WO2008069069A1 - アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム形成阻害剤及びバイオフィルム剥離剤 - Google Patents

アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム形成阻害剤及びバイオフィルム剥離剤 Download PDF

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WO2008069069A1
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amide compound
salt
dihydro
formation inhibitor
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Hiroaki Suga
Jun Igarashi
Original Assignee
The University Of Tokyo
Otsuka Chemical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
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    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide compound having a biofilm formation-inhibiting action or an action to peel and remove the formed biofilm and a salt thereof. Furthermore, the present invention relates to a biofilm formation inhibitor or biofilm remover comprising the amide compound or a salt thereof as an active ingredient, and uses thereof.
  • microorganisms such as bacteria and fungi adhere to the carrier surface to form colonies, and when a certain number of fungal cells are reached, organic substances such as polysaccharides and glycoproteins are produced and secreted to produce biologics. It forms a film (biofilm), and it is known that other microorganisms enter the biofilm to form a complex population of microorganisms.
  • Biofilms are recognized in all natural environments and industrial fields, as well as inside and outside the human body. For example, causes of industrial equipment failures such as pipe metal corrosion and valve operation troubles in factory drain pipes, etc., problems of Legionella spp.
  • ocular infectious diseases such as bacterial keratitis via external lenses
  • oral diseases such as oral cavity and periodontal diseases, other otitis media, bacterial prostatitis, cystic fibrosis pneumonia, etc. cause infections in the human body.
  • the removal of the biofilm basically takes physical means such as rubbing with a brush or the like.
  • Nanofilm is firmly attached to the surface of the carrier, and the expected effect for a great deal of labor cannot be obtained.
  • Patent Document 1 WO2004 / 016213
  • Patent Document 2 WO2002 / 088298
  • Patent Documents 1 and 2 do not have an action of peeling off and removing already formed biofilm.
  • the film thickness of the nanofilms will be reduced or even more disintegrated, but the microorganisms present inside the biofilms still survive.
  • the efficacy of the antibacterial agent is weakened or disappears, it may form a biofilm again, and it is not a fundamental solution for various disorders including biofilm infections. Therefore, drugs that inhibit biofilm formation are not sufficient to eliminate various disorders caused by these biofilms and to thoroughly treat biofilm infections.
  • the development of a drug with the action of removing it is eagerly desired.
  • the present invention provides a compound having an action of exfoliating and removing a biofilm that has already been formed, particularly a novel compound having an action of inhibiting the formation of a biofilm by a microorganism and the biofilm exfoliating action. With the goal.
  • the present invention also provides a biofilm remover or biofilm formation inhibitor comprising such a compound as an active ingredient, particularly a biofilm formed by bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and periodontopathic bacteria.
  • An object is to provide a release agent or a biofilm formation inhibitor.
  • the present invention provides these biofilm release agents or biofilm formation inhibitors. It is an object of the present invention to provide an oral composition intended for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontal diseases associated with periodontopathic bacteria associated with periodontal pathogenic bacteria.
  • the present invention includes those having the following embodiments:
  • R represents a C alkyl group.
  • Biofilm formation inhibitor comprising as an active ingredient the amide compound or salt thereof described in (0-1) or (1-2).
  • (II-2) The biofilm formation inhibitor according to ( ⁇ -1), wherein the biofilm is a biofilm formed by Pseudomonas aeruginosa or periodontopathic bacteria.
  • (II-3) Use of the amide compound or a salt thereof according to (1-1) or (1-2) as a biofilm formation inhibitor.
  • (II-7) The method for inhibiting formation of a biofilm according to (II-6), which is a microorganism having ability to form a biofilm, Pseudomonas aeruginosa or periodontopathic bacteria.
  • Biofilm remover comprising as an active ingredient the amide compound or salt thereof described in (0-1) or (1-2).
  • (III-2) The biofilm remover according to (III-1), wherein the biofilm is a biofilm formed by Pseudomonas aeruginosa or periodontopathic bacteria.
  • a biofilm exfoliation / removal method comprising a step of bringing the amide compound or salt thereof according to (g) 1 or (1-2) into contact with a biofilm.
  • biofilm formation inhibitor or biofilm release agent (IV) Use of biofilm formation inhibitor or biofilm release agent (IV- 1).
  • composition for oral cavity according to (IV-1) which is a composition for preventing or improving oral disease or bad breath caused by periodontopathic bacteria.
  • the oral composition is a composition for preventing or improving oral diseases or bad breath caused by periodontopathic bacteria, according to (IV-4). Biofilm formation inhibitor or biofilm remover.
  • (IV-6) An oral disease caused by periodontopathic bacteria, comprising the step of applying the oral composition described in (IV-1) or (IV-2) to the oral cavity Or how to prevent or improve bad breath.
  • the compound of the present invention has a specific action of inhibiting biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa and periodontopathic bacteria, and further peeling and removing the formed biofilm. For this reason, the compound of this invention can be used widely. Furthermore, the compound of the present invention can be effectively used for refractory biofilm infections, and can be expected to make a great contribution to the fundamental treatment of these infections.
  • Pseudomonas aeruginosa is always present in the natural environment, and if there is a small amount of organic matter and moisture, it grows to form a biofilm, causing nosocomial infections and fungal infections and opportunistic infections. Or sanitary environment such as water pipes and water tanks.
  • Plaques formed by periodontopathic bacteria take the form of a biofilm, which is a cause of oral diseases such as periodontal disease and alveolar pyorrhea and bad breath. It has been well known that the removal of force and plaque is important in oral hygiene and the treatment of these oral diseases.
  • biofilm problems force s that drug is difficult effectiveness of such fungicides as described above.
  • biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa is inhibited and already formed in a hospital facility, piping or water tank of a home or factory, etc. It is possible to promote the removal of biofilms, improve the sanitary environment, and effectively prevent or improve hospital infections and various disabilities.
  • biofilm formation by periodontopathic bacteria is inhibited and formed on the surface of dental materials in teeth, gums or oral cavity. It is possible to promote the removal of biofilm, effectively prevent or treat periodontal diseases such as periodontitis and alveolar pyorrhea, and oral diseases such as stomatitis, and prevent or improve bad breath. Become.
  • the present invention provides a novel amide compound and a salt thereof having a biofilm formation inhibitory action or a biofilm peeling / removing action and useful as an active ingredient of a biofilm formation inhibitor or biofilm remover described later.
  • biofilm (also called “biofilm”) is a mucus film secreted and produced by microorganisms, in which multiple types of microorganisms coexist to form a complex (group). The one attached to the surface of the solid.
  • a “biofilm” is a collection of microorganisms surrounded by slime that is secreted and excreted by microorganisms.
  • Power, kuru biofilm Adhering solids should be those that are not automatic or self-cleaning, such as polymers, plastics, ceramics, metals, glass, hydroxyapatite, as well as living organisms such as skin, bone, teeth, gums or tissues. It can be mentioned without.
  • the amide compound can be represented by the following general formula (1):
  • R represents a C alkyl group.
  • examples of the C alkyl group represented by R include, for example, methyl, ethyl
  • it is a linear alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, n propyl group, n butyl group, n pentyl group, n hexyl group, n heptyl group.
  • a straight chain alkyl group such as an alkyl group, an n octyl group, an n nonyl group, an n decyl group, or an nundecyl group, and more preferably a linear alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • amide compound represented by the general formula (1) examples include: ⁇ ⁇ -(4,5-dihydro-5-oxo-1-phenylbirazole-1-3-inole) acetoamide, N-(4, 5 --Dihydro--5—oxo-1- 1-phenylbirazole-1-3-ole) butynoleamide, N-(4,5-dihydro-5-oxo- 1 -vinylvirazole 3-inole) hexanamide, N- (4,5-dihydro-5-oxo-l-phenylbiazole 3-ynole) octanamid, N--(4,5-dihydro--5-oxy-l-phenylbiazole 3--1-inole)
  • Preferable examples include decanamide, N— (4,5-dihydro-5-oxo 1-phenylbirazol-3-yl) dodecanamide, and salts thereof.
  • N— (4,5-dihydro-5-oxo 1-Pheninolevolazonole 1-yl) acetamide, N- (4,5-Dihydro-5-oxy N- (4) 1-phenylene solanol 1-butylene), N- (4,5-dihydro-5-oxo 1-phenylene sol-noyl 3-hexanamide), and salts thereof are preferred.
  • 5-Dihydro-5-oxo-1-phenylbiazole-3-yl) butyramide and its salts are particularly preferred.
  • the amide compound represented by the formula (1) of the present invention can form a salt with an acid.
  • the acid that forms a salt with the amide compound (1) is not particularly limited, and for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, ken Mention may be made of organic acids such as acids, salicylic acid, benzoic acid and ascorbic acid. A pharmaceutically usable salt is preferable.
  • the amide compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the method represented by Reaction Scheme 1 described below.
  • the amide compound of the present invention can be obtained by reacting the 3-amino-1 phenylazole-5-one represented by the formula (2) with the carboxylic acid compound represented by the formula (3). (1) can be manufactured.
  • This reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of a suitable condensing agent.
  • the condensing agent to be used is not limited, but acid halide generators such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and thionyl chloride; ethyl chloroformate, methanesulfonyl chloride, etc. ⁇ , ⁇ 'Carboximides such as dicyclohexyl carpositimide (DCC), disopropyl carpositimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropyl carpositimide; Yes!
