DE2711087A1 - Neue piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents
Neue piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittelInfo
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-
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Description
Möhlstraße 37 AB Ferro san D-8000 München
Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
H Man 1977
Neue Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung derselben als
Bestandteil von Mitteln zur Behandlung von Zähnen und der Mundhöhle allgemein, insbesondere zur Verhinderung
von Karies und Periodontitis.
Die neuen Piperidinderivate gemäß der Erfindung besitzen folgende allgemeine Formel:
B A
D C ——CH9
XC
— CH2
-2-Dr.F/rm
709838/0857
worin bedeuten:
A und B Jeweils ein Wasserstoffatom und D und E zusammen einen Rest R1 oder
D und E jeweils ein Wasserstoffatom und A und B zusammen einen Rest R1;
R1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, Spirostruktur bildenden Alkylenrest mit 7 bis 16, vorzugsweise 8 bis 13 Kohlenstoffatomen und
R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Summe der Kohlenstoffatome bei den Resten R1 und R» beträgt vorzugsweise 10 bis 17.
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung besitzen interessante Eigenschaften, die sie zur Behandlung oder Bekämpfung von Hundhöhlenerkrankungen, z.B. Periodontitis
und Zahnkaries, befähigen.
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung lassen sich erfindungsgemäß beispielsweise wie folgt herstellen:
a) Durch Reduktion mono- oder dioxosubstituierter Piperidine der allgemeinen Formelt
-3-
709838/0857
B | A | r | |
D | > | ;n-r2 | |
N | >< | ||
EX | |||
II
worin A, B, D, E und R2 die angegebene Bedeutung
besitzen und η und m für O oder 1 stehen, wobei
gilt, daß nicht gleichzeitig η und m = O.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Nachdem das Reaktionsgemisch dann mit Wasser
und Natriumhydroxid behandelt worden ist, erhält man das gewünschte Piperidinderivat durch Destillation.
b) Durch Alkylierung eines Piperidinderivate der Formel:
III
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen,
beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel
-A-
709838/0857
- fr -
der Formel:
R2X IV
worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt und X für einen
abspaltbaren Rest, beispielsweise ein Halogenatom oder einen Sulfonatester- oder reaktionsfähigen Oxidrest, steht,
oder mit einem geeigneten Alkylenoxid.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels, z.B. von Benzol oder Xylol. Wenn als Alkylierungsmittel ein Halogenalkanol oder ein organischer
Sulfonatester der Formel III verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels,
z.B. von Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Andererseits kann auch ein Überschuß an der Verbindung
der Formel IV als Säurebindemittel dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, bei-'
spielsweise bei einer Temperatur von 75° bis 150°C, in einem Autoklaven.
c1) Durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
B A
^ ^ CH2 - X
^ ^ CH2 - X
CH2 - CH2 - X
-5-709838/0857
worin A, Bt D, E und X die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:
H2N-R2 VI
worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 120° bis 1700C,
in einem Autoklaven, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. von TrJäthylamin.
c2) Durch Behandeln eines substituierten Tetrahydropyrans der Formel:
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 200° bis
3000C, in einem Autoklaven.
d) Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
-6-
709838/0857
VIII
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen und
R, für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der
durch einen in bzw. durch einen Hydroxy- oder Hydroxymethylrest überfUhrbaren bzw. ersetzbaren Rest substituiert
ist, steht.
Der Rest R, kann beispielsweise durch ein Halogenatom oder
einen Rest NH2, O-Acyl, O-Alkyl, 0-CH2C6H5, COOC2H5, CN
oder CHO substituiert sein oder beispielsweise aus einem Rest -CO(CH2) COOC2H5 mit ρ = 0 bis 8 bestehen.
Dloxoverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzen einer entsprechend substituierten Glutarsäure der Formel:
B A
D \/ - COOH
N^CH2-
COOH
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, oder
eines geeigneten Derivats, z.B. Anhydrids, hiervon mit einer
Verbindung der Formel VI.
-7-709838/0857
Diese Umsetzung erfolgt zweckinäßigerweise durch 10- bis
20-stUndiges Erhitzen eines Gemischs der Reaktionsteilnehmer in einem Autoklaven in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur von 100° bis 2500C. Die Ausbeute beträgt über 75#.
Monooxoderivate der Formel II erhält man beispielsweise
aus entsprechend substituierten y-Halogenvaleriansäuren
durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel VI und Bedingungen, die den angegebenen Bedingungen entsprechen.
