JPH0377816A - 口腔内抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、う蝕の予防および治療に有効な口腔内抗菌剤
に関する。さらに詳ｌバは、有効成分として一般式（１
）： ％式％（） （式中、Ｒは高級アルキル基または高級アルカノイル基
、詭およびｎは、艷が１のときにｎは２または３、園が
２のときにｎは２の整数である）で示されるＮ置換１ル
力ノールアミン誘導体またはその塩を含有することを特
徴とする口腔内抗菌剤に関する。

（従来の技術および発明が解決１．ようとする課題）う
蝕（いわゆる「虫Ｍ月とよばれるもの）は、口内細菌に
よって引さ起こされる感染症の１種であり、口腔内のス
トレプトコッカス（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、ｏｅｏｅｅｕｓ）
属やアクチノマイセス（Ａｃｔｉｎｏｉｙｅｅｓ）Ｉｉ
ｉ等の菌により歯が局部的かつ進行的に破壊される細菌
性疾患である。特に、１９６０年代にストレプトコッカ
ス・ミュータンス（Ｓ　、ｍｕｔａｎｓ）がう蝕の発生
に大きく関与することが明らかにされて以来、うｈに関
する研究はこのストレプトコッカス・ミス、−タンスを
中心にして進められてきメこ。

ストｌノットコツカス・ミコータンスはグルコシルトラ
ンスフェラーゼという酵素を菌体外に産生］２、その酵
素が砂糖を基質として非水溶性で粘着性のグルカンを産
生ずる。産生したグルカンは、原因菌とともに書面に付
着し、歯垢（プラーク）を形成する。歯垢内のストレプ
トコッカス・ミュータンスは、砂糖をエネルギー源とし
て利用することにより乳酸をはじめとする各種の有機酸
を産生ずる。これらの酸によりエナメル質の無機質が脱
灰され、う蝕が発生するといわれている。

従って、う蝕の予防に関しては、う蝕の第一段階である
ストレプトコッカス・ミュータンスによるプラーク形成
を除去することが重要なポイントである。現在、プラー
クを除去する方法としては、化学物質による方法、機械
的（物理的）方法等が知られている。このうち、機械的
（物理的）方法は、歯ブラシを使用してのブラッシング
やその他の補助的器具を用いてプラークコントロールを
するものであり、ブラッシングによる歯肉の圧迫マツサ
ージにより歯肉上皮の角化のこう進、血液の循環を促進
させることにより、組織への栄養や酸素の供給を促し、
老廃物の排除をスムーズに行わせ、細菌の侵入や局所の
機械的刺激に対する抵抗力を増加させるといった利点が
ある。しかしながら、このようなブラッシングやその他
の補助器具を用いたプラークコントロールは、健常者に
とっても継続して行うことは容易ではなく、まして肉体
的あるいは精神的にハンディキャップを負った者にとっ
ては、習慣化して効果的なプラークコントロールを行う
ことはさらに困難であろう。

つぎに化学物質により歯垢を除去しようとする試みとし
ては、歯垢形成の原因菌であるストレプトコッカス・ミ
ュータンスあるいはストレプトコッカス・ソブリヌス（
Ｓ　、５ｏｂｒｉｎｕｓ）を抗生物質（ペニシリン、バ
ンコマイシン、スピラマイシン、テトラマイシン等）、
フッ素製剤や消毒剤（グルコン酸クロルヘキシジン、ヨ
ウ素製剤、ベンザルコニウム等）等の殺菌効果を利用し
て除去しようとする方法と、歯垢の主成分である非水溶
性グルカンを酵素（ムタナーゼ、デキストラナーゼ、ム
タナーゼ等）の働きを借りて分解し、水溶化し歯面への
付着を妨げることにより細菌巣である歯垢形成を阻害し
ようとする方法とがある。

前者の方法では、長期間使用した場合に安全性の点で問
題があり、後者の酵素の利用はすでに歯磨剤で実用化さ
れてはいるが、歯頚部歯面の摩耗が起こり、ひいては歯
肉の退縮を生むことになるという欠点があった。そこで
、プラークコントロールに有用な薬剤が多くの研究者に
より研究されてきているが、いまだに充分なプラークコ
ントロール効果を有する薬剤は示されていない。