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • the inert solvent to be used is not limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbons such as black benzene and dichlorobenzene; hexane and cyclohexane Aliphatic hydrocarbons such as xylene and petroleum ether; Aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-chloroethane, chloroform, carbon tetrachloride; jetyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ether Ethers such as ethylene glycolenoresimethylenotenole, ethyleneglycololetinenoateenole; ketones such as acetone, 2-butanone and methylisobutylketone; Tolyls; N, N Dimethylformamide, Hexamethylphosphoric Amides such as amide (HMPA); Suruhoki Si Si,
  • the amide compound (1) of the present invention is represented by the formula (2) as shown in the following reaction formula 2.
  • a carboxylic acid halide represented by the formula (4) in an appropriate solvent in the presence of a base as necessary. Touch with power.
  • R is the same as above.
  • X represents a halogen atom.
  • Examples of the solvent used in this reaction include the same solvents that can be used in the above-described reaction formula 1.
  • examples of the "no, rogen atom” include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a chlorine atom, and Bromine atom.
  • Bases used here include hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide; sodium carbonate, carbonated lithium, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
  • DABC And tertiary amines such as O
  • diazabicyclononene DBN
  • DBU diazabicycloundecene
  • the amount of the reagent to be used for these reactions is not particularly limited, but is usually 3-amino-1-phenylbirazo with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound (3) or the carboxylic acid halide (4).
  • One lou 5 on (2) should be used in a range of about 0 ⁇ 8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol.
  • the use ratio of the condensing agent may be in the range of about 0.8 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles relative to 1 mole of the carboxylic acid compound (3).
  • the ratio of the base used is about 0.8 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles per mole of the carboxylic acid halide (4).
  • the power of S is usually 3-amino-1-phenylbirazo with respect to 1 mol of the carboxylic acid compound (3) or the carboxylic acid halide (4).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it may usually be within a range from 10 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time can be appropriately adjusted within the range of 1S, usually 5 to 10 hours, which varies depending on the concentration, temperature and the like.
  • the amide compound (1) thus obtained can be easily isolated and purified from the reaction mixture by ordinary separation means such as column chromatography, recrystallization and the like.
  • the amide compound (1) and the salt thereof of the present invention have a biofilm formation inhibitory action or a biofilm peeling / removing action as shown in Test Examples described later. Therefore, the amide compound (1) and the salt thereof of the present invention are useful as an active ingredient of a composition (biofilm formation inhibitor or biofilm release agent) used for the purpose of inhibiting the formation of biofilm or removing it. It is.
  • the amide compound (1) and the salt thereof of the present invention are a bacterium having the ability to form a biofilm and a force effective for inhibiting the biofilm-forming ability of the bacterium, particularly Pseudomonas aeruginosa In addition, it has an excellent inhibitory effect on the biofilm-forming ability of periodontopathic bacteria. In addition, it exhibits an excellent biofilm peeling effect on biofilms formed by these bacteria.
  • Biofilm-forming periodontopathic bacteria are not limited, but include, for example, Porohyromonas gingivalis, Tanner ella forsvthensis, Actinobacillus actinom Ycetemcomitans, Prevotella intermedia ⁇ EiKenella corrodens ⁇ Campyrobacter rectus, Fusobacterium necleatum, Treponemadentic And so on.
  • the present invention provides a biofilm formation inhibitor or biofilm release agent comprising the amide compound (1) or a salt thereof as an active ingredient (hereinafter referred to as these biofilm formation inhibitor or biofilm release agent).
  • these biofilm formation inhibitor or biofilm release agent are collectively referred to as “preparation”.
  • the preparation of the present invention may consist only of the amide compound (1) or a salt thereof, or may be combined with any carrier or additive for a desired use by a conventionally known method. It may be a composition prepared in a suitable form.
  • the form of the preparation of the present invention is not limited, but solid preparations such as tablets, powders, granules, pills, powder syrups and capsules (hard capsules and soft capsules); creams, ointments and diels It can be made into paste-form or gel-form preparations such as liquids, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, liquid preparations such as sprays and aerosols, etc.
  • the ratio of the amide compound (1) or a salt thereof to be blended in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a ratio that exhibits a biofilm formation inhibitory action or a biofilm peeling / removing action. It can be appropriately set and prepared in the range of 0.00;! To 99% by weight, preferably 0.0;! To 50% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight in 100% by weight.
  • the preparation may contain any of the above amide compounds (1) or salts thereof within a range that does not impede this effect as long as it contains the biofilm formation inhibiting effect or the biofilm peeling / removing effect.
  • Ingredients can also be blended.
  • Such other components can be appropriately selected according to the purpose of use or the type of use target of the biofilm formation inhibitor or biofilm remover.
  • such other ingredients include excipients, binders, dispersants, thickeners, lubricants, pH adjusters, solubilizers and other carriers commonly used in the manufacture of formulations.
  • Antibiotics Antibacterial agents, bactericides, antiseptics, builders, bleaching agents, enzymes, chelating agents, antifoaming agents, colorants (dyes, pigments, etc.), softeners, moisturizers, surfactants, antioxidants, A fragrance
  • the preparation of the present invention includes, for example, a tetracycline fungicide such as minocycline hydrochloride; a cationic bactericidal such as triclosan, cetylpyridinium chloride, and benzethonium chloride. Agents; antibacterial or bactericides such as macrolide antibiotics It is preferable to contain.
  • a tetracycline fungicide such as minocycline hydrochloride
  • a cationic bactericidal such as triclosan, cetylpyridinium chloride, and benzethonium chloride.
  • Agents antibacterial or bactericides such as macrolide antibiotics It is preferable to contain.
  • the preparation of the present invention includes a compound that improves the activity of the strength, antibacterial or bactericidal agents, for example, basic amino acids such as arginine, lysine and histidine; starch modification such as farnesol, transdalcosidase and CGTase.
  • a compound that improves the activity of the strength, antibacterial or bactericidal agents for example, basic amino acids such as arginine, lysine and histidine; starch modification such as farnesol, transdalcosidase and CGTase.
  • An enzyme or starch hydrolyzing enzyme such as ⁇ -amylase can be used in combination.
  • the preparation of the present invention can be widely applied to a place where a biofilm is formed and damage is caused by the formation of the biofilm.
  • a suspension or wettable powder As a method of use, for biofilms in industrial facilities and circulating baths, a suspension or wettable powder, a water solvent is circulated through a pipe or the like, or sprayed locally or a tank
  • a high-concentration liquid of the preparation of the present invention or a solid agent such as a tablet, powder, granule, or the like is introduced into a bathtub or the like, and diluted or dissolved with water in a tank or the like.
  • the preparation of the present invention can be prepared and used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for oral, parenteral or topical administration.
  • oral preparations such as dentifrices, mouth fresheners, mouthwashes, gingival preparations, gums, mouthwashes, or detergents for dentures and dental materials S I'll do it.
  • the amount of the preparation of the present invention varies depending on the place of use, the dosage form, particularly in the case of a sustained-release agent, and thus cannot be defined generally.
  • an appropriate daily dose is 1 ng / mL to 10 Omg in terms of the dose of the amide compound (1) of the present invention or a salt thereof.
  • / mL preferably 10 ng / mL ⁇ ; in the range of about 10 mg / mL, the absolute amount can be appropriately set and adjusted in the usual range of Ing to 500 mg (for example, the total amount in humans is about 300 mg).
  • This invention provides the composition for oral cavity containing the said biofilm formation inhibitor or biofilm release agent.
  • the present invention is an excellent biofilm formation inhibitor or biofilm remover comprising the amide compound (1) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient, particularly for biofilms formed by periodontopathic bacteria. It is based on having a biofilm formation inhibiting action or a biofilm peeling action.
  • the oral composition targeted by the present invention is a composition intended for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontal disease associated with periodontopathic bacteria, and is exclusively used in the oral cavity.
  • dentifrices such as toothpastes, powder dentifrices, liquid dentifrices, moisturized dentifrices; tranches, tablets, liquids, gums, gummi, films, etc. Agents; including gingival preparations in the form of cream, ointment or jewel.
  • the composition for oral cavity to which the present invention is directed includes a composition intended for the prevention of the above-mentioned oral diseases and used exclusively for treatment of dentures and dental materials used in the oral cavity. It is. Examples of such oral compositions include dentures and detergents for dental materials.
  • the biofilm-forming periodontopathic bacteria are not limited, but include, for example, Porphvromonas gingivalis. Tannerella forsvthensis. Actinobacillus actinomvcetemco mitans. Prevotella intermedia. Eikenellacorrodens I can do it.
  • the ratio of the biofilm formation inhibitor or the biofilm release agent to be blended in the oral composition is an active ingredient of the biofilm formation inhibitor or the biofilm release agent.
  • the amide compound (1) of the present invention or its salt content (total amount) is, 0.00 in the composition 100% by weight;! ⁇ 99 weight 0/0, preferably ⁇ is 0.0;! ⁇ 50 weight 0/0, more preferably ⁇ is 0.05 ⁇ ; can be appropriately set and adjusted so as to be in the range of 10% by weight.
  • composition for oral cavity of the present invention in addition to the above-mentioned components, the following components can be blended within the range of normal use amount as required.
  • Silica-based abrasives such as silica gel, precipitated silica, pyrogenic silica, hydrous key acid, anhydrous key acid, titanium keye, zeolite, aluminosilicate, zirconosilicate; monobasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate Japanese, anhydrous dicalcium phosphate, calcium pyrophosphate, tribasic magnesium phosphate, tribasic calcium phosphate, aluminum hydroxide, alumina, light calcium carbonate, heavy calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium triphosphate Zirconium silicate, insoluble sodium metaphosphate, insoluble calcium metaphosphate, titanium oxide, and synthetic resin abrasives. These are one or more The above can be used in combination. In the case of compounding a strong abrasive, such as a dentifrice, the amount is not particularly limited, but it is 3 to 80% by weight, preferably 10 to 50% by weight in 100% by weight of the oral composition. Can be illustrated.
