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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Prävention
und/oder Behandlung von mikrobiellen Infektionen und die Verwendung
der Verbindung Loperamid zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prävention
und/oder Behandlung solcher Infektionen.
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Loperamid (4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-lpiperidinbutyramid)
ist ein synthetisches Opioidanalogon. Es ist ein selektives Opiatagonist-Arzneimittel,
das zentrale Nervensystem-Opiatrezeptoren nicht stimuliert. Loperamid
wurde viele Jahre als oral verabreichte Behandlung für akute
und chronische Diarrhö verwendet
(Merck Index, 12. Auflage).
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US
5 116 847 offenbart die Verwendung von Loperamid und verwandten
Verbindungen für
die Behandlung von Symptomen, die mit Atmungserkrankungen, wie Erkältungen,
Grippe, allergische und vasomotorische Rhinitis, Asthma und Bronchitis,
einhergehen. Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung dieser Verbindungen
an Augen, nasale Durchgänge,
Stirnhöhlen,
bronchiale Durchgänge
und die Lungen, sind offenbart.
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Die PCT-Veröffentlichung W095/27510 offenbart
die Verwendung von Loperamid bei der Behandlung von durch TNF (Tumornekrosefaktor)
vermittelten pathologischen Zuständen.
Hautentzündungszustände sind als
durch TNF vermittelte Zustände
offenbart.
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Die PCT-Veröffentlichung W097/09973 offenbart
die Verwendung von Loperamid als antihyperalgetisches Mittel für die Behandlung
oder Prävention
von Hyperalgesie. Zur topischen oder lokalen Verabreichung formulierte
Zusammensetzungen, enthaltend Loperamid, die antihyperalgetische
Aktivität
durch Stimulation peripherer Opiatrezeptoren ausüben, sind beschrieben.
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Überraschenderweise
wurde nun entdeckt, dass Loperamid antimikrobielle Aktivität besitzt.
Es wurde gezeigt, dass es gegen einen weiten Bereich an Mikroorganismen
Aktivität
besitzt, einschliesslich Anaerobier, Pilzen, gram-positiven und
gram-negativen Bakterien. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung
die Verwendung von Loperamid oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz davon zur Herstellung eines topischen Arzneimittels zur Verwendung
in der Prävention
und/oder Behandlung von mikrobiellen Infektionen bereit.
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Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Salze von Loperamid schliessen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-,
Acetat-, Citrat-, Lactat-, Tartrat-, Succinat- und Maleatsalze ein.
Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
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Die vorliegende Erfindung umfasst
die Verwendung von Loperamid oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz davon als ein antibakterielles Mittel für die Behandlung von Krankheiten
und Störungen
bakteriellen Ursprungs, z. B. bei der Behandlung von Eiterbeulen,
Akne, atopischer Dermatitis, atopischem Ekzem und Psoriasis. Ähnlich können Loperamid
oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden als
ein Antipilzmittel zur Behandlung von Krankheiten und Störungen pilzartigen
Ursprungs, z. B. bei der Behandlung von Hefeinfektionen, wie kutane
Kandidamykose oder vaginale Kandidamykose, oder zum Behandeln von
seborrhoischer Dermatitis und anderen Formen von Schuppen. Die vorliegende
Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung von Loperamid oder
seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen als Schutzmittel zum Verhindern
mikrobieller Infektionen in einer Vielzahl von Gesundheitspflege-
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen.
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Loperamid und seine pharmazeutisch
annehmbaren Salze umfassende Zusammensetzungen können zur topischen oder oralen
Verabreichung formuliert werden. Entsprechend stellt die vorliegende
Erfindung eine Zusammensetzung bereit, umfassend eine antimikrobiell
wirksame Menge Loperamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
davon und einem zur oralen oder topischen Verabreichung geeigneten
Träger,
ausgewählt
gemäss
der bestimmten Art an verwendeter Darbietung.
