CH631345A5 - Mittel zur behandlung der mundhoehle und der zahnoberflaeche zwecks verhinderung der plaque. - Google Patents

Mittel zur behandlung der mundhoehle und der zahnoberflaeche zwecks verhinderung der plaque. Download PDF

Info

Publication number
CH631345A5
CH631345A5 CH335277A CH335277A CH631345A5 CH 631345 A5 CH631345 A5 CH 631345A5 CH 335277 A CH335277 A CH 335277A CH 335277 A CH335277 A CH 335277A CH 631345 A5 CH631345 A5 CH 631345A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
radical
plaque
compound
chain
Prior art date
Application number
CH335277A
Other languages
English (en)
Inventor
Sven Erik Harry Hernestam
Nils Arne Nilsson
Curt Harry Nordvi
Lars-Olof Willard
Original Assignee
Ferrosan Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan Ab filed Critical Ferrosan Ab
Publication of CH631345A5 publication Critical patent/CH631345A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung der Mundhöhle und der Zahnoberflächen zwecks Verhinderung der Plaque, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel I
b *a s /
D ' CH2v [13
ns / z\
C N—- R
e/\ / 2
ch2" ch/
in welcher
A und B jeweils ein Wasserstoffatom und D und E zusammen einen Rest Rx oder D und E jeweils ein Wasserstoffatom und
A und B zusammen einen Rest Rj,
Ri einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, Spiro-struktur bildenden Alkylenrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen und
R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
Die Summe der Kohlenstoffatome bei den Resten Ri und R2 beträgt vorzugsweise 10 bis 17.
Die Piperidinderivate der Formel I sind neue Verbindungen. Sie lassen sich beispielsweise wie folgt herstellen:
a) Durch Reduktion mono- oder dioxosubstituierter Pi-peridine der allgemeinen Formel:
•n-r.
e/
worin A, B, D, E und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und n und m für 0 oder 1 stehen, wobei gilt, dass nicht gleichzeitig n und m = 0.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Lithiumalu-miniumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Nachdem das Reaktionsgemisch dann mit Wasser und Natriumhydroxid behandelt worden ist, erhält man das gewünschte Piperidinderivat durch Destillation.
b) Durch Alkylierung eines Piperidinderivats der Formel:
A
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel der Formel:
R2X IV
worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt und X für einen abspaltbaren Rest, beispielsweise ein Halogenatom oder einen Sulfonatester- oder reaktionsfähigen Oxidrest, steht, oder mit einem geeigneten Alkylenoxid.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. von Benzol oder Xylol. Wenn als Alkylierungsmittel ein Halogenalkanol oder ein organischer Sidfonatester der Formel IV verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. von Triäthylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Anderseits kann auch ein Überschuss an der Verbindung der Formel III als Säurebindemittel dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 75 bis 150 °C, in einem Autoklav.
cl) Durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
s
•10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
631 345
b
£
\ /
NC ch2 - x ch2 - ch2 - x worin A, B, D, E und X die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:
H,N • R,
VI
worin R2 die angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 120 bis 170 °C, in einem Autoklav, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittel, z.B. von Triäthylamin.
c2) Durch Behandeln eines substituierten Tetrahydropy-rans der Formel:
B A
_y viii b
d
E'
V
cooh ix
' CHr cooh worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, oder eines geeigneten Derivats, z. B. Anhydrids, hiervon mit einer Verbindung der Formel VI.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise durch 10 s bis 20stündiges Erhitzen eines Gemischs der Reaktionsteilnehmer in einem Autoklav in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur von 100 bis 250 °C. Die Ausbeute beträgt über 75 %.
Monooxoderivate der Formel II erhält man beispiels-lo weise aus entsprechend substituierten y-Halogenvalerian-säuren durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel VI und Bedingungen, die den angegebenen Bedingungen entsprechen. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel:
II
VII
worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VI.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 200 bis 300 °C, in einem Autoklav.
d) Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
B
aus Verbindungen der Formel:
Hal-C-
/\ A B
c-ch2-cooh
/\ d e worin A, B, D und E die angegebene Bedeutung besitzen und R3 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der durch einen in bzw. durch einen Hydroxy- oder Hy-droxymethylrest überführbaren bzw. ersetzbaren Rest substituiert ist, steht.