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, concentrated glycerin, diglycerin, ethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycolol, propylene glycolanol, polypropylene glycolanol, 1,3-butylene glycol; sugar alcohols such as xylitol, maltitol, and ratatol Lecoal etc. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Alginic acid sodium alginate, propylene glycol alginate, calcium-containing sodium alginate, potassium alginate, calcium alginate, and alginates such as ammonium alginate and derivatives thereof; carrageenan, eh, kappa), xanthan gum, tragacanth gum, cara gum, gum arabic Gums such as locust bean gum and guar gum; canolepoxy methylenoresenorelose sodium, methinoresenorelose, ethinoresenololose, cetenorose acetate, hydroxyethinoresenorelose sodium and the like; gelatin, agar, polybule Alcohol, sodium polyacrylate, carboxybinole polymer, polybulurpyrrolidone, carbopol, silica gel, aluminum silica gel , Thickening silica such as.
  • the blending amount is not particularly limited, but a range of about 0.;! To 10% by weight can be exemplified in 100% by weight of the oral composition. .
  • any surfactant, cationic surfactant, nonionic surfactant, zwitterionic surfactant V or slip can be used.
  • anionic surfactants include sodium lauryl sulfate, sodium myristyl sulfate, sodium N-lauroyl sarcosinate, sodium N-myristoyl sarcosinate, sodium dodecyl benzenesulfonate, hydrogenated coconut fatty acid monoglyceride sodium monosulfate, lauryl
  • examples include sodium sulfoacetate, sodium ⁇ -olefin sulfonate, sodium acyl palmitate such as sodium palmitoylglutarate, sodium acyl taurate such as sodium methyl sodium acyl taurate, and the like.
  • Nonionic surfactants include sucrose fatty acid esters such as sucrose fatty acid esters and maltose fatty acid esters, sugar alcohol fatty acid esters such as maltitol fatty acid esters and latator fatty acid esters, alkylol amide, and polyoxyethylene sorbitan monostearate.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, fatty acid diethanolamide such as lauric acid mono- or diethanolamide, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene higher alcohol ether, polyoxyethylene poly Oxypropylene copolymer, polyoxyethylene polyoxypropylene fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, pull mouth nick, etc.
  • zwitterionic surfactants include 2-alkyl ⁇ -carboxymethyl- ⁇ hydroxyethyl imidazolium betaine, ⁇ ⁇ -alkyldiaminoethyl glycine such as lauryl diaminoethyl dalysin, ⁇ -myristyl diaminoethyl glycine, or ⁇ alkyl. 1-hydroxyethylimidazoline betaine sodium and the like. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • Norabens such as methenolenolabene, ethinolenolabene, propinolenolabene, butinolenolabene; sodium benzoate, phenoxyethanol, alkyldiaminoethyldaricin hydrochloride, etc. These can be used alone or in combination of two or more.
  • These components can be used as pure products (refined products), but are not limited thereto, and can be blended in the form of crude purified products such as essential oils containing them (for example, lemon oil, orange oil) Sage oil, rosemary oil, cinnamon oil, pimento oil, cinnamon leaf oil, perilla oil, winter green oil, timber oil, eucalyptus oil).
  • essential oils containing them for example, lemon oil, orange oil
  • Sage oil rosemary oil, cinnamon oil, pimento oil, cinnamon leaf oil, perilla oil, winter green oil, timber oil, eucalyptus oil.
  • fragrance components such as aliphatic alcohols and esters thereof, terpene hydrocarbons, phenol ethers, aldehydes, ketones, ratatones and essential oils are blended within a range that does not impede the effects of the present invention. May be.
  • the blending amount can be exemplified by a range of 0.02 to 2% by weight in 100% by weight of the whole oral composition.
  • Antibacterial metals such as silver, copper and zinc or their poorly water-soluble metal salts (for example, silver oxide, silver chloride, silver carbonate, silver phosphate, copper hydroxide, copper dalconate, zinc oxide, zinc citrate, stearic acid) Zinc, zinc undecylenate, zinc hydroxide, zinc oxalate, zinc phosphate, etc.); $ chlorophyll, cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride, triclosan, hinokitiol, lysozyme chloride, etc.
  • poorly water-soluble metal salts for example, silver oxide, silver chloride, silver carbonate, silver phosphate, copper hydroxide, copper dalconate, zinc oxide, zinc citrate, stearic acid
  • Zinc, zinc undecylenate, zinc hydroxide, zinc oxalate, zinc phosphate, etc. $ chlorophyll, cetyl pyridinium chloride, benzalkonium chloride,
  • Nonionic antibacterial agents such as various parabens, sodium benzoate and triclosan; cationic antibacterial agents such as benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride.
  • Lysozyme chloride sodium fluoride, potassium fluoride, sodium monofluorophosphate, poly (ethylene glycolanol), polyvinylenopyrrolidone, hinokichinole, asconolevic acid, asconoleate, chlorhexidine salts, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, Benzetonium chloride, bisabolol, triclosan, isopropylmethylphenol, tocopherol acetate, E-aminocaproic acid, tranexamic acid, aluminum hydroxylalanine, aluminum lactate, dihydrocholesterol, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizinate, copper chlorophyllin salt, sodium chloride , Guaiazulene sulfonate, dextranase, pyridoxine hydrochloride, tranexamic acid, sodium chloride, vitamins C and E, various Near enzymes such as dextrana
  • Colors such as blue No. 1; pigments such as titanium oxide; antioxidants such as dibutylhydroxytoluene; chia distillate; and corrigents such as sodium glutamate.
  • the oral composition of the present invention can be produced according to a conventional method, and the production method is not particularly limited.
  • oral compositions such as toothpastes obtained are manufactured, sold and used in the form filled in aluminum tubes, laminate tubes, glass vapor deposition tubes, plastic tubes, plastic bottles, aerosol containers, etc. Sometimes it can be taken out and used.
  • the oral composition for oral cavity of the present invention biofinole formation in the oral cavity due to periodontopathic bacteria can be suppressed, and the formed biofilm can be removed.
  • an antibacterial agent when added at the same time, an antibacterial effect can be provided by increasing the antibacterial effect. Therefore, the oral composition of the present invention can be effectively used for the prevention or treatment of oral diseases such as periodontitis and periodontal diseases (for example, alveolar pyorrhea).
  • the oral composition of the present invention has a mouth that causes periodontitis and periodontal disease (for example, alveolar pyorrhea). It can be effectively used to prevent or remove odors.
  • Production Example 1 1—Declaration of N— (4.5 Dihydro-5-oxo 1-phenylbirazole 3 yl), tilamide, (, g a .)
  • Test Example 1 Evaluation test of biofilm biosynthesis inhibition effect
  • TTB4500 ⁇ L Tripticase Soy liquid medium
  • the culture solution of each strain was adjusted by adding TSB so that the absorbance (OD595nm) was 0.10, and each of the obtained culture solutions 180 L and two types of culture solutions (Pg381 and Fn25586, or 180 L of a culture solution in which equal amounts of Tf43037 and Fn25586) were mixed was placed in each well of a 96-well cell culture plate.
  • the “la” graph shows the amount of biofilm formed by each bacteria in the presence of compound la
  • the “ETOH” graph shows the case where ethanol was added instead of compound la.
  • the amount of biofilm formed by each bacterium and the graph of “Broth” indicate the amount of biofilm formed by each bacterium when cultured with distilled water added instead of compound la.
  • FIG. 1 Each rare strain “Porohyromonas gingivalis 38 vermilion (Pg381), P in the presence of N— (4,5-Dihydro-1,5-oxo-1-phenol birazole-1-3-inole) butyramide (compound la) orpnvromonas gingivalis AT C «53277 strain (Pg ⁇ 3277), Pusobactenum nucleatum AT C 25586 strain (Fn25586), or Tannerella forsvthensis ATCC 43037 strain (Tf43037)] Example 1).
  • FIG. 2 Biofilm formation of two strains [Pg381 + Fn25586, Tf43037 + Fn25586] in the presence of N— (4,5 dihydro-5 oxo 1 phenol birazole-3 inole) butyramide (compound la) (bacteria Per unit) (Test Example 1).