So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel:
II
aus Verbindungen der Formel:
/\ /\ * ABDE
herstellen. Der Ringschluß erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IX.
-8-
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Verbindungen der Formel III erhält man beispielsweise durch
Ringschluß entsprechend substituierter Verbindungen der Formeln IX oder X durch Umsetzen mit NH, oder NH2CONHp unter zu den beschriebenen Bedingungen analogen Bedingungen.
Die gebildeten Mono- oder Dioxoverbindungen lassen sich dann beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid unter
den bei a) angegebenen Bedingungen reduzieren.
Verbindungen der Formel V erhält man beispielsv/eise in üblicher bekannter Weise aus Verbindungen der Formel:
A B
„ >' * CH20H
B ^CH2 - CIi2OH
Verbindungen der Formel V, worin X fUr ein Chloratom steht,
erhält man also beispielsweise durch Umsetzen von Verbindungen der Formel XI mit Thionylchlorid.
Die Verbindungen der Formel XI ihrerseits erhält man durch Reduktion entsprechend substituierter Ester von Verbindungen -der Formel IX, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Verbindungen der Formel VII erhält man beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XI mit Schwefelsäure
und Destillieren des erhaltenen Reaktionsprodukts.
-9-
709838/0857
Verbindungen der Formel VIII erhält man beispielsweise auch nach zu den bei der Reaktion b) beschriebenen analogen
Verfahrensweisen. Die NH2-Reste in der Seitenkette
R, lassen sich durch Acylreste schützen.
Halogenatome in der Seitenkette R, können durch Behandeln mit Silberacetat in Essigsäure bei einer Temperatur
von 10O0C in O-Acylreste überführt werden. Die 0-Acylreste
lassen sich durch Alkalien hydrolysieren.
Ein HNAc-Rest wird zu NH2 hydrolysiert, worauf der NH2-Rest
durch Behandeln mit NaNO2 in saurer Lösung in einen Hydroxylrest überführt wird. Den Rest -CH2CgH5 entfernt
man durch katalytische Reduktion in üblicher bekannter Weise.
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung können zusammen mit üblichen Trägern und Streckmitteln zu Mitteln für die
Zahn- und/oder Mundhöhlenhygiene verarbeitet werden. Folglich betrifft die Erfindung auch derartige Mittel.
Mundhöhlenerkrankungen, Periodontitis und Zahnkaries beruhen
bei Menschen vermutlich auf komplexen biologischen Wechselwirkungen der verschiedensten Organismen, aus denen
Zahnplaque besteht. Chronische Periodontitis, die vielleicht die Hauptursache für Zahnverlust bildet, ist ein
entzündlicher Prozeß des Stutzgewebes der Zähne und praktisch ebenso häufig vorkommend wie Zahnkaries.
Die Entwicklung von Zahnerkrankungen hat eine gemeinsame Ursache, nämlich Zahnplaque. Unter Zahnplaque ist eine Ab-
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lagerring auf der Zahnoberfläche zu verstehen, die beispielsweise
Nahrungsmittelrückstände enthält. Diese dienen als Medium für eine variable Bakterienflora. Die Plaque nimmt
letztlich ein härteres wasserunlösliches Gefüge an, worauf in diesem Bereich ein Angriff auf die Zähne sowohl in Form
von Karies als auch entzündlicher Periodontalerkrankungen
erfolgt.
Auf dem Gebiet der Mundhöhlen- und Zahnhygiene gibt es die verschiedensten Zubereitungen als Reinigungsmittel und
Pflegemittel für die Mundhöhle und die Zähne. Diese Mittel gelangen beispielsweise als Zahnpasten, Tabletten und dergleichen
zum Einsatz. Zur Hemmung von Zahnplaque nach ihrer Bildung oder zum Schutz der Zähne gegen die daraus resultierenden
Erkrankungen wurden bereits die verschiedensten chemischen und biologischen Mittel eingesetzt. Die mechanische
Entfernung der Zahnplaque ist allerdings bislang das wirksamste Mittel. Chemische Mittel zur Plaqueinhibierung
sind beispielsweise Antibiotika, Chemotherapeutika und Desinfektionsmittel, Fluorverbindungen, organische Phosphatasen,
Chelatbildner, Emulgatoren und dergleichen. Beispiele hierfür sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin
und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiamintetraacetat
(Chelatbildner), NaF (Mittel zur Festigung des Zahnschmelzes) und dergleichen.