（課題を解決するための手段） かかる情況下、本発明者は、プラークコントロールに有
効な薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、上記一般
式で示されるＮ置換アルカノールアミン誘導体またはそ
の塩が、細菌類、とりわけう蝕の原因菌であるストレプ
トコッカス・ミュータンスやストレプトコッカス・ソブ
リヌス、さらには歯槽膿漏の原因菌であるとされている
アクチノマイセス・ビスコサス（Ａ、ｖｉｓｃｏｓｕｓ
）やアクチノマイセス・ナエスルンデ４−（Ａ、ｎａｅ
ｓｌｕｎｄｉｉ）に対して優れた抗菌活性を示し、従っ
てプラークコントロール能が優れていることを見出し、
本発明を完成するに至った。本発明の化合物はまた、各
種グラム陰性菌、グラム陽性菌に対しても幅広い抗菌活
性を示す。

すなわち、本発明は、優れた抗菌活性、とりわけストレ
プトコッカス・ミュータンスおよびストレプトコッカス
・ソブリヌスに対する優れた抗菌活性を有するＮ置換ア
ルカノールアミン誘導体（１）を有効成分として含有す
ることを特徴とする口腔内抗菌剤を提供するものである
。

以下、本発明をさらに詳しく説明する。

本発明の抗菌剤の有効成分は、一般式（１）で示される
化合物である。式中、Ｒ基としての「高級アルキル基」
とは、ＣＩ！以上の直鎖または分枝鎖アルキル基であり
、具体的にはドデシル（ラウリル）基、トリデシル基、
テトラデシル（ミリスチル）基、ペンタデシル基、パル
ミチル基、ヘプタデシル基、オクタデシル（ステアリル
）基等が挙げられる。

「高級アルカノイル基」とは、Ｃ１１以上の直鎮または
分枝鎖アルカノイル基であり、具体的にはドブシロイル
（ラウロイル）基、トリデシロイル基、テトラデシロイ
ル（ミリストイル）基、ペンタデシロイル基、バルミト
イル基、ヘプタデシロイル基、オクタデシロイル（ステ
アロイル）基等が挙げられる。

本発明の有効成分である式（１）で示される化合物およ
びその塩は、たとえば下記反応式で示される方法により
容易に製造することができる。

（式中、Ｒ％ｍおよびｎは面紀と同じ、Ｘはハロゲン原
子、低級アルコキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキン
基およびベンゼンスルホニルオキシ基よりなる群から選
ばれた基である） すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを溶媒
を用いずに、または適当な溶媒中で室温〜加熱下に数ｌ
θ分〜１０数時間反応させることにより容易に化合物（
Ｉ）が得られる。」二記反応は、通常、化合物（ｎ）１
モルに対して過剰量（通常３〜４モル）の化合物（ＩＩ
Ｉ）を用いて行う。化合物（Ｉ）が遊離塩基として得ら
れた場合には、それを常法にノ；り鉱酸などの酸で処理
することにより容易に対応する酸付加塩に導くことがで
きる。また生成物の反応液からの町し精製は、常法によ
り（たとえば再結晶など）容易に行うことができる。

本発明の口腔内抗菌剤は、上記ＮＲ換アルカノールアミ
ン誘導体を通常の口腔内適用希釈剤または賦形剤に配合
して調製される。たとえば、該活性成分であるＮ置換ア
ルカノールアミン誘導体を蒸留水、食塩水などに溶解さ
せて、口腔洗浄液、うがい薬などの形に調製することも
でき、また通常の各種歯磨製剤あるいはチコ、−インガ
ムに配合してもよい。あるいはトローチ剤、バッカル剤
にすることもできる。本発明の抗菌剤にお（プる有効成
分のＮ置換アルカノールアミンの使用層成は抗菌力を発
揮する範囲内で特に制限されないが、液状製剤では通常
、約０．０３〜３ｒｇ／ｘＱ程度、固形製剤では約０．
３〜３０ｘｇ／組成物重量の範囲である。