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Loperamid oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon umfassende Zusammensetzungen, formuliert
zur topischen Anwendung, schliessen ein: Hautpflegezusammensetzungen,
wie Hautemolliens, Zusammensetzungen gegen trockene Kopfhaut und
gegen Windelausschlag; Hautwaschzusammensetzungen, wie Seifen, Hautwaschlotionen,
Reiniger, antimikrobielle Handwaschlotionen und Schutzhygienewaschlotionen
für Frauen;
Shampoos, wie Antischuppen-Shampoos;
Deodorants; antibakterielle Behandlungen; und Antipilzbehandlungen,
z. B. Zusammensetzungen zur Behandlung von Candida (Candida albicans),
Kleienpilzflechte, Trichophytie, Schuppen, Fusspilz und Tinea inguinalis.
Eine bevorzugte antibakterielle Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung
gegen Akne, wie nachstehend definiert. Bevorzugte antifungale Zusammensetzungen
sind Antifusspilz- und Anticandida-Zusammensetzungen.
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Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung, umfassend Loperamid oder seine pharmazeutisch annehmbaren
Salze, formuliert zur oralen Verabreichung, schliessen ein: orale
Hygieneprodukte, wie Zahnseide, und orale Gesundheitspflegezusammensetzungen,
wie Zahnpastas, abrasive und nichtabrasive Gele, Mundwässer, Gurgelmittel,
Spüllösungen,
Mundsprays und Darbietungen zum Lutschen oder Kauen durch den Verwender,
wie Kaugummis, Pastillen und Trochisken.
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Antimikrobielle Anwendungen für Loperamid
und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze schliessen auch Zusammensetzungen
und Produkte, formuliert zur Verabreichung als Suppositorien oder
Pessarien und in Form von Vaginaltabletten oder Implantaten ein.
Weitere antimikrobielle Anwendungen für Loperamid und seine Salze
schliessen ihre Verwendung in Spermiziden und Fungiziden, in Schuheinlagen
(Geruchsfresser) und in Sterilisatoren, z. B. zur Verwendung in
intravenösen
Kathetern (lines), Katheterspitzen, Kontaktlinsen und Flaschen,
ein.
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Die Menge an Loperamid, die ausreicht,
um mikrobielle Infektionen zu behandeln, z. B. Infektionen wie vorstehend
beschrieben, hängt
von der Art und Schwere der Infektion ab. Geeigneterweise befindet
sich die Menge an Loperamid oder einem Salz davon in Zusammensetzungen
zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung im Bereich von 0,0005
bis 15 Gew.%, vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.%, noch bevorzugter 0,01
bis 1 Gew.% der Zusammensetzung.
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Die Fachleute werden verstehen, dass,
um sicherzustellen, dass die antimikrobielle Wirksamkeit von Loperamid
oder seinen Salzen bewahrt wird, geeignete Träger und Exzipientenkomponenten
zum Einschluss in die Zusammensetzungen ausgewählt werden.
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Geeignete dermatologisch annehmbare
Träger
für Hautpflege-
und -behandlungsprodukte, z. B. zur Verwendung in der Behandlung
von Akne oder Fusspilz oder Candida-Infektionen, schliessen Gele,
Lotionen, Cremes, Salben, Lösungen,
Sprays usw. ein. Diese sind in Standardlehrbüchern der Pharmazeutika und
Kosmetika beschrieben, wie Harry's
Cosmeticology, veröffentlicht
von Leonard Hill Books, the British Pharmacopoeia, 21. Auflage (USP
XXI) (1984), vertrieben durch Mack Publishing Company. Der Träger ist üblicherweise organischer
Natur oder in Form einer wässrigen
Emulsion und kann die Verbindung oder ein Salz davon, die mikronisiert
sein kann, entweder dispergiert, suspendiert oder gelöst darin
enthalten. Die Zusammensetzungen umfassen üblicherweise eine Einheitsdosis
von Loperamid oder einem Salz davon und enthalten übliche auf
dem Gebiet wohlbekannte Exzipienten.
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Gele zur dermatologischen Verabreichung
können
als Komponenten des Trägers
ein dermatologisch annehmbares Lösungsmittel
und einen Verdicker umfassen. Geeignete Verdicker zur Verwendung
in den erfindungsgemässen
Zusammensetzungen schliessen z. B. Carbomer, z. B. Carbomer 934,
hergestellt von BF Goodrich Company, ein.