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Abstract

　本発明は、バイオフィルムの形成阻害作用または形成されたバイオフィルムを剥離除去する作用を有する新規アミド化合物及びその塩を提供する。また当該アミド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィルムの形成阻害剤又はバイオフィルム剥離剤を提供する。本発明のアミド化合物またはその塩は下記一般式（１）で表される：  [化１] 〔式中、ＲはＣ１－１１アルキル基を示す。〕。

Description

明 細 書
アミド化合物及びその塩、それを用いたバイオフィルム形成阻害剤及び バイオフィルム剥離剤
技術分野
[0001] 本発明はバイオフィルムの形成阻害作用または形成されたバイオフィルムを剥離除 去する作用を有する新規アミド化合物及びその塩に関する。さらに本発明は当該アミ ド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィルムの形成阻害剤またはバイオフ イルム剥離剤、並びにその用途に関する。
背景技術
[0002] 細菌、真菌等のある種の微生物は、担体表面に付着してコロニーを形成し、一定の 菌細胞数に達すると、多糖類や糖タンパク質等の有機物質を生成、分泌してバイオ フィルム（生物膜）を形成するが、そのバイオフィルムに他の微生物が入り込んで複雑 な微生物の集団を形成することが知られている。バイオフィルムはあらゆる自然界の 環境や産業分野、更には人体の内外においてその形成が認められる。例えば、工場 の排水管内等における配管の金属腐食やバルブ操作障害等の産業設備 の障害 の原因、および循環式浴槽におけるレジオネラ属菌の発生問題、並びに、ヒト皮膚上 の二キビや炎症等の皮膚疾患、コンタ外レンズなどを介した細菌性角膜炎等の眼感 染症、 口腔内のう蝕や歯周病等の口腔内疾患、その他、中耳炎、細菌性前立腺炎、 嚢胞性線維症肺炎などの人体への感染症の原因となっている。
[0003] 歯周病などを含む、これらのバイオフィルムを原因とする感染症 (バイオフィム感染 症）は難治性のものが多い。この理由として、バイオフィルム内の微生物がフィルム（ 細胞外マトリックス）によって覆われているため免疫細胞や抗菌物質などと直接的な 接触が妨げられていることが挙げられる。また抗生物質の抗菌効果は細菌が活発に 分裂しているときに発揮されて細菌の増殖を抑えるというものであるのに対して、バイ オフイルム中の細菌は代謝が非常にゆっくりしており、これが抗生物質を効きにくくし ている原因の 1つと考えられている。このため、バイオフィルム感染症を完治させるに は、微生物によるバイオフィルムの形成を阻害する予防的な処置に加え、既に形成さ れたバイオフィルムを除去する処置が必要である。
[0004] バイオフィルムの除去は基本的にブラシ等でこするなどの物理的手段がとられるが
、 ノ オフイルムは担体表面に強固に付着しており、多大な労力に対して期待するほ どの効果が得られない。
[0005] 力、かる実情を踏まえて、近年バイオフィルムの形成を制御する作用を有する化合物 が注目されており、例えばある種のアミド構造を有する化合物がバイオフィルム形成 を調整することが報告されて V、る（特許文献 1および 2等参照）。
特許文献 1： WO2004/016213
特許文献 2： WO2002/088298
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] しかしながら、特許文献 1および 2に記載された化合物は、既に形成されたバイオフ イルムを剥離除去する作用を有するものではない。バイオフィルムの形成を制御して 阻害することによって、ノ^オフィルムの膜厚を薄くしたり、更に進んで崩壊させること は期待されるものの、依然としてバイオフィルム内部に存在する微生物は生き残って いる。このため、抗菌剤の効力が弱まったり又は消失した時点で、再度バイオフィル ムを形成する可能性があり、バイオフィルム感染症を含む種々の障害の根本的な解 決方法にはならない。よって、これらバイオフィルムが原因とされる種々の障害の排除 ならびにバイオフィルム感染症の徹底した治療には、バイオフィルム形成阻害作用を 有する薬剤だけでは不十分であり、形成されたバイオフィルムを剥離し除去する作用 を有する薬剤の開発が熱望されてレ、る。
[0007] 本発明は、既に形成されたバイオフィルムを剥離除去する作用を有する化合物、特 に微生物のバイオフィルム形成を阻害する作用とともに、当該バイオフィルム剥離作 用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、かかる化合物 を有効成分とするバイオフィルム剥離剤またはバイオフィルム形成阻害剤、特に緑膿 菌ゃ歯周病原性細菌等の細菌が形成するバイオフィルムに対して有効に作用する ノ ィオフイルム剥離剤またはバイオフィルム形成阻害剤を提供することを目的とする。 さらに本発明は、これらのバイオフィルム剥離剤またはバイオフィルム形成阻害剤を 含有する製品、例えば歯周病原性細菌が関連する歯周病などの口腔内疾患の予防 または治療を目的とした口腔用組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ある種のアミド構造を有する特定の化合物 に微生物のバイオフィルム形成阻害作用があることを見出すとともに、既に形成され たバイオフィルムを剥離除去する作用があることを見出し、本発明を完成した。
[0009] 本発明には下記の態様を有するものが含まれる：
(I)新規アミド化合物またはその塩
0-1) .一般式（1)で表されるアミド化合物またはその塩：
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] 〔式中、 Rは C アルキル基を示す。〕。
1 11
[0012] (1-2) .一般式（1)で表されるアミド化合物が下記からなる群から選択されるいずれ かである、（1-1)に記載するアミド化合物またはその塩：
N—（4, 5-ジヒドロー 5 ォキソ 1 —フエこニノレピラゾ一ル一 3—ィル）： ,チルアミド、、
N—（4, 5-ジヒドロー 5 ォキソ 1 —フエこニノレピラゾ ール一 3—ィル) \キサナミド、
N—（4, 5-ジヒドロー 5 ォキソ 1 —フエこニノレピラゾ一ル一 3—ィル） tクタナミド、
N—（4, 5-ジヒドロー 5 ォキソ 1 —フエこニノレピラゾ ール一 3—ィル）う、カナミド、お よび
N—（4, 5-ジヒドロー 5 ォキソ 1 —フエこニノレピラゾ一ノレ一 3—ィル）ト ：'デカナミド。
[0013] (Π)バイオフィルム形成阻害剤
(II-1) . 0-1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩を有効成分とするバ ィォフィルム形成阻害剤。
[0014] (II-2) .バイオフィルムが緑膿菌又は歯周病原性細菌によって形成されるバイオフ イルムである（Π-1)に記載するバイオフィルム形成阻害剤。 [0015] (II-3) . (1-1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム 形成阻害剤としての使用。
[0016] (II-4) . (1-1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム 形成阻害剤を調製するための使用。
[0017] (II-5) .バイオフィルム形成阻害剤の有効成分として用いられる（1-1)または（1-2) に記載するアミド化合物またはその塩。
[0018] (Π-6) . (ト 1)または (1-2)に記載するアミド化合物またはその塩を、バイオフィルム 形成能力を有する微生物と接触させる工程を有する、バイオフィルムの形成阻害方 法。
[0019] (II-7) .バイオフィルム形成能力を有する微生物力、緑膿菌または歯周病原性細菌 である（II-6)に記載するバイオフィルムの形成阻害方法。
[0020] (III)バイオフィルム剥離剤
(III-1) . 0-1)または (1-2)に記載するアミド化合物またはその塩を有効成分とするバ ィォフィルム剥離剤。
[0021] (III-2) .バイオフィルムが緑膿菌又は歯周病原性細菌によって形成されるバイオフ イルムである（III- 1)に記載するバイオフィルム剥離剤。
[0022] (III-3) . (1-1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム 剥離剤としての使用。
[0023] (III-4) . (1-1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩の、バイオフィルム 剥離剤を調製するための使用。
[0024] (III-5) .バイオフィルム剥離剤の有効成分として用いられる（1-1)または (1-2)に記 載するアミド化合物またはその塩。
[0025] (III-6) . (ト 1)または（1-2)に記載するアミド化合物またはその塩を、バイオフィルム と接触させる工程を有する、バイオフィルムの剥離除去方法。
[0026] (III-7) .バイオフィルム力 バイオフィルム形成能力を有する緑膿菌または歯周病 原性細菌によって形成されたフィルムである、 (III-6)に記載するバイオフィルム剥離 除去方法。
[0027] (IV)バイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤の用途 (IV- 1) . (II-2)に記載する歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対す るバイオフィルム形成阻害剤、または (ΙΠ-2)に記載する歯周病原性細菌によって形 成されるバイオフィルムに対するバイオフィルム剥離剤を含有する、口腔用組成物。
[0028] (IV-2) .歯周病原性細菌を原因とした口腔内疾患または口臭を予防または改善す るための組成物である、 (IV- 1)に記載する口腔用組成物。
[0029] (IV-3) . (II-2)に記載する歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対 するバイオフィルム形成阻害剤、または (ΙΠ-2)に記載する歯周病原性細菌によって 形成されるバイオフィルムに対するバイオフィルム剥離剤の、口腔用組成物の調製の ための使用。
[0030] (IV-4) . 口腔用組成物の有効成分として用いられる、（Π-2)に記載する歯周病原 性細菌によって形成されるバイオフィルムに対するバイオフィルム形成阻害剤、また は（ΠΙ-2)に記載する歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対するバ ィォフィルム剥離剤。
[0031] (IV-5) .上記口腔用組成物が、歯周病原性細菌を原因とした口腔内疾患または口 臭を予防または改善するための組成物である、 (IV-4)に記載するバイオフィルム形 成阻害剤、またはバイオフィルム剥離剤。
[0032] (IV-6) . (IV-1)または (IV-2)に記載する口腔用組成物を、 口腔内に適用する工程 を有する、歯周病原性細菌を原因とした口腔内疾患または口臭を予防または改善す る方法。
発明の効果
[0033] 本発明の化合物によれば、微生物が形成するバイオフィルムによって生じる様々な 障害を、バイオフィルムの形成を阻害すること、更には形成されたバイオフィルムを除 去することで角早決すること力 Sできる。
[0034] 特に本発明の化合物は、緑膿菌ゃ歯周病原性細菌によるバイオフィルム形成を阻 害し、更にはその形成されたバイオフィルムを剥離除去するという特有の作用を有し ている。このため本発明の化合物は広範囲に使用することができる。さらに本発明の 化合物は、難治性のバイオフィルム感染症に対しても有効に使用することができ、こ れらの感染症の根本的治療に対して多大に貢献することが期待できる。 [0035] 例えば、緑膿菌は自然環境中に常に存在しており、わずかな有機物と水分があれ ば増殖してバイオフィルムを形成するため、院内感染ゃ菌交代症、 日和見感染を起 こす原因となったり、水道管等の配管や貯水槽内等の衛生環境の悪化原因となって いる。
[0036] また、歯周病原性細菌が形成するプラークはバイオフィルムの形態をとり、歯周病 や歯槽膿漏などの口腔内疾患および口臭などの病因となってレ、る。力、かるプラークを 除去することが口腔衛生およびこれらの口腔内疾患の治療にお V、て重要であること は従来より周知である。
[0037] しかしバイオフィルムは、前述するように殺菌剤などの薬剤が効きにくいという問題 力 sある。
[0038] 本発明のバイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤によれば、病院施 設又は家庭や工場等の配管や貯水槽内などで緑膿菌によるバイオフィルム形成を 阻害し、また既に形成したバイオフィルムの除去を促進して、衛生環境を整え、院内 感染や種々の障害を効果的に予防または改善することが可能となる。また本発明の バイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤によれば、歯、歯肉または口 腔内の歯科材料などで、歯周病原性細菌によるバイオフィルム形成を阻害し、また表 面に付着形成したバイオフィルムの除去を促進して、歯周炎や歯槽膿漏などの歯周 疾患、 口内炎などの口腔内疾患などを効果的に予防または治療し、また口臭を予防 または改善することが可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0039] (I)新規アミド化合物またはその塩
本発明は、バイオフィルム形成阻害作用またはバイオフィルム剥離除去作用を有し 、後述するバイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤の有効成分として 有用な新規アミド化合物およびその塩を提供する。
[0040] ここで「バイオフィルム」（「生物膜」とも呼ばれる）とは、微生物が分泌生成する粘液 質のフィルムで、その中に複数種類の微生物が共存して複合体 (群生）を形成し、固 体の表面に付着した状態のものをいう。言い換えれば、「バイオフィルム」は、微生物 が分泌排泄するスライムで囲まれた微生物の集合体である。力、かるバイオフィルムが 付着する固体としては、自動力または自浄力のないもの、例えばポリマー、プラスチッ ク、セラミック、金属、ガラス、ヒドロキシアパタイトなどのほか、皮膚、骨、歯、歯肉また は組織など生体を、制限することなく挙げることができる。
[0041] 当該アミド化合物は、下記の一般式（1)で表すことができる：
[0042] [化 2]
Figure imgf000009_0001
[0043] 〔式中、 Rは C アルキル基を示す。〕。
1 11
[0044] 一般式（1)中、 Rとして表される C アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル
1 11
、 n プロピル、イソプロピル、 n ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチノレ、 n ペンチノレ、 1ーメチルー n ブチノレ、 2—メチルー n ブチノレ、 3—メチノレー n ブ チル、 1 , 1 ジメチルー n—プロピル、 1 , 2—ジメチルー n—プロピル、 2, 2—ジメチ ノレ n プロピノレ、 1ーェチノレー n プロピノレ、 n へキシノレ、 1ーメチノレー n ペンチ ノレ、 2 メチルー n ペンチル、 3 メチルー n ペンチル、 4ーメチルー n ペンチル 、 1 , 1ージメチノレー n ブチノレ、 1 , 2—ジメチノレー n ブチノレ、 1 , 3—ジメチノレー n— プチル、 2, 2 ジメチノレー n ブチノレ、 2, 3 ジメチノレー n ブチノレ、 3, 3 ジメチ ノレ n ブチル、 1ーェチルー n ブチル、 2—ェチルー n ブチル、 1 , 1 , 2—トリメ チルー n—プロピル、 1 , 2, 2—トリメチルー n—プロピル、 1ーェチルー 1ーメチルー n プロピノレ、 1—ェチル 2—メチル n プロピル、 1—メチノレ一 1—ェチノレ一 n— ペンチル、 n へプチル、 2—へプチル、 1ーェチルー 1 , 2—ジメチルー n—プロピル 、 1ーェチルー 2, 2—ジメチルー n プロピル、 n ォクチル、 3—ォクチル、 4ーメチ ノレ一 3— n へプチノレ、 6 メチル 2— n ヘプチル、 2 プロピノレー 1—n ヘプ チノレ、 2, 4, 4 トリメチルー l—n—ペンチル、 n ノニノレ、 2 ノニノレ、 2, 6 ジメチ ノレ 4— n へプチノレ、 3 ェチルー 2, 2 ジメチルー 3— n—ペンチル、 3, 5, 5— トリメチルー l—n へキシル、 n—デシル、 2 デシル、 4 デシル、 3, 7 ジメチノレ l—n ォクチル、 3, 7—ジメチルー 3— n ォクチル、 n ゥンデシル等の炭素数 ；!〜 11の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。
好ましくは炭素数 1〜； 11の直鎖状のアルキル基であり、具体的にはメチル基、ェチ ル基、 n プロピル基、 n ブチル基、 n ペンチル基、 n へキシル基、 n へプチ ル基、 n ォクチル基、 n ノニル基、 n デシル基、または n ゥンデシル基といった 直鎖状のアルキル基を好ましい基として挙げることができ、更に好ましくは炭素数 3〜 7の直鎖状アルキル基を挙げることができる。
般式（1)で表されるアミド化合物の具体例として、 Ν· - (4, 5ージヒドロ —5—ォキ ソ- 1—フエ二ルビラゾール一 3—ィノレ）ァセトアミド、 N- - (4, 5- -ジヒドロ- - 5—ォキ ソ- 1—フエ二ルビラゾール一 3—ィノレ）ブチノレアミド、 N - (4, 5ージヒドロ —5—ォキ ソ- 1 フエ二ルビラゾールー 3—ィノレ）へキサナミド、 N - (4, 5ージヒドロ 5—ォキ ゾ- 1—フエ二ルビラゾール 3—ィノレ）ォクタナミド、 N - - (4, 5- -ジヒドロ- - 5—ォキ リ- 1—フエ二ルビラゾール一 3—ィノレ）デカナミド、 N— (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ 1 フエ二ルビラゾールー 3—ィル）ドデカナミド等、及びそれらの塩を好ましく挙げ ることカでき、中でも N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエニノレビラゾーノレ一 3 —ィル）ァセトアミド、 N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾーノレ一 3 —ィノレ）ブチルアミド、 N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾーノレ一 3 ィル）へキサナミド等、及びこれらの塩が好ましぐ N- (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ — 1—フエ二ルビラゾール— 3—ィル）ブチルアミド及びその塩が特に好ましい。
[0047] 本発明の式（1)で表されるアミド化合物は、酸と塩を形成すること力 Sできる。アミド化 合物（1)と塩を形成する酸としては、特に制限されず、例えば塩酸、硝酸、硫酸およ びリン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クェン酸、サリチル 酸、安息香酸およびァスコルビン酸等の有機酸を挙げることができる。好ましくは薬 学的に使用可能な塩である。
[0048] 本発明のアミド化合物（1)は、例えば下記に説明する反応式 1で表される方法に 従って製造することができる。
[0049] [化 3]
Figure imgf000011_0001
(2)
[式中、 Rは前記に同じ。
[0050] 反応式 1によると、式（2)で表される 3 アミノー 1 フエ二ルビラゾールー 5 ォ ンと式（3)で表されるカルボン酸化合物とを作用することで、本発明のアミド化合物（ 1)を製造することカできる。
[0051] この反応は適当な縮合剤の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。使用する縮 合剤としては、制限されないが、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リン 、塩化チォニル等の酸ハロゲン化物生成剤；クロ口ぎ酸ェチル、塩化メタンスルホ二 ル等の混合酸無水物生成剤； Ν,Ν' ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、ジィ ソプロピルカルポジイミド、 1ーェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド等の カルポジイミド類；ある!/、はその他の縮合剤、例えば Ν，Ν—カルボニルジイミダゾール 、 2—エトキシ一 Ν エトキシカルボニル一 1,2—ジヒドロキノリン（EEDQ)、トリフエ二 ノレホスフィン 四塩化炭素 (錯体）等を挙げること力 Sできる。
[0052] 使用される不活性溶媒としては、制限されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等 の芳香族炭化水素類；クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化 水素類;へキサン、シクロへキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類;ジクロロメ タン、 1,2—クロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素 類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ェチ レングリコーノレジメチノレエーテノレ、エチレングリコーノレジェチノレエーテノレ等のエーテ ル類；アセトン、 2—ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ァセトニトリル、プ 口ピオ二トリル、ベンゾニトリル等の二トリル類； N，N ジメチルホルムアミド、へキサメ チルホスホリックトリアミド（HMPA)等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキ シド類；またはこれらの混合溶媒を挙げること力 Sできる。
[0053] また、本発明のアミド化合物（1)は、下記の反応式 2に示すように、式（2)で表さ れる 3—アミノー 1 フエ二ルビラゾールー 5—オンと式（4)で表されるカルボン酸ハロ ゲン化物とを適当な溶媒中、必要に応じて塩基の存在下で、反応させることによって あ製造すること力でさる。
[化 4]
Figure imgf000012_0001
(2) (4)
Rは前記に同じ。 Xはハロゲン原子を示す。]
[0055] この反応で使用される溶媒としては、前述する反応式 1で使用できる溶媒を同様 に挙げることカでさる。
[0056] 式（4)で表されるカルボン酸ハロゲン化物において「ノ、ロゲン原子」としては、塩素 原子、フッ素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくは 塩素原子、および臭素原子である。
[0057] 上記反応は、前述するように、必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。ここ で使用される塩基としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムまたは水酸化カルシゥ ム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウムや炭酸力リウ ムまたは炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩または炭 酸水素塩；酢酸ナトリウムや酢酸カリウムまたは酢酸カルシウム等のアルカリ金属ある いはアルカリ土類金属の酢酸塩;水素化ナトリウムや水素化カリウムまたは水素化力 ルシゥム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物；水酸化アンモニゥム 、炭酸アンモニゥムまたは酢酸アンモニゥムなどのアンモニゥム塩；あるいはトリメチル ァミン、トリエチルァミン、 N，N ジメチルァニリン、ピリジン、 4— (ジメチルァミノ）ピリ ジン、ジァザビシクロオクタン（DABCO)、ジァザビシクロノネン（DBN)、ジァザビシ クロウンデセン (DBU)等の第三級アミン類を挙げることができる。
[0058] これらの反応に供される試薬の量は特に限定されないが、カルボン酸化合物（3)又 はカルボン酸ハロゲン化物（4) 1モルに対して、通常、 3—アミノー 1 フエ二ルビラゾ 一ルー 5 オン（2)を 0· 8〜5モル程度、好ましくは 1〜3モルの範囲で使用するのが よい。また反応式 1の場合、縮合剤の使用割合として、カルボン酸化合物（3) 1モ ノレに対して 0· 8〜5モル程度、好ましくは 1〜3モルの範囲を挙げることができる。さら に反応式 2の場合、塩基を使用する場合、当該塩基の使用割合として、カルボン 酸ハロゲン化物（4) 1モルに対して 0. 8〜5モル程度、好ましくは 1〜3モルの範囲を 挙げること力 Sでさる。
[0059] 反応温度は特に限定されないが、通常、 10°Cから使用する溶媒の沸点温度以 下の範囲内とすればよい。また、反応時間は、前記の濃度、温度等によって変化する 1S 通常 5〜； 10時間の範囲で適宜調整することができる。
[0060] なお、上記反応に原料として使用する 3—アミノー 1 フエ二ルビラゾールー 5 ォ ン（2)、カルボン酸化合物（3)及びカルボン酸ハロゲン化物（4)は!/、ずれも商業的に 容易に入手できる力、、公知の方法にしたがって製造することができるものである。
[0061] 斯くして得られるアミド化合物（1)は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフ ィー、再結晶等により反応混合物から容易に単離精製することができる。
[0062] (II)バイオフィルム剥離剤、ノ ィオフイルム形成阳.害剤
上記本発明のアミド化合物（1)およびその塩は、後述する試験例で示すようにバイ オフイルム形成阻害作用またはバイオフィルム剥離除去作用を有する。従って、上記 本発明のアミド化合物（1)およびその塩は、バイオフィルムの形成阻害または剥離除 去を目的に使用される組成物 (バイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離 剤）の有効成分として有用である。
[0063] 本発明のアミド化合物（1)及びその塩は、バイオフィルムを形成する能力を有する 細菌および当該細菌のバイオフィルム形成能を阻害するのに有効である力 特に緑 膿菌 (Pseudomonas aeruginosa)及び歯周病原性細菌のバイオフィルム形成能に対 する阻害効果に優れている。また、これらの細菌によって形成されるバイオフィルムに 対して優れたバイオフィルム剥離効果を発揮する。なお、バイオフィルム形成性の歯 周病原性細菌としては、制限されないが、例えば、 Porohyromonas gingivalis、 Tanner ella forsvthensis、 ActinobacillusactinomYcetemcomitans、 Prevotella intermedia^ EiKe nellacorrodens^ Campyrobacter rectus、 Fusobacterium necleatum、 Treponemadentic などを挙げることができる。
[0064] ゆえに本発明は、上記アミド化合物（1)またはその塩を有効成分とするバイオフィ ルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤を提供する（以下、これらのバイオフィ ルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤を総称して、「製剤」ともレ、う）。
[0065] 本発明の製剤は、上記アミド化合物（1)またはその塩だけからなるものであってもよ いし、または、任意の担体や添加剤と組み合わせて、従来公知の方法で所望の用途 に適した形態に調製した組成物であってもよい。本発明の製剤の形態としては、制限 されないが、例えば錠剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、粉末シロップ剤およびカプセル剤 (硬カプセルおよび軟カプセル）などの固体状の製剤；クリーム、軟膏およびジエルな どのペースト状またはゲル状の製剤；液剤、懸濁剤、乳液剤、シロップ、エリキシル剤 、噴霧剤およびエアゾールなどの液体状の製剤、等とすること力 Sできる。
[0066] 本発明の製剤に配合する上記アミド化合物（1)またはその塩の割合としては、バイ オフイルム形成阻害作用またはバイオフィルム剥離除去作用を発揮する割合であれ ば特に制限されず、例えば、製剤 100重量％中、 0.00；!〜 99重量％、好ましくは 0. 0；!〜 50重量％、より好ましくは 0. 05〜； 10重量％の範囲で適宜設定調製することが できる。
[0067] 当該製剤は、上記アミド化合物（1)またはその塩を、バイオフィルム形成阻害効果 またはバイオフィルム剥離除去効果を発揮する割合で含むものであればよぐこの効 果を妨げない範囲で他成分を配合することもできる。かかる他成分は、バイオフィル ム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤の使用目的や使用対象の種類に応じて 適宜選択することができる。例えば、制限されないが、かかる他成分には、賦形剤、 結合剤、分散剤、増粘剤、滑沢剤、 pH調整剤、可溶化剤などの一般に製剤の製造 に使用される担体のほか、抗生物質、抗菌剤、殺菌剤、防腐剤、ビルダー、漂白剤、 酵素、キレート剤、消泡剤、着色料 (染料、顔料など）、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤 、酸化防止剤、香料、矯味剤、矯臭剤、溶媒などが含まれる。
[0068] 本発明の製剤は、上記アミド化合物（1)またはその塩に加えて、例えば塩酸ミノサ イクリン等のテトラサイクリン系殺菌剤；トリクロサン、塩化セチルピリジニゥム、塩化べ ンゼトニゥム等のカチオン性殺菌剤；マクロライド系抗生物質等の抗菌又は殺菌剤を 含有することが好ましい。
[0069] また本発明の製剤には、力、かる抗菌又は殺菌剤の活性を向上させる化合物、例え ば、アルギニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸；フアルネソール、トランスダル コシダーゼ、 CGTase等のデンプン改変酵素、 α —アミラーゼ等のデンプン加水分 解酵素の酵素を併用して配合することもできる。
[0070] 本発明の製剤は、バイオフィルムが形成され、当該バイオフィルムの形成によって 障害を生じる場所に対して広く適用することができる。
[0071] 使用方法としては、産業用設備や循環式浴槽等におけるバイオフィルムに対して は、懸濁剤、水和剤、水溶剤を配管等に循環させたり、局所的にスプレーする方法 やタンクや浴槽等に本発明製剤の高濃度液や錠剤、粉剤、粒剤等の固形剤を投入 してタンク内等の水で希釈又は溶解して施用する方法等が考えられる。また本発明 の製剤は、経口、非経口又は局所投与に適した医薬製剤の形態に調製して用いるこ と力 Sできる。さらに後述するように、歯磨剤、口中清涼剤、洗口剤、歯肉用製剤、ガム 、うがい薬、または義歯や歯科材料用の洗浄剤などの口腔用製剤の形態に調製して 用いること力 Sでさる。
[0072] 本発明の製剤の使用量は、使用する場所、剤形、特に徐放性剤の場合などによつ て異なるため、一概に規定することはできないが、例えば本発明の製剤をバイオフィ ルム感染症の予防または治療目的で使用する場合、適当な 1日の投与量としては、 上記本発明のアミド化合物（1)またはその塩の投与量に換算して、 1 ng/mL〜10 Omg/mL、好ましくは 10ng/mL〜； 10mg/mL程度の範囲、絶対量として通常 In g〜500mgの範囲で適宜設定調整することができる（例えば、ヒトの場合には総量お よそ 300mg)。
[0073] (III)口腔用組成物
本発明は、上記バイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤を含有する 口腔用組成物を提供する。本発明は、上記本発明のアミド化合物（1 )またはその塩 を有効成分とするバイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤が、特に歯 周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対して、優れたバイオフィルム形 成阻害作用またはバイオフィルム剥離作用を有することに基づくものである。 [0074] ここで本発明が対象とする口腔用組成物としては、歯周病原性細菌が関連する歯 周病などの口腔内疾患の予防または治療を目的とした組成物であって専ら口腔内で 用いられるものを挙げること力 Sできる。具体的には、練歯磨剤、粉歯磨剤、液状歯磨 剤、潤製歯磨剤などの歯磨剤；トローチ状、錠剤状、液状、ガム状、グミ状、フィルム 状等の口中清涼剤や洗口剤；クリーム状、軟膏状またはジエル状の形態を有する歯 肉用の製剤などが含まれる。また本発明が対象とする口腔用組成物には、上記口腔 内疾患の予防を目的とした組成物であって専ら口腔内で使用される義歯や歯科材 料の処理に使用されるものも含まれる。かかる口腔用組成物としては義歯や歯科材 料用の洗浄剤などを例示することができる。
[0075] なお、バイオフィルム形成性の歯周病原性細菌としては、制限されないが、例えば 、 Porphvromonas gingivalis. Tannerella forsvthensis. Actinobacillusactinomvcetemco mitans. Prevotella intermedia. Eikenellacorrodens■、 Campvrobacter rectus、 Fusobact erium necleatum, Treiponemadenticolaなどを李げるこ カできる。
[0076] 口腔用組成物に配合するバイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤 の割合は、バイオフィルム形成阻害剤またはバイオフィルム剥離剤の有効成分である 上記本発明のアミド化合物（1)またはその塩の含有量 (総量）が、組成物 100重量％ 中に 0.00；!〜 99重量0 /0、好まし <は 0. 0；!〜 50重量0 /0、より好まし <は 0. 05〜； 10重 量％の範囲になるように適宜設定調製することができる。
[0077] 本発明の口腔用組成物には、その種類や形態に応じて、上記成分に加えて、必要 により以下の成分を通常の使用量の範囲内で配合することができる。
[0078] <研磨剤〉
シリカゲル、沈降性シリカ、火成性シリカ、含水ケィ酸、無水ケィ酸、ケィ酸チタユウ ム、ゼォライト、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤；第一リン酸 カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム無水和物、ピロリ ン酸カルシウム、第三リン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、水酸化アルミユウ ム、アルミナ、軽質炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リ ン酸マグネシウム、ケィ酸ジルコニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸 カルシウム、酸化チタン、および合成樹脂系研磨剤など。これらは 1種または 2種以 上を併用して用いることができる。力、かる研磨剤を配合する場合 (例えば、歯磨剤な ど）、配合量は特に制限されないが、口腔用組成物 100重量％中に 3〜80重量％、 好ましくは 10〜50重量％の範囲を例示することができる。