つぎに実施例および試験例に基づいて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるしのではな
い。

Ｋ鼻鯉１ Ｎ−ラウリル−２−エタノールアミン塩酸塩の調製： エタノールアミン（２４，４９，０，４モル）をエタノ
ール（５０ｉｄ）に溶解Ｉまた溶液に、塩化ラウリル（
２０，５ｇ、０，１モル）をエタノール（１００杼）に
溶解した溶液をゆっくり滴下し、２４時間加熱還流（７
、冷後、エーテル（３００峠）を加え、ｌＯ％塩化ナト
リウム溶液（３００ｘｆｆｘ４）で洗浄１．た後、１Ｍ
酢酸（３００ｘ（りで抽出し、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にし、１０％になるまで塩化ナトリウムを
加える。

エーテル（５００ｘｉ２）にて抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムを加え、−夜装置する。エーテル溶液に塩酸ガスを
吹き込み、析出物を濾取１２、エーテル−メタノールで
再結晶して標記化合物（１２，５ｇ）を得る。収率：４
７％、融点：１６７〜１６９℃。

及弯週−λ− Ｎ−ミリスチル−２−エタノールアミン塩酸塩の！Ｉｌ
製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ミリスチルを用いたほかは
実施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率
：５Ｇ％、融点：１６５へ・１６６℃。

実施例３ Ｎ−バルミヂル−２・、ｒ−クノールアミン塩酸塩の■ 塩化ラウリルの代わりに塩化バルミヂルを用いたほかは
実施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率
ニア３％、融点＝１６０〜１６１℃。

実施例４ Ｎ−ステアリル−２−エタノールアミン塩酸塩のＲ製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ステアリルを用いたほかは
実施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率
：５１％、融点二１５５〜１５６℃。

ｋ轍帆晃 Ｎ−ラウリル−３−プロパツールアミン塩酸塩の調製： エタノールアミンの代わりにプロパノ・−ルアミンを用
いたほかは実施例１と同様の手順に従ってｍＥ化合物を
？Ｉｊ＝。収率：４５％、融点：１６１＝１６２℃。

Ｋ嵐外ｉ Ｎ−ミリスチル−３−プロパツールアミン塩酸塩の調製
： 塩化ラウリルの代わりに塩化ミリスチルを、エタノール
アミンの代わりにプロパツールアミンを用いたほかは実
施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率：
４４％、融点＝１５７〜１５８℃。

実施例７ Ｎ−パルミチルー３−プロパツールアミン塩酸塩の調製
： 塩化ラウリルの代わりに塩化パルミチルを、エタノール
アミンの代わりにプロパツールアミンを用いたほかは実
施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率コ
ロ０％、融点：１５３〜！５５℃。

実施例８ Ｎ−ステアリル−３−プロパツールアミン塩酸塩の調製
： 塩化ラウリルの代わりに塩化ステアリルを、エタノール
アミンの代わりにプロパツールアミンを用いたほかは実
施例１と同様の手順に従って標記化合物を得た。収率：
５３％、融点＝１４９〜１５０℃。

実施例９ Ｎ−ラウリルアミノエチル−２−エタノールアミン塩酸
塩の調製； エタノールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノー
ルアミンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って
標記化合物を得た。収率：３４％、融点：１９８〜２０
０℃。

実施例１Ｏ Ｎ−ミリスチルアミノエチル−２−エタノールアミン塩
酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ミリスチルを、またエタノ
ールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールアミ
ンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記化
合物を得た。収率：４３％、融点＝１８９〜１９１’Ｃ
０ 実施例Ｉ■ Ｎ−パルミチルアミノエチルー２−エタノールアミン塩
酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化パルミチルを、またエタノ
ールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールアミ
ンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記化
合物を得た。収率：２６％、融点＝１８７〜１８９℃。