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Cremes können einen Emulgator, einen Ölphaseninhaltsstoff
und ein Lösungsmittel
umfassen. Geeignete Emulgatoren schliessen Cetomacrogol 1000, hergestellt
von ICI, ein. Geeignete Ölphaseninhaltsstoffe schliessen
Mineralöl,
z. B. Crystosol USP 200, hergestellt von Witco Corporation, ein.
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Hautwaschzusammensetzungen können ein
wässriges
Lösungsmittel
und ein Reinigungsmittel umfassen. Ein geeignetes Reinigungsmittel
schliesst Cocamidopropylbetain, z. B. Tegobetain F50, hergestellt
von Goldschmidt Ltd., ein.
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Orale Hygienezusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung können
in jeder für
solche vorstehend definierten Produkte normalerweise verwendeten
Darbietungen bereitgestellt werden. Diese Zusammensetzungen können wie
in Standardlehrbüchern
beschrieben hergestellt werden, z. B. Harry's Cosmeticology, veröffentlicht von Leonard Hill
Books, the British Pharmacopoeia, 21. Auflage (USP XXI) (1984),
vertrieben durch Mack Publishing Company. Solche geigneten Zusammensetzungen
können
auch nützlicherweise
enthalten: eine ionische fluorhaltige Verbindung, wie Fluoridsalze,
z. B. Aminfluoride und Alkalimetallfluoridsalze, z. B. Natriumchlorid,
und Monofluorphosphatsalze, wie Alkalimetallmonofluorphosphatsalze,
z. B. Natriummonofluorphosphat. Vorzugsweise ist die orale Hygienezusammensetzung
in Form einer Zahnpastazusammensetzung, die übliche Exzipienten, wie ein
abrasives Mittel, ein Verdickungsmittel, ein Bindemittel, Tenside
und ein Befeuchtungsmittel, enthält.
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Geeignete Verdickungs- und Bindemittel
schliessen ein: Xanthangummis, Carrageenane, Alginate, Celluloseether,
Polyoxyalkylpolymere und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Befeuchtungsmittel
schliessen Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Mischungen
davon ein. Geeignete Tenside schliessen die wasserlöslichen
Salze von Alkylsulfaten mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil,
wie Natriumlaurylsulfat, ein, aber andere anionische Tenside, sowie
nicht-ionische, zwitterionische, kationische und amphotere Tenside,
können
ebenfalls verwendet werden.
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Ausserdem können die Zusammensetzungen
gegebenenfalls Süssstoffe,
Geschmacksstoffe, Antikariesmittel, Antiplaquemittel, Zahndesensibilisierungsmittel,
Farbstoffe und Pigmente umfassen.
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Orale Hygienezusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung in Form von flüssigen Darbietungen, wie Mundwässer, Gurgelmittel
oder Spüllösungen,
werden vorzugsweise als Komponenten des Trägers ein Tensid und ein Befeuchtungsmittel,
wie oben definiert, in einer wässrigen
Lösung
oder einer wässrigen
Ethanollösung
umfassen.
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Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme
auf die folgenden Beispiele illustriert.