Der Rest R3 kann beispielsweise durch ein Halogenatom oder einen Rest NH2,0-Acyl, O-Alkyl, 0-CH2C6H5, COOC2H5, CN oder CHO substituiert sein oder beispielsweise aus einem Rest -CO(CH2)pCOOC2H5 mit p = 0 bis 8 bestehen.
Dioxoverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzen einer entsprechend subsituierten Glu-tarsäure der Formel:
herstellen. Der Ringschluss erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Herstellung der Verbindungen der For-35 mei IX.
Verbindungen der Formel III erhält man beispielsweise durch Ringschluss entsprechend substituierter Verbindungen der Formeln IX oder X durch Umsetzen mit NH3 oder NH2CONH2 unter zu den beschriebenen Bedingungen ana-40 logen Bedingungen. Die gebildeten Mono- oder Dioxoverbindungen lassen sich dann beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid unter den bei a) angegebenen Bedingungen reduzieren.
Verbindungen der Formel V erhält man beispielsweise in 45 üblicher bekannter Weise aus Verbindungen der Formel:
B
e
\
(
/
55
'CH,
ch2oh ch2oh xi
Verbindungen der Formel V, worin X für ein Chloratom steht, erhält man also beispielsweise durch Umsetzen von 60 Verbindungen der Formel XI mit Thionylchlorid.
Die Verbindungen der Formel XI ihrerseits erhält man z.B. durch Reduktion entsprechend substituierter Ester von Verbindungen der Formel IX, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid.
65 Verbindungen der Formel VII erhält man beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XI mit Schwefelsäure und Destillieren des erhaltenen Reaktionsproduktes.
631345
Verbindungen der Formel VIII erhält man beispielsweise auch nach zu den bei der Reaktion a) beschriebenen analogen Verfahrensweisen. Die NH2-Reste in der Seitenkette R3 lassen sich durch Acylreste schützen.
Halogenatome in der Seitenkette R3 können durch Behandeln mit Silberacetat in Essigsäure bei einer Temperatur von 100 °C in O-Acylreste überführt werden. Die O-Acylreste lassen sich durch Alkalien hydrolysieren.
Ein HNAc-Rest kann zu NH2 hydrolysiert werden, worauf der NH2-Rest z. B. durch Behandeln mit NaNOz in saurer Lösung in einem Hydroxylrest überführt wird. Den Rest -CH2C6Hs entfernt man im allgemeinen durch katalytische Reduktion in üblicher bekannter Weise.
Die Piperidinderivat der Formel I können zusammen mit üblichen Trägern und Streckmitteln zu Mitteln für die Zahn-und/oder Mundhöhlenhygiene verarbeitet werden.
Unter Zahnplaque ist eine Ablagerung auf der Zahnoberfläche zu versthen, die beispielsweise Nahrungsmittelrückstände enthält. Diese dienen als Medium für eine variable Bakterienflora. Die Plaque nimmt letztlich ein härteres wasserunlösliches Gefüge an, worauf in diesem Bereich ein Angriff auf die Zähne sowohl in Form von Karies als auch entzündlicher Periodontalerkrankungen zu befürchten ist.
Auf dem Gebiet der Mundhöhlen- und Zahnhygiene gibt es die verschiedensten Zubereitungen als Reinigungsmittel und Pflegemittel für die Mundhöhle und die Zähne. Diese Mittel gelangen beispielsweise als Zahnpasten, Tabletten und dergleichen zum Einsatz. Zur Hemmung von Zahnplaque nach ihrer Bildung wurden bereits die verschiedensten chemischen und biologischen Mittel eingesetzt. Die mechanische Entfernung der Zahnplaque ist allerdings bislang das wirksamste Mittel. Chemische Mittel zur Plaque-inhibierung sind beispielsweise Antibiotika, Chemotherapeutika und Desinfektionsmittel, Fluorverbindungen, organische Phosphatasen, Chelatbildner, Emulgatoren und dergleichen. Beispiele hierfür sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin und 8-Hydroxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiamintetraacetat (Chelatbildner), NaF (Mittel zur Festigung des Zahnschmelzes) und dergleichen.
