*
159,5-161
172.5-175
181,5-183,5*
* Hydrochloric!
Die intermediären, für die Herstellung der Verbindungen
der Formel 1 verwendeten (substituierten) Phenyl-4-piperidylketone
sind durch eine Friedel-Craft-Reaktion
von Benzol oder einem substituierten Ben2:ol mit 4-PiperidincarbonsäurechIorid-hydrochIorid oder
N-CrrifiüoracetylH-piperidincarbonsäure-trifluoiressigsäureanhydrid,
der sich in letzterem Fall eine Hydrolyse mit wäßrigem Kaliumcarbonat anschäießt, erhältlich.
Auch die Umsetzung eines Phenyl-Grignard-Reagenzes bzw. eines substituierten Phenyl-Grignard-Reagenzes
mit 4-Cyanopiperidin, das durch Hydrolyse von N-Trihuoracetyl-4-cyanopiperidin mit wäßrigem Kaliumcarbonat
hergestellt werden kann, führt zu den intermediären Ketonen.
Die Verbindungen der Formel 2. die 4'-Fluor-4-haIogenbutyrophenone,
sind kommerziell erhältlich oder können durch Umsetzung von ω-HalogenbutyrylhaIogeniden
mit Fluorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden. Die Verbindungen der
Formel 2 sind auch durch Umsetzung von p-Fluorphenyl-magnesiumhalogeniden
mit ω-HaIogenbutyronitrilen erhältlich.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch durch Behandlung ketalisierter Derivate von
4'-Fluor-4-[(a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon bzw, von den entsprechenden in 4-Stellurig des
Phenylkerns substituierten Pherionen mit verdiunnter Säurelösung, Wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Tolüolstilfonsäure
während 3 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur gewinnen. Das Ketal-Zwischenprodukt kann durch
Umsetzung des entsprechend ketalisierten 4'-Fluor-4-halogenbutyröphenons
mit dem entsprechenden 4^Benzoylpiperidin
in einem Lösungsmittel, wie toluol, Butaiiol, fsopropylalkohol usw. in Gegenwart oder
Abwesenheit von Kaliumiodid, und unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaüumbicarbonat oder Natriumbicarbonat, und anschließende Reduktion des Produktes mittels katalytischer
Hydrierung oder mit einem Metallhydrid hergestellt werden. Das als Alkylierungsmittel verwendete
Butyrophenon kann unter Verwendung von Äthylenglykol,
13-Propandiol, 2-Methyl-2-äthyldioxolan, Methanol
usw. in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem eine kleine Menge Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure
enthalten ist, ketalisiert werden.
4'-Fluor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidinoj-butyrophenon
4-(p-Fluor-a-hydroxybenzyI)-piperidin, das aus 26,0 g
(0,11 Mol) des entsprechenden Hydrochlorids in 100 ml
Toluol hergestellt worden ■ ;.r, wurde mit 40 g
Kaüumbicarbonat. 23,0 g {0,12 Mo!) 4-Ch!or-4'-f!uorbutyrophenon
und 0,1 g Kaliumjodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden im Dampfbad
gerührt. Der anorganische Rückstand wurde abfiltriert unr! mit einer kleinen Menge Butanon gewaschen. Das
Filtrat wurde mit wasserfreiem Diäthyläther verdünnt und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei
das Hydrochlorid des 4'-FIuor-4-[4-(p-fluor-a-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon.c
erhalten wurde.
Dieses Hydrochlorid wurde aus Methanol/Butanon umkristallisiert und anschließend mit 10%iger Natriumhydroxidlösung
behandelt, wobei die freie Base freigesetzt wurde. Diese wurde mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus absolutem Äthylalkohol ergab das 4'-Fluor-4-[4-(p-fluor-<x-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenon
mif einem Schmelzpunkt von 148 bis 1500C.
Beispiele 2 und 3
Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechend substituierten
4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidins wurden folgende Verbindungen erhalten:
4'-Fluor-4-[4-(p-chlor-ot hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 148 - 150"C (Beispiel 2) und
4'-Fluor-4-[4-(m-trifIuormethyI-&-hydroxy-
4'-Fluor-4-[4-(m-trifIuormethyI-&-hydroxy-
benzyl)-piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 128.5 - 1 32.0 C
(Mandelsaures Salz)(Beispiel 3).