Ｘ１外１１ Ｎ−ステアリルアミノエチル−２−エタノールアミン塩
酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ステアリルを、またエタノ
ールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールアミ
ンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記化
合物を得た。収率：１１％、融点：１７２〜１７４℃。

寒嵐鯉１１ Ｎ−ラウロイルアミノエチル−２−エタノールアミン塩
酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ラウロイルを、またエタノ
ールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールアミ
ンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記化
合物を得た。収率：２５％、融点：１０６〜１０８℃。

実施例１４ Ｎ−ミリストイルアミノエチル−２−エタノールアミン
塩酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ミリストイルを、またエタ
ノールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールア
ミンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記
化合物を得た。収率：８％、融点：１１５〜１１６℃。

Ｘ叛鯉１５ Ｎ−ｐ＜ルミトイルアミノエチル−２−エタノールアミ
ン塩酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化バルミトイルを、またエタ
ノールアミンの代わりにＮ−アミノエチルエタノールア
ミンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記
化合物を得た。収率；３３％、融点：１１８〜１２０℃
。

実施例１Ｇ Ｎ−ステアロイルアミノエチル−２−エタノールアミン
塩酸塩の調製： 塩化ラウリルの代わりに塩化ステアロイルを、またエタ
ノールアミンの代わりにＮ−アミノエヂルエタノールア
ミンを用いたほかは実施例１と同様の手順に従って標記
化合物を得た。収率：１０％、融点：１２０〜１２１’
Ｃ。

１恍り う蝕の原因菌に対する本発明の化合物の抗菌作用を調べ
た。使用した菌株は、ストレプトコブカス・ミュータン
ス（ＭＴ５０９１）、スト１／ブトコツカス・ソブリヌ
ス（ＯＭＺ　１７６）、アクチノマイセス・ビスコサス
およびアクチノマイセス・ナエスルンディーの４Ｎであ
った。

［試験方法］ ストレプトコツカス属の場合はプレインハートインフュ
ージョン（ＢＨＩ）寒天培地（ジフコ社製）、アクチノ
マイセス属の場合はＴＦ培地（Ｎ　１ｓｓｕｉ）により
継代培養した。ストレプトコッカス・ミュータンスに関
する試験では、−白金耳のコロニーをＢ【目液体培地中
、３７℃で６〜７時間培養して用い、アクチノマイセス
属の試験ではＴＦ培地中、２４時間培１１．た菌液を用
い、それぞれ約１０８細胞／峠の培地に被験化合物を加
え、３７℃で４８時間培養した後、肉眼的に菌の発育を
認めなかった濃度をもって最小発育阻止ａ度（Ｍ［Ｃ）
としノ：二。

結果を第１表に示４”。

「以下、余白］ 第１表 寒猜Ａ ［試験方法］ さらに丁紀第２表に示１−各渇度の被験化合物を含む水
溶液に、継代培養を繰り返１２に閑を用い、菌数が約１
ＯＪｌｌ＠／ｘｄとなるように菌液を加え、直ちに撹拌
後、この液より２白金耳を経時的にザンブリングして、
新たに調製した８１４！液体槁地に接種し、３７℃で４
８時間培貧した後に、菌の発育の有無を肉眼的に判定し
、殺菌力（殺菌時間）の測定を行った。

Ｅ以下、余白１ （注）＊）対照化合物：クロルへキシジンジアセテート （注＞＊　ｔ　：Ｓ　、ミュータンスについては６４４
μ９／ｘ（１、Ｓ、ソブリヌスについては３２３μ９／
峠であった。

＊２：Ｓ、ミュータンスについては１２８８μ９／嵯、
Ｓ、ソブリヌスについては６４４μ９／雇であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として一般式（ I ）： Ｒ−［ＮＨ（ＣＨ＿２）ｎ］ｍＯＨ（ I ） （式中、Ｒは高級アルキル基または高級アルカノイル基
   、ｍおよびｎは、ｍが１のときにｎは２または３、ｍが
   ２のときに１は２の整数である）で示されるＮ置換アル
   カノールアミン誘導体またはその塩を含有することを特
   徴とする口腔内抗菌剤。