Einige dieser Mittel besitzen eine zu geringe Wirksamkeit. Andere Mittel, wie Antiseptika und Antibiotika, rufen wahrscheinlich Nebenwirkungen hervor, die schlimmer sind als die Zahnplaque. Wieder andere Mittel zeigen eine bestimmte Toxizität, beispielsweise die Fluorverbindungen. NaF kann nicht als Antiplaqueverbindung zum Einsatz gelangen, unter sorgfaltiger Überwachung aber als zahnschmelzverstärkendes Mittel.
Aus den vorherigen Ausführungen dürfte klar geworden sein, dass die Plaquebildung sehr komplizierter Natur ist und dass man zu ihrer Entfernung auf chemischem Wege Verbindungen spezieller chemischer Struktur ohne ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit und sehr niedriger Toxizität benötigt.
Die Piperidinderivate der Formel I enthaltenden Mittel gemäss der Erfindung wurden intensiv in-vitro- und in-vivo-Tests unterworfen und mit derzeit klinisch benutzten Produkten verglichen.
Der in-vitro-Test wurde in einem künstlichen Mund (Vgl. Fig 1) durchgeführt.
Künstlicher Mund:
Die plaqueinhibierende Wirkung wurde in einem sogenannten «künstlichen Mund», der ursprünglich von Pigman und Mitarbeitern in «J. dent. Res.», Band 31, Seite 627 (1952) beschrieben, dann aber von Naylor und Mitarbeitern entsprechend «Dental Plaque» (1969) modifiziert worden ist, geprüft.
Die in Fig. 1 dargestellte Vorrichtung besteht aus einer ummantelten Glaskammer (A) und verschiedenen Anschlüssen (CI bis C3 und D). Ein oder zwei extrahierte(r) menschliche^) Zahn (Zähne) wird (werden) auf einen von einer Seite in die Glaskammer eingeführten Glasstab aufgebracht und darauf befestigt (B). Durch peristaltische Pumpen wird auf die Oberfläche des befestigten Zahns eine langsam strömende Masse aus Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) und sterilem Sammelspeichel auftropfen gelassen. Der Raum, in den der Zahn eingebracht ist, steht unter schwachem Überdruck eines Gemischs aus Kohlendioxid und Stickstoff. Die Temperatur im Inneren des Glasgefasses wird mittels im Mantel strömenden und durch einen Thermostaten kontrollierten Wassers konstant auf 35 °C gehalten.
Es können auch zahlreiche Vorrichtungen des beschriebenen Typs in Reihe geschaltet werden.
Ein in die Kammer eingebrachter und in der geschilderten Weise behandelter Zahn erhält nach 3 bis 4 Tagen auf seiner Oberfläche eine Plaque. Diese Plaque besteht aus Speichelbestandteilen, Zellfragmenten und Bakterien.
Durch Entfernen des in der Kammer befindlichen Zahns in bestimmten Zeitabschnitten nach Beginn des Versuchs und Behandeln des Zahns mit verschiedenen Mitteln wird es möglich, die Fähigkeit der betreffenden Mittel zur Verhinderung der Plaquebildung, d.h. deren plaqueinhibierende Wirkimg, zu ermitteln.
Tests mit den erfindungsgemässen Mitteln haben gezeigt, dass sie eine deutliche plaqueinhibierende Wirkung, die besser ist als diejenige von Chlorhexidin enthaltenden Mitteln, aufweisen. Chlorhexidin besitzt neben seiner antiseptischen Aktivität unerwünschte Nebenwirkungen, d.h. es kommt bei laufendem Gebrauch zu einer Verfärbung der Zähne und einer Resistenzentwicklung. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass sich auch nach 14 Tagen noch keine Plaque gebildet hatte (vgl. Fig. 2). In Fig. 2 der Zeichnung sind typische Ergebnisse nach 2-wöchentlicher Behandlung in der in Fig. 1 beschriebenen Vorrichtung, d.h. bei kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, dargestellt. Der jeweilige Testzahn wurde zweimal täglich teilweise mit einer 4%igen Natriumfluoridlösung, teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung und teilweise mit einer lprozentigen Lösung eines Piperidinderivats der Formel I (Nr. 2) bedeckt. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, zeigt der mit einem Piperidinderivat der Formel I enthaltenden Mittel behandelte Zahn keine Plaquebildung. Der mit der 4prozentigen Natriumfluoridlösung bzw. der physiologischen Kochsalzlösimg behandelte Testzahn besitzt einen starken Plaquebelag.