| BEISPIEL
1 – Gelformulierung | %
G/G |
| Loperamid
HCl | 5,0 |
| PEG
6 | 48,0 |
| Carbopol
980 | 0,3 |
| Triethanolamin | 0,5 |
| entionisiertes
Wasser | auf
100 |
| BEISPIEL
2 – Cremeformulierung | %
G/G |
| Cetostearylalkohol | 7,2 |
| Cetomacrogol
1000 | 1,8 |
| weisses
weiches Paraffin | 15,0 |
| flüssiges Paraffin | 6,0 |
| PEG
6 | 30,0 |
| Loperamid
HCl | 3,0 |
| entionisiertes
Wasser | auf
100 |
| BEISPIEL
3 – Hautwaschformulierung | %
G/G |
| Tegoglucosid
L55 | 6,0 |
| Tegobetain
HS | 6,0 |
| Decylglucosid | 4,0 |
| Glucamat
DOE 120 | 3,0 |
| Loperamid
HCl | 1,0 |
| entionisiertes
Wasser | auf
100 |
| BEISPIEL
4 – Mundwasser | %
G/G |
| Ethanol | 20,00 |
| PEG
6 | 10,00 |
| Glycerin | 10,00 |
| Poloxamer | 1,00 |
| Geschmacksstoff | 0,20 |
| Natriumsaccharin | 0,10 |
| Natriumfluorid | 0,05 |
| FD & C Blau Nr. 1 | 0,001 |
| Loperamid | 1,00 |
| gereinigtes
Wasser | auf
100 |
-
| BEISPIEL
5 – Nicht-alkoholisches
Mundwasser |
%
G/G |
| PEG
6 |
15,00 |
| Glycerin |
15,00 |
| Sorbit |
15,00 |
| Poloxamer |
2,00 |
| ethoxyliertes
(40) hydriertes Castoröl |
0,10 |
| Geschmacksstoff |
0,20 |
| Natriumsaccharin |
0,10 |
| Natriumfluorid |
0,05 |
| FD & C Blau Nr. 1 |
0,001 |
| Loperamid |
0,01 |
| Natriumbenzoat |
0,20 |
| gereinigtes
Wasser |
auf
100 |
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BESTIMMUNG DER NOMINALen
INHIBITORISCHEN KONZENTRATION VON LOPERAMID:
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Verfahren:
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Eine für den zu untersuchenden Mikroorganismus
geeignete Nährlösung (siehe
Tabelle 1 unten) wurde aseptisch aus einer reinen Plattenkultur
inokuliert und dann wie in Tabelle 1 gezeigt inkubiert.
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Nach der korrekten Inkubierung wurde
die flüssige
Kultur in einer sterilen Kochsalzlösung zum Erhalt von etwa 105 bis 106 CFU/ml
verdünnt.
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Die Suspension wurde seriell verdünnt und
Ausbreitungsplatten wurden für
jede Verdünnung
hergestellt, um einen genauen CFU/ml-Wert zu erhalten.
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Der Spiralbeschichter wurde durch
Durchgeben von einem Cupul IMS, und dann einem Cupul sterilem Wasser
durch den Beschichter, wobei das Ventil offen und die Vakuumpumpe
an war, hergestellt. Mit der Spiralplattenkamera auf "Lineare Abscheidung" wurde die zu untersuchende
Suspension an Mikroorganismus in einen neuen Becher (Cupul) gegeben.
Die Suspension wurde aufgenommen, wobei sichergestellt wurde, dass das
Glasröhrchen
voll war, und die Organismen wurde dann in einer gleichmässigen Spirale
auf Agarplatten abgeschieden.
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Die Tiefe des Agars auf den Platten
wurde gemessen und dieser Wert aufgezeichnet. Negative Kontrollplatten
ohne zugegebene Wirksubstanz wurden dreifach hergestellt.
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Der Spiralbeschichter wurde mit einem
Becher IMS und einem Becher sterilem entionisiertem Wasser zwischen
der Inokulierung verschiedener mikrobieller Proben gewaschen. Sobald
das mikrobielle Inokulum ausgetrocknet war, wurde der Spiralbeschichter
gewaschen und die Kamera auf "Gradientenabscheidung" geändert. Die
antimikrobielle Lösung
wurde in einem Spiralengradienten direkt auf der getrockneten inokulierten Spirale
abgeschieden. Loperamid-hydrochlorid wurde in Konzentrationen von
1% und 0,3% in 50% Dimethylsulfoxid verwendet.
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Der Spiralbeschichter wurde mit einem
Becher IMS und einem Becher sterilem entionisiertem Wasser zwischen
verschiedenen antimikrobiellen Lösungen
gewaschen. Die Lösungen
wurden trocknen gelassen, bevor sie inkubiert wurden, bei 37°C für 24 Stunden,
+ 6 Stunden oder 48 Stunden + 6 Stunden für Anaerobier (siehe Tabelle
1).