Einige dieser Mittel besitzen eine zu geringe Wirksamkeit. Andere Mittel, wie Antiseptika und Antibiotika, rufen wahrscheinlich
Nebenwirkungen hervor, die schlimmer sind als die damit zu bekämpfenden Erkrankungen. Wieder andere Mittel
zeigen eine bestimmte Toxizität, beispielsweise die
-11-
709838/0857
Fluorverbindungen. NaF kann nicht als Antiplaqueverbindung zum Einsatz gelangen, unter sorgfältiger Überwachung aber
als zahnschmelzverstärkendes Mittel.
Aus den vorherigen Ausführungen dürfte klar geworden sein, daß die Plaquebildung sehr komplizierter Natur ist und daß
man zu ihrer Entfernung auf chemischem Wege Verbindungen spezieller chemischer Struktur ohne ausgeprägte antibakterielle
Wirksamkeit und sehr niedriger Toxizität benötigt.
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung wurden intensiv in-vitro- und in-vivo-Tests unterworfen und mit derzeit klinisch
benutzten Produkten verglichen.
Der in-vitro-Test wurde in einem künstlicherJMund (vgl. Figur
1) durchgeführt.
Künstlicher Mund:
Die plaqueinhibierende Wirkung wurde in einem sogenannten "künstlichen Mund", der ursprünglich von Pigman und Mitarbeitern
in "J. dent. Res.», Band 31, Seite 627 (1952) beschrieben, dann aber von Naylor und Mitarbeitern entsprechend
"Dental Plaque" (1969) modifiziert worden ist, geprüft.
Die in Figur 1 dargestellte Vorrichtung besteht aus einer ummantelten Glaskammer (A) und verschiedenen Anschlüssen
(C1 bis Cj3 und D). Ein oder zwei extrahierte(r) menschliche
(r) Zahn (Zähne) wird (werden) auf einen von einer Seite
-12-
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in die Glaskammer eingeführten Glasstab aufgebracht und
darauf befestigt (B). Durch peristaltische Pumpen wird auf die Oberfläche des befestigten Zahns eine langsam strömende
Masse aus Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) und sterilem SammelSpeichel auftropfen gelassen. Der Raum, in
den der Zahn eingebracht ist, steht unter schwachem Überdruck eines Gemischs aus Kohlendioxid und Stickstoff. Die
Temperatur im Inneren des Glasgefäßes wird mittels im Mantel strömenden und durch einen Thermostaten kontrollierten
Wassers konstant auf 350C gehalten.
Es können auch zahlreiche Vorrichtungen des beschriebenen Typs in Reihe geschaltet werden.
Ein in die Kammer eingebrachter und in der geschilderten Weise behandelter Zahn erhält nach 3 bis 4 Tagen auf seiner
Oberfläche eine Plaque. Diese Plaque besteht aus Speichelbestandteilen, Zellfragmenten und Bakterien.
Durch Entfernen des in der Kammer befindlichen Zahns in bestimmten Zeitabschnitten nach Beginn des Versuchs und
Behandeln des Zahns mit verschiedenen Verbindungen wird es möglich, die Fähigkeit der betreffenden Verbindung zur Verhinderung
der Plaquebildung, d.h. deren plaqueinhlbierende Wirkung, zu ermitteln.
Tests mit den erfindungsgemäßen Piperidinderivaten haben
gezeigt, daß sie eine deutliche plaqueinhibierende Wirkung»
die besser ist als diejenige von Chlorhexidin, aufweisen. Chlorhexidin besitzt neben seiner antiseptischen Aktivität
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unerwünschte Nebenwirkungen, d.h. es kommt bei laufendem Gebrauch zu einer Verfärbung der Zähne und einer Resistenzentwicklung.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß sich auch nach 14 Tagen noch keine Plaque gebildet hatte (vgl. Figur
Z), In Figur 2 der Zeichnung sind typische Ergebnisse nach 2-wöchentlicher Behandlung in der in Figur 1 beschriebenen
Vorrichtung, d.h. bei kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien,
dargestellt. Der jeweilige Testzahn wurde zweimal täglich teilweise mit einer 4#igen Natriumfluoridlösung, teilweise
mit einer physiologischen Kochsalzlösung und teilweise mit einer 1#igen Lösung eines Piperidinderivate der Formel I (Nr.2)
gemäß der Erfindung bedeckt. Wie aus Figur 2 hervorgeht, zeigt der mit einem Piperidinderivat der Formel I gemäß
der Erfindung behandelte Zahn keine Plaquebildung. Der mit der 4%igen Natriumfluoridlösung bzw. der physiologischen
Kochsalzlösung behandelte Testzahn besitzt einen starken Plaquebelag.
Versuche in vivo:
Zu in-vivo-Versuchen haben sich als Versuchstiere Hunde als geeignet erwiesen (vgl. Engelberg in "Odont. Revy.",
Band 16, Seiten 31 bis 41 -.1965 -).
Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß die
Hunde mit hartem Futter gefüttert wurden und 14 Tage lang mehrmals die Zähne gereinigt bekamen. Auf diese Weise erhielten
die Hunde einen sehr guten Zahnstatus, d.h. saubere Zähne ohne Kariesbefall. Die Zahnfleischtaschen und
-14-
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sonstige Membranoberflächen in der Mundhöhle waren klinisch ohne Befund.
Nach dieser 2-wöchigen Behandlung wurde der Versuch begonnen. Nun erhielten die Hunde weiches Futter. Gleichzeitig
wurde mit der Zahnreinigung aufgehört, so daß günstige Bedingungen
für eine Plaquebildung und spätere Zerstörung der Zähne geschaffen wurden.
Durch Bestreichen der Zähne sowohl mit Piperidinderivaten gemäß der Erfindung, beispielsweise mit der Verbindung Nr.
2 usw., und mit physiologischer Kochsalzlösung ließ sich der Grad der Plaqueinhibierung ermitteln.
Ein anderer Weg zur Ermittlung der Plaquebildung besteht in einer quantitativen Bestimmung der Zunahme der Flüssigkeitsmenge
in den Zahnfleischtaschen. Eine Plaquebildung verursacht eine Zunahme der Sekretion von Zahnfleischflüssigkeit
(vgl. Attström und Mitarbeiter in "J. periodont. Res.", Vorabdruck 1971). Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen
Ergebnisse sind in Figur 3 graphisch dargestellt. Wie aus Figur 3 hervorgeht, erreicht man im Vergleich zu
Placebo-Versuchen bei Verwendung der Verbindung des später folgenden Beispiels 1 gemäß der Erfindung eine deutliche
Abnahme der Menge an Zahnfleischflüssigkeit.
Die Wirkung der Piperidinderivate gemäß der Erfindung wurde in der geschilderten Weise untersucht. Bei den Versuchen
wurde die Zahnoberfläche während 4 Wochen täglich zweimal entweder mit dem zu untersuchenden Piperidinderi-
-15-
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vat oder einer physiologischen Kochsalzlösung bestrichen.
Die visuelle sowie quantitative Bewertung des Zahnstatus nach der Behandlung zeigen, daß der mit der Verbindung
Nr. 2 behandelte Zahn eine weit geringere Plaquebildung zeigt als der Vergleichszahn (vgl. Figur 2).
Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride oder Hydrofluoride hergestellt und getestet. Die betreffenden Salze werden auch
bei üblicherweise zur Mundpflege verwendeten Mitteln oder Zubereitungen zum Einsatz gebracht. Es können allerdings
in diesen Mitteln oder Zubereitungen auch die freien Basen oder sonstige pharmakologisch akzeptable Salze der Piperidinderivate gemäß der Erfindung zum Einsatz gelangen.
Die Salze erhält man aus den Basen nach üblichen bekannten Verfahren, z.B. unter Verwendung von Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und dergleichen.
Bevorzugte Mittel, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Additiven enthalten sein können, sind
Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundwässer, Mundsprays, Kaugummis, Tabletten und dergleichen. In derartigen Produkten
können die Verbindungen gemäß der Erfindung, bezogen auf das Gewicht der gesamten Masse, in Mengen von 0,1 bis 5
Gew.-tf zum Einsatz gelangen. Sie können auch zusammen mit
anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid, 6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzylalkohol,
verwendet werden.
-16-
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen
.
3-Aza-3-(3·-hydroxypropyl)-2,4-dioxo-spiro[5,11Jheptadecan:
Eine Mischung aus 8 g (0,03 Mol) 3,3-Undecamethylenglutarsäureanhydrid
eines Fp. von 130°C und 3 g (0,04 Mol) 3-Amino-1-propanol
werden 1 h lang auf eine Temperatur von 1700C erhitzt. Hierbei destilliert Wasser ab. Dann wird
das Reaktionsgemisch bei 0,1 nun Hg-Säule destilliert, wobei
das Destillat bei 200° bis 21O0C aufgefangen wird. Hierbei
erhält man θ g ölförmiges Rohprodukt. Dieses wird in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Ligroin gelöst, wobei
man letztlich 7,4 g der gewünschten Verbindung in Form
weißer Kristalle eines Fp. von 930C erhält.