[0079] <湿潤剤または粘稠剤〉
グリセリン、濃グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジプロピレングリコール、 ポリエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリプロピレングリコーノレ、 1 , 3—ブチ レングリコール等の多価アルコール；キシリトール、マルチトール、ラタトール等の糖ァ ルコール等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0080] <粘結剤〉
アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カル シゥム含有アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギ ン酸アンモニゥム等のアルギン酸塩及びその誘導体；カラギーナン 、 え、 κ )、キ サンタンガム、トラガントガム、カラャガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、グァー ガム等のガム類；カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ェチノレセ ノレロース、酢酸セノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロースナトリウムなどのセノレロース類 ；ゼラチン、寒天、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビ二ノレ ポリマー、ポリビュルピロリドン、カーボポール、シリカゲル、アルミニウムシリカゲル、 増粘性シリカなど。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。かかる 粘結剤を配合する場合 (例えば、歯磨剤など）、配合量は特に制限されないが、口腔 用組成物 100重量％中に 0.；!〜 10重量％程度の範囲を例示することができる。
[0081] <発泡剤〉
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキルスルホコハク酸ナト リウム、ヤシ油脂肪酸モノグリセリンスルホン酸ナトリウム、 α _ォレフインスルホン酸ナ トリウム、 Ν-ァシルグルタメート等の Ν-ァシルアミノ酸塩、 2-アルキル -Ν -カルボキシメ チル -Ν-ヒドロキシェチルイミダゾリニゥムベタイン、マルチトール脂肪酸エステル、シ ョ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリ ォキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオ キシエチレン脂肪酸エステル等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることが できる。
[0082] <界面活性剤〉
界面活性剤としては、ァユオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン性界面 活性剤、両性イオン界面活性剤の V、ずれもが使用できる。
[0083] ァニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、 N ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、 N—ミリストイルザルコシン酸ナトリウム、ドデシル ベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナト リウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、 α—ォレフインスルホン酸ナトリウム、 Ν—パルミ トイルグルタルミン酸ナトリウム等の Ν ァシルグルタメート、 Ν メチル Ν ァシル タウリンナトリウム等の Ν ァシルタウレート等が挙げられる。ノニオン界面活性剤とし ては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル 、マルチトール脂肪酸エステル、ラタトール脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸 エステル、アルキロールアマイド、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等の ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリル酸モノ又はジエタノールアミド等の脂肪 酸ジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコー ルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プル口ニック等 力 S挙げられる。また、両性イオン界面活性剤としては、 2—アルキル Ν—カルボキシ メチルー Ν ヒドロキシェチルイミダゾリゥムベタイン、 Ν ラウリルジアミノエチルダリ シン、 Ν—ミリスチルジアミノエチルグリシン等の Ν—アルキルジアミノエチルグリシン あるいは Ν アルキル一 1—ヒドロキシェチルイミダゾリンべタインナトリウム等が挙げ られる。これらの界面活性剤は単独で使用してもよぐまた 2種以上を併用してもよい
[0084] <甘味剤〉
サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビォサイド、ステビアエキス、パラメトキシ シンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、グリチルチ リン、ソーマチン等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。 [0085] <防腐剤〉
メチノレノ ラベン、ェチノレノ ラベン、プロピノレノ ラベン、ブチノレノ ラベン等のノ ラベン 類；安息香酸ナトリウム、フエノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルダリシン 等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0086] <香料成分〉
卜メントーノレ、ァネトーノレ、メントン、シネオ一ノレ、リモネン、力ノレボン、メチノレサリシレ ート、ェチノレブチレート、オイゲノーノレ、チモーノレ、 n—デシノレァノレコーノレ、シトロネロ 一ノレ、 α—テレビネオ一ノレ、シトロネリノレアセテート、リナローノレ、ェチノレリナローノレ、 ヮニリン、チモール、ペパーミント、シンナミックアルデヒド、トランス- 2-へキセナール 等。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。なお、これらの成分は 純品（精製物）として用いることもできるが、これに限らず、これらを含有する精油等の 粗精製物の状態で配合することもできる（例えば、レモン油、オレンジ油、セージ油、 ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、桂葉油、シソ油、冬緑油、チヨウジ油、ユーカリ 油など)。
[0087] また、上記香料成分に加え、脂肪族アルコールやそのエステル、テルペン系炭化 水素、フエノールエーテル、アルデヒド、ケトン、ラタトン等の香料成分や精油を本発 明の効果を妨げない範囲で配合してもよい。香料成分を配合する場合、その配合量 としては、口腔用組成物全体 100重量％中 0.02〜2重量％の範囲を例示することが できる。
[0088] <抗菌成分〉
銀、銅および亜鉛等の抗菌性金属またはその水難溶性金属塩 (例えば、酸化銀、 塩化銀、炭酸銀、リン酸銀、水酸化銅、ダルコン酸銅、酸化亜鉛、クェン酸亜鉛、ステ アリン酸亜鉛、ゥンデシレン酸亜鉛、水酸化亜鉛、シユウ酸亜鉛、リン酸亜鉛など）； $同クロロフィル、セチルピリジゥムクロライド、塩化ベンザルコニゥム、トリクロサン、ヒノ キチオール、塩化リゾチーム等。
[0089] <防腐成分〉
各種パラベン、安息香酸ナトリウム、トリクロサン等の非イオン性抗菌剤;塩化べンゼ トニゥム、塩化セチルピリジニゥムなどのカチオン性抗菌剤など。 [0090] <口腔用有効成分〉
塩化リゾチーム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルォロリン酸ナトリウム、ポリ エチレングリコーノレ，ポリビニノレピロリドン、ヒノキチォーノレ、ァスコノレビン酸、ァスコノレ ビン酸塩類、クロルへキシジン塩類、塩化セチルピリジニゥム、塩化ベンザルコニゥム 、塩化べンゼトニゥム、ビサボロール、トリクロサン、イソプロピルメチルフエノール、酢 酸トコフエロール、 E—アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アルミニウムヒドロキシルァ ラントイン、乳酸アルミニウム、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチ ン酸塩類、銅クロロフイリン塩、塩化ナトリウム、グアイァズレンスルホン酸塩、デキスト ラナーゼ、塩酸ピリドキシン、トラネキサム酸、塩化ナトリウム、ビタミン Cや E、各種酵 素（例えば、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテナーゼ、ムタナーゼ、ぺクチナーゼ など）、ァズレン、ポリリン酸塩などの歯石予防剤、ポリエチレングリコールやポリビニ ルピロリドンなどのタバコャニ除去剤、乳酸アルミニウムや硝酸カリウムなどの近く過 敏予防剤など。これらは 1種または 2種以上を併用して用いることができる。
[0091] <その他〉
青色 1号等の色素、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防 止剤、チヤ乾留液、グルタミン酸ナトリウム等の矯味剤など。
[0092] なお、本発明の口腔用組成物は、常法に従って製造することができ、その製造方 法は特に限定されるものではない。また、得られた練歯磨剤等の口腔用組成物は、 アルミニウムチューブ、ラミネートチューブ、ガラス蒸着チューブ、プラスチックチュー ブ、プラスチックボトル、エアゾール容器等に充填された形で製造され、また販売され 、使用時にそれから取りだして使用することができる。
[0093] 本発明の口腔用組成物によれば、歯周病原性細菌による口腔内でのバイオフィノレ ム形成を抑制し、また形成されたバイオフィルムを除去することができるため、細菌叢 の生成を防止し、また抗菌剤を同時に配合する場合には当該抗菌効果を高めること によって、プラーク形成抑制効果および抗菌効果に優れた口腔用組成物を提供する ことができる。従って、本発明の口腔用組成物は、歯周炎や歯周疾患（例えば、歯槽 膿漏など）の口腔用疾患の予防または治療に有効に利用することができる。また本発 明の口腔用組成物は、歯周炎や歯周疾患（例えば、歯槽膿漏など）の原因とする口 臭の予防または除去に有効に利用することができる。
実施例
[0094] 以下に、本発明のアミド化合物（1)の製造例及び試験例を挙げて、本発明を一層 明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[0095] 製造例 1 N— (4. 5 ジヒドロ一 5 ォキソ 1—フエ二ルビラゾール 3 ィル） プ、チルアミド、 ( , ga.)の 1¾告
3 アミノー 1 フエ二ノレ一 1H ピラゾーノレ一 5 (4H)—オン 357mg (2.0mmol)をピリ ジン 15mlに溶解し、ブチル酸クロライド 0.22g (2.0mmol)を氷冷下滴下して加え、約 4 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を精製水で洗浄した。その後、 酢酸ェチルを用いて再結晶し吸引濾過した後、減圧乾燥して、下式で示される N— (