Versuche in vivo:
Zu in-vivo-Versuchen haben sich als Versuchstiere Hunde als geeignet erwiesen (vgl. Engelberg in «Odont. Revy.», Band 16, Seiten 31 bis 41-1965-).
Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, dass die Hunde mit hartem Futter gefüttert wurden und 14 Tage lang mehrmals die Zähne gereinigt bekamen. Auf diese Weise erhielten die Hunde einen sehr guten Zahnstatus, d.h. saubere Zähne ohne Kariesbefall. Die Zahnfleischtaschen und sonstige Membranoberflächen in der Mundhöhle waren klinisch ohne Befund.
Nach dieser zweiwöchigen Behandlung wurde der Versuch begonnen. Nun erhielten die Hunde weiches Futter. Gleichzeitig wurde mit der Zahnreinigung aufgehört, so dass günstige Bedingungen für eine Plaquebildung geschaffen wurden.
Durch Bestreichen der Zähne sowohl mit Piperidinderi-vaten, beispielsweise mit der Verbindung No. 2, usw. enthaltenden Mitteln und mit physiologischer Kochsalzlösung liess sich der Grad der Plaque-Inhibierang ermitteln.
Ein anderer Weg zur Ermittlung der Plaquebildung besteht in einer quantitativen Bestimmung der Zunahme der
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Flüssigkeitsmenge in den Zahnfleischtaschen. Eine Plaquebildung verursacht eine Zunahme der Sekretion von Zahnfleischflüssigkeit (vgl. Attström und Mitarbeiter in «J. Periodont. Res.», Vorabdruck 1971). Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Wie auf Fig. 3 hervorgeht, erreicht man im Vergleich zu Placebo-Versuchen bei Verwendung der Verbindung der später folgenden Präparation 1 eine deutliche Abnahme der Menge an Zahnfleischflüssigkeit.
Die Wirkung der Piperidinderivate der Formel I enthaltenden Mittel wurde in der geschilderten Weise untersucht. Bei den Versuchen wurde die Zahnoberfläche während 4 Wochen täglich zweimal entweder mit dem zu untersuchenden Mittel oder einer physiologischen Kochsalzlösung bestrichen.
Die visuelle sowie quantitative Bewertung des Zahnstatus nach der Behandlung zeigen, dass der mit dem die Verbindung Nr. 2 enthaltenden Mittel behandelte Zahn eine weit geringere Plaquebildung zeigt als der Vergleichszahn (vergi. Fig. 2).
Die Piperidinderivate der Formel I werden vorzugsweise in Form ihrer Hydrochloride oder Hydrofluoride verwendet. Es können allerdings in den Mitteln zur Mundpflege auch die freien Basen oder sonstige pharmakologisch akzeptable Salze der Piperidinderivate zum Einsatz gelangen. Die Salze kann man aus den Basen nach üblichen bekannten Verfahren, z.B. unter Verwendung von Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und dergleichen, erhalten.
Bevorzugte Mittel, in denen die Verbindungen der Formel I in Form von Additiven enthalten sein können, sind Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundwässer, Mundsprays, Kaugummis, Tabletten und dergleichen. In derartigen Produkten können die neuen Verbindungen, bezogen auf das Gewicht der gesamten Masse, in Mengen von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent zum Einsatz gelangen.
Die folgenden Präparationen und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Präparation 1
3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)-2,4-dioxo-spiro[5,1 l]hepta-decan:
Eine Mischung aus 8 g (0,03 Mol) 3,3-Undecamethylen-glutarsäureanhydrid eines Fp. von 130 °C und 3 g (0,04 Mol) 3-Amino-l-propanol werden 1 h lang auf eine Temperatur von 170 °C erhitzt. Hierbei destilliert Wasser ab. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 0,1 mm Hg-Säule destilliert, wobei das Destillat bei 200 bis 210 °C aufgefangen wird. Hierbei erhält man 8 g ölförmiges Rohprodukt. Dieses wird in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Ligroin gelöst, wo-
5 631345
bei man letztlich 7,4 g der gewünschten Verbindung in Form weisser Kristalle eines Fp. von 93 °C erhält.