3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)spiro[5,11]heptadecan:
7 g 3-Aza-3-(3·-hydroxypropyl)-2,4-dioxo-spiro[5,11Jheptadecan
in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren in 10 g einer Lithiumaluminiumhydridsuspension in einem Gemisch
aus 600 ml Diäthyläther und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt wird. Dann wird der gebildete Niederschlag
abfiltriert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene kristalline Verdamp-
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fungsrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp. von 133°C Die Base wird nun in Äther
gelöst, worauf durch Zugabe von alkoholischer Chlorwasserstoff säure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren
besitzt das in einer Ausbeute von 93% erhaltene
Reaktionsprodukt einen Fp. von 24O0C.
Beispiele 1 und 2 werden mit geeigneten Reaktionsteilnehmern wiederholt, wobei man die in der später folgenden Tabelle
angegebenen Verbindungen Nr. 2 bis 13 erhält.
3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)-spiro[5,11Jheptadecan:
Eine Lösung von 8 g (0,03 Mol) 3-Aza-2,4-dioxo-spiro[5,11]-heptadecan
eines Fp. von 192° bis 195°C in 100 ml Tetrahydrofuran wird langsam in 5 g einer Lithiumaluminiumhydridsuspension
in 200 ml Diäthyläther (oder Tetrahydrofuran) eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 24 h lang
auf RUckflußtemperatur erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag
wird abfiltriert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene VerdampfungsrUckstand
wird in 200 ml Toluol oder Xylol gelöst, worauf der erhaltene Verdampfungsrückstand mit 3 g (0,03
Mol) 3-Chlor-1-propanol und 5 g Triäthylamin versetzt wird.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch 12 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das dabei gebildete Triäthylaminhydro-
-18-
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chlorid wird abfiltriert, worauf das Lösungsmittel verdampft wird. Der hierbei erhaltene kristalline Rückstand
wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp. von 131° bis 1J>4°C. Nun wird die Base in Äther gelöst,
worauf durch Zusatz von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren
fällt dieses in 76%iger Ausbeute in einer Menge von 7,6 g mit einem Fp. von 240° bis 2430C an.
-19-
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HCl
Verbin dung Nr. |
R1 | R2 | Fp. des Hydro chloride in °C |
Plaque- inhibie- rende Wirkung |
2 | -(CH2),,- | CHgCHgCHgOH | 240 | +++ |
3 | -(CHg),,- | CH2CHgOH | 220 | +++ |
4 | -(CHg)9- | CHgCHgCHgCHgOH | 230 | (O |
5 | -(CHg)10- | CHgCHgCHgOH | 250 | + |
6 | -(CHg)8- | CH2CHgCHgOH | 257-259 | + |
7 | -(CHg)8- | CHgCHgCHgCH2OH | 227-229 | + |
8 | -(CHg)13- | CHgCHgOH | 208 | ++ |
9 | -(CHg)13- | CH2CH2CH2OH | 215 | + |
10 | -(CHg)7- | CH2CH2CH2OH | 255 | (O |
11 | -(CHg)8- | CH2CH2OH | 240-242 | ++ |
12 | -(CHg)12- | CH2CH2CH2OH | 216-218 | ++ |
13 | -(CHg)12- | CH2CH2CH2CH2OH | 229-231 | ++ |
Fußnoten: |
+++ sehr gute Aktivität
++ gute Aktivität
+ akzeptable Aktivität
(+) schwache Aktivität.
-20-
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Beispiel 15 (Zahnpaste)
Bestandteile Gew.-%
Verbindung Nr. 2 2
Dicalciumphosphat 50
Sorbit 6
Glyzerin 18
Natriumcarboxymethylcellulose 2
Natriumlaurylsulfat 1
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids 0,1
Pfefferminzöl 0,9
Wasser aufgefüllt auf 100
Beispiel 16 (Kaugummi)
Kern | Gew.-# |
Verbindung Nr. 2 | 2 |
Fruktose | 50 |
Glyzerin | VJi |
Mannit | 30 |
Gummigrundlage | 2 |
Carboxymethylcellulose | 10 |
Natriumcyclamat | 1 |
Beschichtung mit Carnauba-Wachs und | |
Fruktose | 9 |
Gummi arabikum | VJI |
Dextrin | 2 |
Aromastoff | 2 |
(Die Kernmasse war bei 500C gemischt worden). |
-21-
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Sorbit 800
5#ige wäßrige Gelatinelösung 30
werden in 1000 Tabletten mit 2% der Verbindung Nr. 2 überführt.
Gew.-96
Glyzerin 10
Äthanol 15 handelsübliches Polyoxyäthylenderivat von Sorbitanhydriden mit etwa 80 Oxyäthylengruppen
(Tween 80) 0,1
mit Wasser aufgefüllt auf 100.
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Claims (1)
- Henkel, Kern, Feiler fr HänzelPatentanwälteAB Ferrosan
Malmö, SchwedenMöhlstraße 37 D-8OOO München 80Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoidt V mn W!Patentansprüche1. Piperidinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel:B \CH,N-R,CHworin bedeuten:A und B jeweils ein Wasserstoffatom und D und E zusammen einen Rest R1 oder D und E jeweils ein Wasserstoffatom und A und B zusammen einen Rest R1,-II-709838/0857ORIGINAL INSPECTEDRa einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, Spirostruktur bildenden Alkylenrest mit 7 "bis 16, vorzugsweise 8 bis 13 Kohlenstoffatomen undR2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,sowie deren Säureadditionssalze.2. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest der Formel -(CHg)11- steht und derRest R2 einen Rest der Formel -CHgCHgCHgOH darstellt.3. Piperidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin der Rest R1 für einen Rest der Formel -(CH2)..«.- steht und der Rest R2 einen Rest der Formel -CH2CH2OH darstellt.4. Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein mono- oder dioxosubstituiertes Piperidin der allgemeinen Formel:II709838/0857 -III-worin A, B, D, E und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und η und m Jeweils O oder 1 darstellen, wobei gilt, daß nicht gleichzeitig η und m = O, reduziert oderb) ein Piperidinderivat der Formel:B AIIIworin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel der Formel:R2X IVworin R2 die angegebene Bedeutung besitzt und X fUr einen abspaltbaren Rest, beispielsweise ein Halogenatom oder einen Sulfonatester- oder reaktionsfähigen Oxidrest, steht, oder mit einem geeigneten Alkylenoxid alkyliert oderc1) eine Verbindung der allgemeinen Formel:BAC^- CH9 - X709838/0857 ~IV~worin A, B, D, E und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel:H2N«R2 VIworin R2 die angegebene Bedeutung besitzt, reagieren läßt oderc2) ein substituiertes Tetrahydropyran der Formel:worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besit zen, mit einer Verbindung der Formel VI reagieren läßt, oderd) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der For mel:B Aworin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen und R, einen gerad- oder verzweigtkettigen Al--V-709838/0857ei"*kylrest, der mit einem zu bzw. durch einem (einen) Hydroxy- oder Hydroxymethylrest umwandelbaren oder ersetzbaren Rest substituiert ist, In eine Verbindung der Formel I Überführt.5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Stufe a) mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) die Alkylierung bei einer Temperatur von 75° bis 15O°C in einem Autoklaven, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Säurebindemittels, durchführt.7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe <J1) die Umsetzung bei einer Temperatur von 120° bis 1700C in einem Autoklaven, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, durchführt.8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c2) die Umsetzung bei einer Temperatur von 200° bis 300°C in einem Autoklaven durchführt.9. Mittel zur Behandlung der Mundhöhle und der Zahnoberflächen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in fester Form oder in Form einer Lösung oder Suspension enthält.-VI-709838/085710. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
es aus einer Zahnpasta, einem Mundwasser, einem Kaugummi oder einer Kautablette besteht.11. Mittel nach Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 enthält.709838/0857
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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US4400512A (en) * | 1976-12-17 | 1983-08-23 | Rohm And Haas Company | Azaspiro compounds |
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US4405630A (en) * | 1980-12-29 | 1983-09-20 | Rohm And Haas Company | Arthropod repellent compositions and methods |
US5082653A (en) * | 1990-10-31 | 1992-01-21 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic |
US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
US6610276B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-08-26 | Steven A. Melman | Multi-functional dental composition |
US8298516B2 (en) * | 2006-12-22 | 2012-10-30 | Douglas Anderson | Calculus dissolving dental composition and methods for using same |
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Family Cites Families (3)
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Non-Patent Citations (3)
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---|
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CA: 81, 1974, 145740y * |
ULLMANN: Encyklopädie der technischen Chemie, 4.Aufl., Bd.10, 1975, S.21 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3110796A1 (de) * | 1980-03-21 | 1982-01-28 | Aktiebolaget Ferrosan, Malmö | Neue morpholin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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