4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ 1 フエ二ルビラゾールー 3—ィル）ブチルアミド（化合 物 la)を得た。
[0096] [化 5]
Figure imgf000021_0001
[0097] 収量： 226mg (0.92mmol)
収率： 46%
'H-NMRCCDCl ， 500MHz) : 1.00ppm(t, 3H)， 1.73ppm(q, 2H)， 2.36ppm(q, 2H)， 4.08 ppm(s, 2H)， 7.18ppm(m, 1H)， 7.37ppm(m, 2H)， 7.80ppm(m, 2H)， 8.05ppm(br, 1H)。
[0098] 製造例 2 N— (4. 5 ジヒドロ一 5 ォキソ 1—フエ二ルビラゾール 3 ィル） 付ミ遺 ^lb)の 告 ブチル酸クロライドに代えてカブロン酸クロライドを用いる以外は製造例 1と同様に 操作して、下式で示される N— (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソー1 フエ二ルビラゾール 3—ィル)へキサナミド（化合物 lb)を得た。
[0099] [化 6]
Figure imgf000022_0001
[0100] 収量： 300mg(l. lmmol)
収率： 55%
'H-NMRCCDCI， 500MHz) : 0.92ppm(t, 3H)， 1.36ppm(m, 4H), 1.70ppm(q, 2H)， 2.3
3
7ppm(q, 2H)， 4.08ppm(s , 2H)， 7.16ppm(m, 1H)， 7.39ppm(m, 2H), 7.82ppm(m, 2H)， 7.94ppm(br, 1H)。
[0101] 製造例 3 N— (4. 5 ジヒドロ一 5 ォキソ 1 フエ二ルビラゾール一 3 ィル） ォクタナミド 物 lc)の 告
ブチル酸クロライドに代えてオクタン酸クロライドを用いる以外は製造例 1と同様に 操作して、下式で示される N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1 フエ二ルビラゾール 3—ィル)ォクタナミド (化合物 lc)を得た。
[0102] [化 7]
Figure imgf000022_0002
[0103] 収量： 403mg(L34mmol)
収率： 67%
'H-NMRCCDCI， 500MHz) : 0.89ppm(t, 3H)， 1.32ppm(m, 8H)， 1.69ppm(q, 2H)， 2.3
3
7ppm(q, 2H)， 4.14ppm(s, 2H)， 7.16ppm(m, 1H)， 7.39ppm(m, 2H), 7.80ppm(m, 2H), 7.99ppm(br, 1H)。
[0104] 製造例 4 N— (4. 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾール 3—ィル) デカナミド (化 物 lei)の 告
ブチル酸クロライドに代えてデカン酸クロライドを用いる以外は製造例 1と同様に操 作して、下式で示される N— (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソー1 フエ二ルビラゾールー 3 ィル)デカナミド（化合物 1 d)を得た。 [0105] [化 8]
Figure imgf000023_0001
[0106] 収量： 454mg ( 1.38mmol)
収率： 69%
'H-NMRCCDCl， 500MHz) : 0.89ppm(t, 3H)， 1.32ppm(m, 12H)， 1.68ppm(m, 2H)， 2.3
6ppm(m, 2H)， 4.08ppm(s, 2H)， 7. 18ppm(m, 1H)， 7.41ppm(m, 2H)， 7.80ppm(m, 2H)， 7.97ppm(br, 1H)。
[0107] 製造例 5 N— (4. 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾール 3—ィル） ド'デ'カナミド' (化 の 1¾告
ブチル酸クロライドに代えてドデカン酸クロライドを用いる以外は製造例 1と同様に 操作して、下式で示される N— (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソー1 フエ二ルビラゾール 3—ィル）ドデカナミド (化合物 1 e)を得た。
[0108] [化 9]
Figure imgf000023_0002
[0109] 収量： 457mg ( 1.28mmol)
収率： 64%
'H-NMRCCDCl， 500MHz) : 0.88ppm(t, 3H)， 1.27ppm(m, 16H)， 1.69ppm(m, 2H)， 2.3
6ppm(m, 2H)， 4.12ppm(s, 2H)， 7. 18ppm(m, 1H)， 7.39ppm(m, 2H)， 7.82ppm(m, 2H)， 7.99ppm(br, 1H)。
[0110] 試験例 1 (バイオフィルム生合成阻害効果の評価試験）
各稀の歯周病原件細菌の菌株「Porohyromonas gingivalis 38 朱（以下、「Pg381」と V、う）、 Porphyromonas gingivalis ATCC 33277株（以下、「Pg33277」と!/、う）、 Fusobact erium nucleatumATCC 25586株（以下、「Fn25586」という）、または Tannerella forsyth ensis ATCC 43037株（以下、「Tf43037」という）〕を血液平板培地にて培養後、コロニ 一を採取し、 Tripticase Soy液体培地 (TSB)に接種して定常期まで培養した。その培 養 ί夜 500 μ Lに TSB4500 μ Lをカロえて、ー晚培養した。
[0111] 各菌株の培養液を吸光度（OD595nm)が 0. 10となるように TSBを加えて調整し、 得られた各培養液 180 L、及び各培養液を 2種類（Pg381と Fn25586、または Tf4303 7と Fn25586)を等量混合した培養液 180 Lをそれぞれ 96穴の細胞培養用プレート の各 Wellに入れた。
[0112] 製造例 1で製造した N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾーノレ一 3 —ィル)ブチルアミド（化合物 la)のエタノール溶液を終濃度 50 Mとなるように、上 記培養液の入った各 Wellに加え、 37°C、嫌気条件（5%CO , 10%Η , 85%Ν )で
2 2 2
24時間培養した。対照試験として、同量のエタノール又は蒸留水を加えて同様に培
^し/し。
[0113] 培養終了後、各 Wellの上澄液の一部を抜き取り、吸光度（OD595nm)を測定した（ 吸光度 1)。この吸光度（吸光度 1)は菌総数に相当する。
[0114] 次に各 Wellの残りの上澄液を除去し、 0. 2% (w/v)クリスタルバイオレット溶液 180 a Lを各 Wellに加えて 20分間染色した。各 Wellのクリスタルバイオレット溶液を除去し た後、蒸留水 270 μ Lで 2回洗浄した。各 Wellにエタノーノレ 210 μ Lを加えて、内壁 に付着したバイオフィルムが完全に遊離する程度に十分撹拌した後、吸光度（OD
595
)を測定した（吸光度 2)。この吸光度（吸光度 2)はバイオフィルム形成量に相当する 。各 Wellの吸光度 2を吸光度 1で除して、細菌の単位数あたりのバイオフィルム形成 量を求めた。
[0115] 本試験は 8連で行ない、各細菌によるバイオフィルム形成量の平均値を求めた。
[0116] 結果を図 1及び 2に示す。なお、図中、「la」のグラフは化合物 la存在下での各細 菌のバイオフィルム形成量を、「ETOH」のグラフは化合物 laの添加に代えてエタノー ルを添加して培養した場合の各細菌のバイオフィルム形成量を、また「Broth」のグラ フは化合物 laの添加に代えて蒸留水を添加して培養した場合の各細菌のバイオフ イルム形成量を、それぞれ示す。
[0117] この結果から化合物 laの添加により各細菌によるバイオフィルム形成量が低下する こと、すなわち、化合物 l aが各細菌のバイオフィルム形成能を阻害する作用を有して いること力 sわ力、る。
図面の簡単な説明
[図 1]N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾール一 3—ィノレ）ブチルァ ミド（化合物 la)存在下での、各稀菌株「Porohyromonas gingivalis 38 朱（Pg381)、 P orpnvromonas gingivalis ATし C «53277株 (Pg^3277 )、 Pusobactenum nucleatum ATし C 25586株（Fn25586)、または Tannerella forsvthensis ATCC 43037株（Tf43037)〕の バイオフィルム形成量 (細菌単位数あたり）を示す (試験例 1)。
[図 2]N— (4, 5 ジヒドロー 5 ォキソー1 フエ二ルビラゾールー 3 ィノレ）ブチルァ ミド（化合物 la)存在下での、 2種菌株〔Pg381 + Fn25586、 Tf43037 + Fn25586〕のバ ィォフィルム形成量 (細菌単位数あたり）を示す (試験例 1)。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式（1)で表されるアミド化合物またはその塩：
[化 1コ
Figure imgf000026_0001
〔式中、 Rは C アルキル基を示す。〕。
1 11
[2] 一般式（1)で表されるアミド化合物が下記からなる群から選択されるいずれかであ る、請求項 1に記載するアミド化合物またはその塩：
N- (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ 1 フエ二ルビラゾール 3—ィノレ）ブチルアミド、 N- (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾール 3—ィノレ）へキサナミド、 N- (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソ 1 フエ二ルビラゾール 3—ィノレ）ォクタナミド、 N- (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソー1 フエ二ルビラゾールー 3—ィル）デカナミド、お よび
N— (4, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 1—フエ二ルビラゾール一 3—ィル）ドデカナミド。
[3] ノ ィオフイルム形成阻害剤またはバイオフィルム阻害剤の有効成分として用いられ る、請求項 1に記載するアミド化合物またはその塩。
[4] 請求項 1に記載するアミド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィルム形 成阻害剤。
[5] アミド化合物が N— (4, 5—ジヒドロー 5—ォキソー1 フエ二ルビラゾーノレー3—ィ ノレ)ブチルアミドである、請求項 4に記載するバイオフィルム形成阻害剤。
[6] バイオフィルムが緑膿菌又は歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムで ある請求項 4に記載するバイオフィルム形成阻害剤。
[7] 請求項 1に記載のアミド化合物またはその塩を有効成分とするバイオフィルム剥離 剤。
[8] ノ ィオフイルムが緑膿菌又は歯周病原性細菌によって形成され
ある請求項 4に記載するバイオフィルム剥離剤。
[9] 請求項 6に記載する歯周病原性細菌によって形成されるバイオフィルムに対するバ ィォフィルム形成阻害剤、または請求項 8に記載する歯周病原性細菌によって形成 されるバイオフィルムに対するバイオフィルム剥離剤を含有する、口腔用組成物。
[10] 請求項 9に記載する口腔用組成物を口腔内に適用する工程を有する、歯周病原性 細菌を原因とする口腔内疾患または口臭を予防または改善する方法。
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