Präparation 2 s 3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)spiro[5,l l]heptadecan: 7 g 3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)-2,4-dioxo-spiro[5,ll]heptadecan in 100 g Tetrahydrofuran werden unter Rühren in 10 g einer Lithiumaluminiumhydridsuspension in einem Gemisch aus 600 ml Diäthyläther und io 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt wird.
Dann wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der hierbei i5 angefallene kristalline Verdampfungsrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp. von 133 °C. Die Base wird nun in Äther gelöst, worauf durch Zugabe von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydro-chlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren besitzt 2o das in einer Ausbeute von 93% erhaltene Reaktionsprodukt einen Fp. von 240 °C.
Präparationen 3 bis 13 Die Präparationen 1 und 2 werden mit geeigneten Reak-25 tionsteilnehmern wiederholt, wobei man die in der später folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen Nrn. 2 bis 13 erhält.
Präparation 14 3-Aza-3-(3'-hydroxypropyl)-spiro[5,1 l]heptadecan: 30 Eine Lösung von 8 g (0,03 Mol) 3-Aza-2,4-dioxo-spiro[5,1 l]heptadecan eines Fp. von 192 bis 195 °C in 100 ml Tetrahydrofuran wird langsam in 5 g einer Lithiumaluminiumhydridsuspension in 200 ml Diäthyläther (oder Tetrahydrofuran) eingetragen, worauf das Reaktionsge-35 misch 24 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in 200 ml Toluol oder 40 Xylol gelöst, worauf der erhaltene Verdampfungsrückstand mit 3 g (0,03 Mol) 3-Chlor-l-propanol und 5 g Triäthylamin versetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 12 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das dabei gebildete Tri-äthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, worauf das Lösungs-45 mittel verdampft wird. Der hierbei erhaltene kristalline Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp. von 131 bis 134 °C. Nun wird die Base in Äther gelöst, worauf durch Zusatz von alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach so dem Umkristallisieren fällt dieses in 76prozentiger Ausbeute in einer Menge von 7,6 g mit einem Fp. von 240 bis 243 °C an.
Tabelle
Nr. Hydrochlorids inhibierende in °C Wirkung
2 -(ch2)x1-
3 -(ch2)n-
4 -(ch2)9-
5 -(ch2)10-
ch2ch2ch2oh ch2ch2oh ch2ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh
240 + 4- +
220 + + +
230 (+)
250 +
631345
6
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung R, R2 Fp. des Plaque-
Nr. Hydrochlorids inhibierende in C Wirkung
6
-(ch2)8-
ch2ch2ch2oh
257-259
+
7
-<ch2)8-
ch2ch2ch2ch2oh
227-229
+
8
~(C h2)13-
ch2ch2oh
208
+ +
9
-(ch2)13-
ch2ch2ch2oh
215
+
10
-(ch2)7-
ch2ch2ch2oh
255
(+)
11
-(ch2)8-
ch2ch2oh
240-242
12
-(ch2)12-
ch2ch2ch2oh
216-218
+ +
13
-{ch2)12-
ch2ch2ch2ch2oh
229-231
+ +
Fussnoten:
+ + + sehr gute Aktivität + + gute Aktivität + akzeptable Aktivität (+) schwache Aktivität
Beispiel 1 (Zahnpasta)
Bestandteile
Gew.-%
Verbindung Nr. 2
2
Dicalciumphosphat
50
Sorbit
6
Glyzerin
18
Natriumcarboxymethylcellulose
2
Natriumlaurylsulfat
1
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids
0,1
Pfefferminzöl
0,9
Wasser aufgefüllt auf
100
Beispiel 2
(Kaugummi)
Kern
Gew.-%
Verbindung Nr. 2
2
Fruktose
50
Glyzerin
5
Mannit
30
Gummigrundlage
2
Carboxymethylcellulose
10
Natriumcyclamat
1
Beschichtung mit Carnauba-Wachs und
Fruktose
9
Gummi arabikum
5
Dextrin
2
Aromastoff
2
(Die Kernmasse war bei 50 °C gemischt worden).