4'-Fluor-4-[4-(rtt-hydroxybenzyI)-piperidino]-butyrophenon
(jQ 75,71 (0,4 Mol) 4-(<x-Hydroxybenzyl)-piperidin in
500 ml Toluol wurden mit 88,0 g (0,44 Mo!) 4-ChIor-4'-fluorbutyröphenon,
80,0 g Kaliumbitarbonat und 0,1 g Kaliumjodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 46
Stunden bei 100° C gerührt, dann filtriert und die erhaltene Lösung untfer Vakuum eingeengt Der dabei
erhaltene feste Rückstand wurde unter Gewinnung des gewünschten Produktes aus Isopropylalkohol umkristallisiert;
Schmelzpunkt: 1020C (Zersetzung).
Beispiele 5-8
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden unter Verwendung des entsprechenden substituierten a-PhenyI-4-piperidinrriethanöls
die folgenden Verbindungen erhalten:
4'-Fluor-4-[(p-methyl-<x-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 144,5° C (Beispiel 5).
4'-F!uor-4-[4-(p-methoxy-(X-hydroxybenzyl)-
4'-F!uor-4-[4-(p-methoxy-(X-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 101 bis 102,5° C (Beispiel 6).
4'-Fluor-4-[4-(p-t-butyl-a-hydroxybenzyl)-
4'-Fluor-4-[4-(p-t-butyl-a-hydroxybenzyl)-
piperidino]-butyrophenon;
Schmelzpunkt: 111-112,5°C(Beispiel 7).
4'-Fluor-4-[4-(p-phenoxy-a-hydroxybenzyl)-
4'-Fluor-4-[4-(p-phenoxy-a-hydroxybenzyl)-
piperidinoj-butyrophenon;
Schmelzpunkt 195.1J- i9ö,5:C(BeispielB).
20
Tablettenformulierung
Für die Tablettenformulierung mit einem erfindungsgemäßen
Wirkstoff wurde die folgende Zusammensetzungverwendet:
4'-FIuor-4-[4-(p-fluor-oc-hydroxy- | Pro Tablette | |
a) | benzyl)-piperidino]-butyrophenon | |
Weizenstärke | 25.0 mg | |
b) | Lactose | 3,5 mg |
c) | Magnesiumstearat | 10.0 mg |
d) | 0.5 mg | |
Nach Mischen von Lactose mit Stärke wurde eine Granulation erhalten. Die erhaltene granulierte Stärkepaste
wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde
zu Tabletten mit einem Gewicht von je 39.0 mg gepreßt.
Zürn Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zu Haioperidol wurden diese Verbindungen, wie nachfolgend beschrieben,
getestet.
a.) Hemmung der durch d-Amphetamin-induzierten
Letalität bei Gruppen von Mäusen
Letalität bei Gruppen von Mäusen
Dieser Test wurde gemäß dem von J. H. Burns und R. Hobbs. Arch. Intern 11 3.290 - 295 (1958) beschriebenen
Testverfahren durchgeführt. Dazu wurden Gruppen von jeweils 15 männlichen Swiss-Mäusen in aus Kunststoff
bestehende, zum einmaligen Gebrauch geeignete MäusekäFige (etwa Mx 18 χ 13 cm) gebracht. Diese
Käfige wurden partiell mit einer Schicht Sägemehl gefüllt und mit Draht abgedeckt Den Tieren wurde
freier Zugang zu Futter und Wasser gestattet Die Temperatur wurde während des Versuches so nah als
möglich bei 22° C gehalten.
Die Tiere wurden mit den Testverbindungen behandelt und danach zu bestimmten Zeiten intraperitoneal
mit 9,0 mg/kg d-Amphetaminsulfat in Form, einer
Lösung in destilliertem Wasser, so daß 10 ml/kg die gewünschte Dosis liefern, behandelt Die Anzahl von
Tieren, die in jeder Gruppe am Leben blieben, wurde etwa 18 Stunden nach der Verabreichung von
Amphetamin bestimmt
Die Dosis der Testverbindung, die bei 50% der dem Test unterworfenen Mäuse Schutz gegen die durch
Amphetamin induzierte Letalität erzeugte (EDx),
wurde bestimmt Die bei dem Test erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II
zusammengestellt.
b.) Inhibieruhg des perniziösen Putzens
Die Inhibierung des perniziösen Putzens ist für wirksame Tranquilizer und zentral wirksame Afialgetika
hoch spezifisch. Die Untersuchung wurde gemäß dem von A. Karidel, G. Wilfon und ]. Pauls, Fed. Proc.
19A, 2 (1960), beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Eine geeignete Dosis der Testverbindung wurde arr
eine Gruppe von 5 Mäusen, die jeweils einzeln in einem
Käfig untergebracht wurden, verabreicht. Zu einem bestimmten Zeitpunkt wurde eine haar-kohäsive »Magic-Marker«-Tinte
auf den unteren Rücken zwischen den Kamm der Hüften, dreieckig zum Stumpf des Schwanzes gebürstet. Nach 10 Minuten wurden die
Mäuse alle 15 Sekunden 5 Minuten lang hinsichtlich Beißen, Reißen oder Kratzen des gefärbten Haares
beobachtet. Das Putzen wird inhibiert, wenn ueubüCiUei
wurde, daß die einzelne Maus während jeder Spanne kein Putzen zeigte. Die untersuchten Verbindungen
wurden bei verschiedenen Dosen getestet, um den ED5o-Wert für das Inhibieren des perniziösen Putzens
zu bestimmen. Die bei der Untersuchung erhaltenen Werte sind in der Tabelle Il zusammengestellt.
c.) Inhibierung der von Apomorphin induzierten Stereotypie
Die Untersuchungen wurden an Mäusen und Ratten gemäß dem von jainsen. P. A. J. et al in Arzneimittel
Forschung, 10,1003(1960), beschriebenen Test durchge
führt. Nachfolgend wird die Untersuchung an Ratten beschrieben. Männliche Sprague-Dawley-Ratten. die
zwischen 100 und 300 Gramm wogen, wurden während des Versuches einzeln in Käfigen in 5 linear ausgerichteten
Zeilen untergebracht. Jede Zelle war mit einem Schnappdeckel ausgestattet.
Alle zu untersuchenden Verbindungen und Kontrollproben
wurden in Dosen, die in einem Standardvolumen von 1.0 ml/kg enthalten waren, injiziert Das Standard-Apomorphin-hydrochlorid
wurde als eine Lösung in destilliertem Wasser, das 0.1% Ascorbinsäure zur Hemmung der Oxidation enthielt, hergestellt. Die zu
untersuchende Verbindung wurde als eine Lösung in destilliertem Wasser hergestellt oder als eine Susper,
sion mit Tween 80 in destilliertem Wasser aufrechtgehai ten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden,
wenn nicht anderweitig angegeben, intraperitonea! verabreicht, und das Apomorphin-hydrochlorid wurde
subkutan injiziert.
Den Ratten wurde eine bestimmte Dosis der Testverbindung und anchließend nach einem geeigneten
Intervall 1,0 ml/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht,
und anschließend wurden sie in ihre Zellen zurückgebracht Die Beobachtungen hinsichtlich der
Apomorphin-Stereotypie wurden 15 Minuten nach Apomorphin-Injektion begonnen und 3 Minuten lang
fortgesetzt Die hinsichtlich Grad und Häufigkeit/Persistenz aufgezeichneten und bestimmten Reaktionen
umfassen das Schnüffeln, Lecken oder Kauen und Suchen. Ununterbrochenes übermäßiges Schnüffeln mii
der Nase durch die Zwischenräume des Drahtgitterkä figs unterscheiden das Verhalten von dem normalen
Atmungsverhalten. Kauen und Lecken tritt ohne offensichtliche Motivierung auf. Aufrichten und Suchen,
anders als es gelegentlich bei nicht-behandelten Ratten
auftritt wird normalerweise nicht beobachtet Bei der Bestimmung der mittleren Dosis einer zu
untersuchenden, Apomorphin inhibierenden Verbindung (ED50) wurden abgestufte Dosen an Gruppen von
Ratten verabreicht und die Anzahl der Ratten, die eine signifikante Inhibierung des Apomorphiris zeigten, für
jede Gruppe bestimmt. Die bei der Untersuchung erhaltenen Werte sind in Tabelle Il bzw. Tabelle III
7>!arnfnengestellt.
d.) Hemmung des durch Apomorphin simulierten Elreliungsverhalleris bei Ratten
Die Ratten wurden gewöhnlich an der linken Seite durch entweder die von Myers, Methods irr Psychobioiogy,
Vol. I, 131-153 (1971) oder durch die von
Voigtlander und Moore in Neuropharm, 12, 451 -462
10
(1973) beschriebenen Verfahren mit Verletzungen versehen. 10 Tage später wurden die durch die erste
Methode verletzten Tiere subkutan mit 0,4 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid und die nach der zweiten
Methode verletzten Tiere subkutan mit 0,2 mg/kg Apomorphin getestet, die nach der ersten Methode
verletzten Tiere drehen nach links, die nach der zweiten Methode verletzten Tiere nach rechts. Die Tests wurden
durchgeführt, indem man die zu untersuchende Verbindung an Gruppen von verletzten Tieren durch Injektion
verabreichte. Das Drehverhalten der Tiere wurde anschließend bestimmt. Die bei der Untersuchung
erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt.
Untersuchung an Mäusen, p. 0., wenn nichl; anderweitig angegeben
LD50, Maus, mg/kg
(a) Amphetamin-Gruppen-Toxizi* tät-Antagonismus,
ED50, mg/kg
(b) Antagonismus für bösartiges oder perniziöses Putzen, ED50, mg/kg
(c) Apomorphin-Stereotypie-
Antagonismus
ED50, mg/kg
Antagonismus
ED50, mg/kg
Haloperidol
>150
>300
250
>I50 >150 >150 >150
100
0,2 0,3 1,58
1,34
0,15
1.8 2,2
>5
(5 mg, 10%)
8,0 3,9
10 mg, 20% 1,4 Lp.
0,35
Untersuchung an Ratten, i.p. 4,6
4,9
>5
4,9
>5
0,9
9,8
9,8
12,9 ip.
mg, 80%
mg, 80%
0,18
Die Tests (a) und (b) spiegeln die potentielle antipsycholische Aktivität wider. So ist die Verbindung
von Beispiel 1 im wesentlichen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit mit Haloperidol vergleichbar.
Der Test (c) zeigt die Neigung zum potentiellen Nebeneffekt,
i.e. Parkinsonismus und/oder Dyskinesie an. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind in
diesem Test weniger wirksam als Haloperidol, was die Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen durch die Abwesenheit von nachteiligen Nebenwirkungen anzeigt.
Beispiel | Apomorphin- | Antagonismus für |
Stereotypie- | durch Apomorphin | |
Antagonismus, | stimuliertes Ver | |
ED50, mg/kg | halten, ED50, mg/kg |
1
Haloperidol
Haloperidol
37,3 0,5
75
1,76 0,03
59 Beide Tests geben Hinweise auf extrapyramidale
Nebeneffekte, wie Parkinson
nismus und träge Dyskinesie. Die Verbindung von Beispiel 1 ist bei diesen Tests
75-bzw. 59fachwenigerwirksam als Haloperidol, wodurch die Abwesenheit von
nachteiligen Nebenwirkungen und damit
die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung demonstriert wird.
nismus und träge Dyskinesie. Die Verbindung von Beispiel 1 ist bei diesen Tests
75-bzw. 59fachwenigerwirksam als Haloperidol, wodurch die Abwesenheit von
nachteiligen Nebenwirkungen und damit
die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung demonstriert wird.
Claims (3)
1.4'-Flucir-4-[4-(«-hydroxybenzyl)-piperidino]-butyrophenoiie
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor- oder
Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Trifluormethyl- oder Phenoxyrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(a-Hydroxybenzyl)-piperidine der allgemeinen
Formel
30
35
40
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren Salze in an sich bekannter Weise
in Gegenwart von überschüssigem Säureakzeptor und gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen
Menge Kaliumiodid mit einem Überschuß an einem 4'-FIuor-4-halogenbutyrophenon der Formel
50
in der X ein Chlor-, Brom- oder jodatom bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
60
Die vorliegende Erfindung betrifft 4'*Fluor-4-[4-(Ä-hydroxybenzyl)'piperidino]-butyrophenönc
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze,
sowie Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als
Wirkstoff enthalten, Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer neuroleptischen Wirkung
als Tranquilizer eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
10
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