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Nach der Inkubierung wurden die Kontrollplatten
untersucht, ob sie am Ende des Spiralinokulums gewachsen waren.
Digitale Taster (calipers) wurden verwendet, um den Abstand zwischen
dem Inokulierungspunkt und dem Punkt, wo Zusammenflusswachstum begann,
zu messen. Der Abstandswert, genannt das "strahlenförmige Ausbreiten", wurde verwendet,
um den Abscheidungsfaktor (DF) zu bestimmen. Die NIC kann aus der
folgenden Formel berechnet werden:
NIC = (SC × DF) / ha worin NIC
= nominale inhibitorische Konzentration (z. B. ppm)
SC = antimikrobielle
Stammkonzentration (z. B. ppn)
DF = Abscheidungsfaktor
ha
= Agarhöhe
auf Platte (mm) TABELLE
1
BA = Blutagar
TSB = Tryptonsoja-Nährlösung
TSA
= Tryptonsoja-Agar
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Ergebnisse:
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Die Ergebnisse sind unten tabelliert,
siehe Tabelle 2. TABELLE
2
| Organismus | NIC
(ppm) |
| Propionibacterium
acnes NCTC 737 | 16 |
| Staphylococcus
aureus ATCC 6538 | 34 |
| Staphylococcus
epidermidis ATCC 8853 | 33 |
| Micrococcus
luteus NCIB 8166 | 9 |
| Lactobacillus
acidophillus NCTC 4505 | 18 |
| Candida
albicans NCYC 1363 | 39 |
| Streptococcus
sanguis NCTC 10904 | 27 |
| Streptococcus
mutans NCTC 11061 | 30 |
| Streptococcus
oralis NCTC 11427 | 24 |
| Fusobacterium
nuclearum NCTC 10562 | 7 |
| Pseudomonas
aeruginosa ATCC 9027 | >165 |
| Pseudomonas
cepacia ATCC 25416 | 36 |
| Pseudomonas
stutzeri NCTC 10475 | 21 |
| Sphingomonas
paucimobilis NCTC 11030 | 11 |
| Escherichia
coli NCTC 8545 | >165 |
| Bacillus
subtilis ATCC 6633 | 9 |
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Schlussfolgerungen:
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Diese Ergebnisse bringen zum Ausdruck,
dass Loperamid gute antimikrobielle Aktivität gegen eine grosse Vielzahl
an Organismen zeigt. Die erhal tenen NIC-Werte sind von vergleichbarem
Niveau wie viele üblicherweise
verwendete antimikrobielle Substanzen.
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BESTIMUMNG WIRKSAMER ABTÖTUNGSZEITEN
ANTIMIKROBIELLER LÖSUNGEN
VON LOPERAMID:
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Verfahren:
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Eine geeignete Nährlösungskultur des Testorganismus
wurde hergestellt (siehe Tabelle 3 unten). Kulturen wurden verdünnt (1 :
10) unter Verwendung einer Ringer- und Peptonlösung. 30 ml Volumina von Loperamid
in 2,5 % Dimethylsulfoxid wurden hergestellt. Die Proben wurden
dann mit 30 ml der ursprünglichen
Mikroorganismussuspension und bei Zeitintervallen von 30 Sekunden,
1, 2 und 5 Minuten inokuliert, 1 ml der Probe wurde entfernt und
zu 9 ml Dey-Engley-Neutralisierungsnährlösung gegeben. Zwei weitere
serielle Verdünnungen
wurden dann hergestellt.
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0,1 ml aus den Dey-Engley-Nährlösungen und
nachfolgende Verdünnungen
wurden ausbreitungsplattiert und dann inkubiert. Siehe Tabelle 3
unten für
die entsprechenden Agar- und Inkubationsbedingungen.
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Ergebnisse:
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Die Ergebnisse sind in den 1 bis 6 grafisch veranschaulicht.
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SCHLUSSFOLGERUNG:
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Diese Resultate zeigen, dass Loperamid
gute bakterizide Eigenschaften gegen eine breite Vielzahl an Organismen
besitzt.