Beispiel^
(Kautablette)
Gramm
Verbindung Nr. 2
20
Sorbit
800
Kartoffelstärke
150
5%ige wässrige Gelatinelösung
30
Pfefferminzöl
—
Natriumcyclamat
2
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids
1
werden in 1000 Tabletten mit 2% der Verbindung Nr. 2 über führt.
Beispiel 4
(Mundwasser)
Gew.-%
Verbindung Nr. 2
1
Glyzerin
10
Äthanol
15
handelsübliches Polyoxyäthylenderivat von
Sorbitanhydriden mit etwa 80 Oxyäthylen-
gruppen (Tween 80)
0,1
Natriumcyclamat
1,0
Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids
0,1
Mentholaroma
0,1
mit Wasser aufgefüllt auf
100
2 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

631345
1. Mittel zur Behandlung der Mundhöhle und der Zahnoberflächen zwecks Verhinderung der Plaque, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel I
\/
c ch.
v/ \
A P-
\ch2 ch2/
in welcher
A und B jeweils ein Wasserstoffatom und
D und E zusammen einen Rest Ri oder
D und E jeweils ein Wasserstoffatom und
A und B zusammen einen Rest Rj,
Rj einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, Spiro-struktur bildenden Alkylenrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen und
R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
2. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I enthält, in welcher Rj für einen Rest der Formel -(CH2)n- steht und der Rest R2 einen Rest der Formel -CH2CH2CH2OH darstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I enthält, in welcher der Rest Ra für einen Rest der Formel -(CH2)u- steht und der Rest R2 einen Rest der Formel -CH2CH2OH darstellt.
4. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Zahnpasta, einem Mundwasser, einem Kaugummi oder einer Kautablette besteht.
5. Mittel nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 5 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I oder der entsprechenden Säureadditionssalze enthält.
CH335277A 1976-03-18 1977-03-17 Mittel zur behandlung der mundhoehle und der zahnoberflaeche zwecks verhinderung der plaque. CH631345A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB10977/76A GB1524325A (en) 1976-03-18 1976-03-18 Piperidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH631345A5 true CH631345A5 (de) 1982-08-13

Family

ID=9977805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH335277A CH631345A5 (de) 1976-03-18 1977-03-17 Mittel zur behandlung der mundhoehle und der zahnoberflaeche zwecks verhinderung der plaque.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4119711A (de)
JP (1) JPS52113978A (de)
AT (1) AT357159B (de)
AU (1) AU511267B2 (de)
BE (1) BE852578A (de)
CA (1) CA1100505A (de)
CH (1) CH631345A5 (de)
DE (1) DE2711087A1 (de)
DK (1) DK155307C (de)
ES (1) ES456987A1 (de)
FI (1) FI65063C (de)
FR (1) FR2344539A1 (de)
GB (1) GB1524325A (de)
IT (1) IT1075428B (de)
NL (1) NL179650C (de)
NO (1) NO145789C (de)
NZ (1) NZ183582A (de)
SE (1) SE431091B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374991A (en) 1976-12-17 1983-02-22 Rohm And Haas Company 2,6-Dimethylpiperidinyl-N-carbobutoxymethyl urea
US4400512A (en) * 1976-12-17 1983-08-23 Rohm And Haas Company Azaspiro compounds
US4357471A (en) 1976-12-17 1982-11-02 Rohm And Haas Company Azaspiro compounds
SE439011B (sv) * 1980-03-21 1985-05-28 Ferrosan Ab Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav
US4405630A (en) * 1980-12-29 1983-09-20 Rohm And Haas Company Arthropod repellent compositions and methods
US5147632A (en) * 1990-10-31 1992-09-15 Warner-Lambert Company Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent
US5082653A (en) * 1990-10-31 1992-01-21 Warner-Lambert Company Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and antibiotic
US6610276B2 (en) 2001-01-12 2003-08-26 Steven A. Melman Multi-functional dental composition
US8298516B2 (en) * 2006-12-22 2012-10-30 Douglas Anderson Calculus dissolving dental composition and methods for using same
JP6038167B2 (ja) 2011-10-31 2016-12-07 ケーン バイオテク インコーポレーテッド 口腔疾患を予防及び治療する組成物及び方法
US11723852B2 (en) 2011-10-31 2023-08-15 Kane Biotech Inc. Antimicrobial-antibiofilm compositions and methods of use thereof for personal care products
KR20170024070A (ko) 2014-06-27 2017-03-06 케인 바이오테크 잉크. 항미생물-항바이오필름 조성물 및 개인 위생 제품에 대한 그 사용 방법
US10517808B2 (en) 2015-12-15 2019-12-31 Tartarend, Llc Oral care formulation and method for the removal of tartar and plaque from teeth

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256277A (en) * 1966-06-14 Azaspiro alkanes
US3256276A (en) * 1961-02-17 1966-06-14 Geschickter Fund Med Res Substituted spiroimides
US3432499A (en) * 1965-04-02 1969-03-11 Geschickter Fund Med Res Trifluoromethylazaspiranes and azaspirane diones

Also Published As

Publication number Publication date
DK155307C (da) 1989-09-11
CA1100505A (en) 1981-05-05
AU511267B2 (en) 1980-08-07
NZ183582A (en) 1978-07-28
DE2711087A1 (de) 1977-09-22
FR2344539B1 (de) 1979-06-22
FI770776A (de) 1977-09-19
NO145789C (no) 1982-06-02
DE2711087C2 (de) 1991-06-06
NL7702897A (nl) 1977-09-20
SE7703083L (sv) 1977-09-19
US4119711A (en) 1978-10-10
NO770957L (no) 1977-09-20
JPS52113978A (en) 1977-09-24
DK117677A (da) 1977-09-19
FR2344539A1 (fr) 1977-10-14
ATA182577A (de) 1979-11-15
SE431091B (sv) 1984-01-16
IT1075428B (it) 1985-04-22
GB1524325A (en) 1978-09-13
FI65063C (fi) 1984-03-12
AT357159B (de) 1980-06-25
ES456987A1 (es) 1978-02-16
DK155307B (da) 1989-03-28
AU2319277A (en) 1978-09-14
BE852578A (fr) 1977-07-18
NL179650C (nl) 1986-10-16
FI65063B (fi) 1983-11-30
JPS5744671B2 (de) 1982-09-22
NO145789B (no) 1982-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH662352A5 (de) Morpholinverbindungen und mittel, welche solche verbindungen enthalten und ihre herstellung.
DE2809625C2 (de) Acetamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH631345A5 (de) Mittel zur behandlung der mundhoehle und der zahnoberflaeche zwecks verhinderung der plaque.
DE4222821C2 (de) Modifiziertes Chlorhexidin-Addukt
EP0150374B1 (de) Mund- und Zahnpflegemittel
DE1593552A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylamid-Verbindungen
DE2416542A1 (de) Mittel gegen zahnstein
US4894221A (en) Method of treating plaque using morpholine compounds
DE2617402C2 (de)
DE4135397C2 (de) Chlorhexidin-Addukt, Verfahren zur Herstellung und seine Verwendung
DE2716144C2 (de)
DE2257091A1 (de) Antiinflammatorisch wirksame thiazolabkoemmlinge enthaltende arzneipraeparate
DE4241491C2 (de) Verwendung von Bisbiguanidverbindungen
DE2313020A1 (de) Antibakteriell wirksame hexamethylenbis-biguanide
DE1768575B2 (de)
DE2814298A1 (de) Bis-(carboxyalkoxy)-butandisaeureverbindungen in oralen zubereitungen zur zahnsteinhemmung
DE1177633B (de) Verfahren zur Herstellung aminoalkylierter 9,10-Dihydroanthracene
CA1084935A (en) 1-hydroxy alkyl piperidine compounds
DE1445638C (de) 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel
DE2750873A1 (de) Orale zubereitung zur hemmung von zahnstein
DE2757867A1 (de) Zusammensetzungen zur verhinderung von zahnsteinbildung
JPH0377816A (ja) 口腔内抗菌剤
EP0865277A1 (de) Verwendung fungizider mittel zur selektiven dekontamination von zähnen und zahnersatz
DE8259T1 (de) Neue PiperidylbenximkUioUnon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1617419A1 (de) Therapeutisch wertvolle Produkte

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased