JPH06505745A - 抗歯垢性を有する非抗細菌性テトラサイクリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗歯垢性を有する非抗細菌性テトラサイクリン組成物発明の背景 本発明は、軟組織表面及び硬組織表面上のプラク生成を阻害する方法に関する。

特に、本発明は、非抗細菌テトラサイクリンを使用して歯垢生成を防止すること に関する。

ここ数１０年来、歯の表面上の歯垢生成と歯の虫歯による穴または鯖食との関係 が判ってきている。歯垢は一般的に、細菌、細菌のポリマー、唾液ポリマー、上 皮細胞の残存物及び白血球の膜と考えられている。この細菌、主にストレプトコ ッカスミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ）は、口腔の 天然発生のミクロフローラの一部である。この細菌は、栄養源としての食物中に 含まれるシュクロース及びグルコースのような天然糖を利用し、セメント様のポ リマーを生成し、それがエナメル質の歯表面と結合する。一旦結合すると、この 日和見的な細菌は、酸を分泌することによってエナメル質の脱塩を引起こし、究 極的には鯖食を引起こす。歯根はエナメル質を欠いているが、歯垢の生成は歯肉 の端部の下においても見ることができる。このような歯垢生成は、成人の歯の損 失の主要な原因である歯根の頗蝕を最終的にもたらす。歯周病により、歯肉及び 歯槽骨の両者が後退し、根を露出させるとき、歯根の鋲食は特に優勢となる。

過去において、歯垢生成及び歯の鋲食を減少させることを目的とするほとんどの 努力は、糖の摂取の減少、規則的なブラッシング、デンタルフロスによる歯間の 歯磨き及び歯の専門家による周期的な歯垢の除去を含んでいた。

ある場合においては、歯表面上の歯垢生成は、過剰となり、病原ともなることが ある。これらの場合において、上記に記載のものに加えて予防方法を講じること がしばしば必要である。過去において、テトラサイクリンやメトロニダゾールの ようなスペクトルの広い抗生物質か、歯周病を治療に使用され、歯垢生成の最も 有毒な面である口腔ミクロフローラを減少するために有用であった。抗生物置は 、歯垢生成の原因である細菌を減少させるために有効であるが、副作用の発生率 が高いので、抗生物質の長期にわたる投与期間は回避される。長期間の抗細菌剤 使用にもっとも頻繁に関連する副作用は、胃腸障害、酵母及び真菌の過剰生産及 び最も重要なのは、抗生物質耐性細菌の発生を含む。

上記したように、テトラサイクリンは、スペクトルが広い抗生物質であり、はと んどの口腔ミクロフローラに対して活性である。このテトラサイクリン化合物は 下記の一般式を示す・ 環核の番号系は、下記の通りである： このテトラサイクリン分子は、その抗生物特性を失うことなく実質的な修飾を受 けやすい。テトラサイクリンの基本構造に対して行われることができる及び行リ ン環の位置５〜９における置換基は、抗生物特性の完全な損失なしに修飾される ことかできる。しかしながら、環の基本系の変更または位置１〜４及びｌｏ〜１ ２における置換基の置換は、一般的に、抗細菌活性が実質的に少ないかまたは実 際的に持たない合成テトラサイクリンを生じさせる。例えば、４−デジメチルア ミノテトラサイクリンは、通常、非抗細菌テトラサイクリンであると考えられて いる。　抗微生物及び非抗微生物テトラサイクリンの種々の性質は知られている ◇例えば、抗微生物及び非抗微生物テトラサイクリンは、カルシウムのような金 属イオンに結合することができることが知られている。テトラサイクリンはまた 、哺乳動物のコラ−ゲナーゼ、カルシウム依存亜鉛−金属ブロティナーセのよう なコラーゲン破壊酵素の阻害物質であることが知られている。コラーゲンは、歯 表面のエナメル質には存在しないが、骨、溝膜、目、皮膚、鍵及び歯肉に存在す るような結合組織の細胞間質の主要な成分である。

ゴルフらに与えられた米国特許第４．６６６、８９７号明細書は、商業的に入手 可能な抗微生物薬剤形態を含むテトラサイクリンが、過剰な骨吸収及びコラーゲ ン溶解性酵素活性を阻害することを開示している。マクナマラらに与えられた米 国特許第４．７０４．３８３号明細書は、ラットにおいてコラーゲン溶解性酵素 活性を阻害する有効抗細菌活性を実質的に有さないテトラサイクリンを開示して いる。さらに、マクナマラらはまた、非抗微生物テトラサイクリンが、有機培養 物中で骨吸収を減少させることを開示している。

歯磨剤のようないくらかのロ腔衛生製品力噛垢生成の問題を撃退することが最近 紹介されているが、完全な解決策は未だ判明していない。

歯の表面上の歯垢生成を減少させる要求及びさらに抗微生物抗生物質を使用する ことを回避してその結果を得る要求に鑑みて、本発明の目的は、歯表面上の歯垢 生成を阻害するための改良された方法を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、非抗細菌テトラサイクリンを使用して歯表面上の歯垢 生成を阻害する方法を提供することにある。

−ｐ阜！ 本発明により、口腔ミクロ７０−ラの抗細菌根絶とは完全に異なる様式で、テト ラサイクリンが、歯表面上の歯垢生成を阻害することが意外にも発見された。

この方法は、歯の表面を有効量の非抗微生物テトラサイクリンと接触させること を含み、それにより歯表面上の歯垢の生成及び集落形成が防止される。

本発明において有用な非抗微生物テトラサイクリンは好ましくは、デジメチルア ミノテトラサイクリンのような化学的に修飾されたテトラサイクリン（ＣＭＴ’ Ｓ）である。このような好適なテトラサイクリンの例は、４−デジメチルアミノ テトラサイクリン、４−テンメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、６− ジオキシ−６−ブメチルー４−デジメチルアミノテトラサイクリン、７−クロロ −６−ジメチル−４−ブジメチルアミノテトラサイクリン及び６−α−デオキシ −５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンを包含する。その他 の好適なＣＭＴ’　ｓは、例えば、６−α−ベンジルチオメチレンテトラサイク リン、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６−ジ メチルテトラサイクリン、テトラサイクリノニトリル、４−ヒドロキシ−４−デ ジメチルアミノテトラサイクリン及び１１α−クロルテトラサイクリンを包含す る。

本発明の方法において使用される非抗微生物テトラサイクリンの量は、一般的に は、歯の表面上の歯垢生成を有効に阻害する量として記載することができる。

例えば、非抗微生物テトラサイクリンは、約１０■重量％〜約１００■重量％の 範囲の量で、歯磨き剤、マウスウォッシュまたは類似の口腔衛生調製物中に含ま れることができる。好適な具体例において、この非抗微生物テトラサイクリンは 、約１５■重量％〜約２５■重量％の量で含まれるが、約２０■重量％の濃度が 最も好ましい。これらの濃度で、この非抗微生物テトラサイクリンを含むように 選択された口腔衛生製品にとって典型的な時間間隔で、歯の表面に接触させた場 合、本明細書中に開示された非抗細菌テトラサイタリンは、歯表面上の歯垢生成 を防止する。種々のテトラサイクリン類似物質の量は、もちろん互いにい（らか 変化し、上記の範囲は、全ての可能な投与選択物のほんの１例である。当業者は 、本発明の方法を実施するために、臨床経験から所望の非抗微生物テトラサイク リンの最適濃度を決定するであろう。

本発明の結果、口腔衛生の著しい改良が実現される。歯表面への歯垢の付着を解 消することによって、通常の口腔フローラにより引き起こされる破壊作用が有意 に減少される。さらに歯の表面の歯垢生成の減少は、歯肉の縁の上にあるエナメ ル質領域上だけでな（、歯肉の縁の下にある歯根表面上にも実現される。従って 、本発明の歯の表面上おける歯垢生成を防止する方法は、歯の鯖蝕の病理学的プ ロセスの重要な工程を除去するものである。本発明の方法は、非抗微生物テトラ サイクリンに関与するので、歯の表面上の歯垢生成の抑制は抗微生物剤を使用す ることな（達成される。よって、口腔ミクロフローラは、完全なままである。

抗微生物治療に関連する生物体の抗微生物耐性株、胃腸障害、酵母及び真菌の過 剰成長もまた、有利に回避される。

その他の及びさらなる目的とともに本発明をより良く理解するために、下記の記 載を参照し、その範囲を特徴とする請求の範囲において指摘する。

図面の簡単な説明 図１は、非糖尿病対照の大阪歯科大学（ＯＤＵ）ラットの歯肉領域、歯肉端部及 び下の門歯を示す写真である。

図２は、門歯及び歯肉」二にかなりの歯垢生成を伴う未処理の糖尿病ＯＤＵラッ トの歯肉領域、歯肉端部及び下の門歯を示す写真である。

図３は、抗微生物剤、日常の口腔投与量のテトラサイクリン塩酸塩により処理さ れた後の、糖尿病ＯＤＵラットの歯肉領域、歯肉端部及び下の門歯を示す写真で ある。

図」は、日常の口腔投与量の非抗微生物テトラサイクリン、４−デジメチルアミ ノテトラサ・イクリンにより処理された後の、糖尿病ＯＤＵラットの歯肉領域、 歯肉端部及び下の門歯を示す写真である。

発明の詳細な説明 本発明により、歯表面上の歯垢生成を防止するための方法が開示される。このフ チ法は、歯表面と歯垢生成を防止する有効量の非抗微生物テトラサイクリンとを 接触させることを含む。

本発明の方法の実施において有用な非抗微生物テトラサイクリンは、化学的に修 飾さイまたテトラサイクリン（ＣＭＴ’　ｓ）として記載されることができる。

本発明の目的のために、ＣＴＭは、修飾されて抗微生物特性が実質的に除去され たテトラサイクリン分子を示す。テトラサイクリンの抗微生物特性を変性し除去 するための方法は、ｑ叩井倶了ｏ−ｆ−Ｔｅ江竺び↓脂肪、第６章、ミツチャー 編集、ｐ２１１ｉ：＆Ｅｉされている。ミツチャーにより指摘されているように 、位置１．２．３．４．１０及び１２ａにおけるテトラサイクリン分子の修飾は 、抗微生物活性の損失をもたらす。

このような好適なテトラサイクリンの例は、位置４におけるジメチルアミノ側鎖 が欠けたものを包含する。このような化学的に修飾されたテトラサイクリン（ま たはＣＭＴ’　ｓ）は、例えば、４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４− デジメチルアミン−５−オキシテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７− クロルテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイク リン、６−ジメチル−６−ブオキシー４−デジメチルアミノテトラサイクリン、 ６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンを 包含する。

抗微生物活性の減少のために修飾されたテトラサイクリンのその他の例は、６− α−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−ア ルキル化アミド、６−フルオロ−６−ジメチルテトラサイクリン、１１α−クロ ルテトラサイクリン及びテトラサイクリノニトリルを包含する。

本発明によれば、歯表面上の歯垢生成を阻害するために必要とされるテトラサイ クリンの量は、有効な非抗微生物的な量であるが歯表面上の歯垢生成及び歯垢付 着を阻害するために有効な量である。非抗微生物テトラサイクリンの量は、範囲 として記載されることができる。最高の量は、臨床的に有害な副作用を生じさせ ない量である。本発明の目的のために、副作用は、テトラサイクリンの投与を停 止する臨床的な根拠となるいずれの不適当な反応をも含む。このような副作用は 、例えば毒性の症候群を包含する。最低の量は、歯表面上の歯垢生成を阻害する 所望の結果をもたらす最小の量である。

説明の目的で、非抗微生物テトラサイクリンは、歯磨き剤、マウスウォッシュ、 チューイングガム、トローチ剤、菓子またはその他の適当な歯衛生調製物のよう な賦形剤中に含まれて、本発明の方法を実施することができる。このような具体 例において、このテトラサイクリンは、約ｌＯ■重量％〜約１００■重量％の量 で含まれることができる。好適な具体例において、この非抗微生物テトラサイク リンは、約１５■重量％〜約２５■重量％の量で存在することができる。最も好 適な具体例において、この非抗微生物テトラサイクリンは、約２０■重量％の量 で存在する。本発明の方法は、非抗微生物テトラサイクリンを含む上記の歯衛生 製品の１つを使用して、歯の表面と、歯垢生成を阻害するために十分な時間接触 することによって実施することができる。

この非抗微生物テトラサイクリンが歯表面と接触して、歯垢生成を有効に阻害す るために必要な時間は、都合のよいことには、口腔衛生製品を使用するために習 慣づけられている時間の量と同じである。例えば、非抗微生物テトラサイクリン が歯磨剤中に含まれている場合には、１日当り１〜３回の通常のブラッシングで 十分である。同様に、１日当り１〜３回、熔出前に約１分間の通常の時間、テト ラサイクリンを含有する口腔リンス剤を歯と接触させることにより、同じ結果を 得ることができる。

試験は、歯表面の歯垢生成を防止する本発明の方法を使用して行った。この試験 は、非抗微生物テトラサイクリンが、口腔フローラへの抗生物効果なしに、歯表 面上の歯垢の付着を防止する有用性及び予期しない能力を示す。

実施例 下記の実施例は、本発明をさらに理解するために提供されるものであるが１本発 明の有効な範囲を限定するものであるとは考えてはならない。

実施例■ 本実施例では、歯の凹部のミクロ７０−ラ上のＣＭＴの抗微生物の効果の欠如を 、６匹からなる成体の大阪歯科大学（ＯＤＵ）生体ラット群を使用して示した。

糖尿病に羅患されたときに、これらのラットは、それらの下の門歯上に大量の歯 垢蓄積を示す。２匹のラットを非糖尿病対照として保ち、残りの４匹のラットを 、例えば、ゴルブらによるＩｎｆｅｃｔ、　Ｉｍｍｕｎ、３７：１０１３　（１ ９８２）により文献に記載された方法に従って、糖尿病誘発剤ストレプトシトシ ン７０／■／ｋｇを注射することによって糖尿病に羅患させた。

次いで、この糖尿病のラットをさらに、２つのグループに分割した。１つのグル ープには、ラットの日常の食餌摂取中に混入されたＣＭＴ、４−デジメチルアミ ノテトラサイクリンを５７■／ｋｇ／日与えた。２番目の糖尿病のグループは、 処理せずに放置した。

２１日後に、これらのラットを犠牲にし、歯の凹部のミクロフローラ試料を全グ ループ中のそれぞれのラットから除去し、脳−心臓一注入一補給されたブロスへ 移し、３７℃で７２時間インキュベートした。

このインキュベーション期間の終わりに、ラットの各グループ由来のミクロフロ ーラを比較して、ミクロフローラにおけるいずれの変化が４−デジメチルアミノ テトラサイクリンを原因とするものであるか否かを測定した。この結果を表１に まとめて示す。

表１は、ＯＤＵラットの口腔のミクロ７０−ラ中に見られる種々の細菌の存在及 び／または不存在を示す。各グループ中に見られるミクロフローラの構成におけ る変化を下記に示す。

４−デジメチル−アミノ 生物体　対照　未処理　テトラサイクリンフシバクテリウム　＋　＋　＋ ストレプトコッカス α溶血素　−−− β溶血素　−−− γ溶血素　＋　＋　＋ アクチノミセス　＋　＋　＋ ラクトバチルス　十　−＋ スタフィロコッカス　−　＋　＋ ビフィドバクテリウム　＋　−− ＋＝存在する 一＝存在しない 表１を参照すると、生物体の単離及び同定の結果は、未処理の糖尿病対照動物及 び４−デジメチルアミノテトラサイクリンにより処理された動物が、実質的に同 じ口腔フローラを有していることを示している。さらに、糖尿病の対照ラット及 び４−デジメチルアミノテトラサイクリンを受容した糖尿病ラットの両者から得 られる細菌組成及び成長量は、実質的に区別不能であった。従って、これらの結 果は、４−デジメチルアミノテトラサイクリンに関連する抗細菌活性がないこと を示している。

即ち、デジメチルアミノテトラサイクリンのようなＣＭＴ’　ｓは、歯の凹部の ミクロフローラに抗微生物効果を実質的に与えないことを理解することができる 。

さらに、ＣＭＴ’　ｓはまた実質的にミクロフローラ変性効果を示さない。従っ て、ＣＭＴ’　Ｓによる歯垢の歯表面への付着のいかなる防止も、ＣＭＴの抗微 生物またはミクロフローラ変性特性を原因とすることはできない。

実施例１１ 本実施例では、門歯上の歯垢蓄積に与える非抗微生物テトラサイクリンのインビ ボの効果を示した。３２匹の成体の雄ＯＤＵラットを８匹からなる４つのグルー プに分類した。実施例１において行ったように、ラットの１のグループを非糖尿 病の対照として保ち、残りのラットは、ストレプトシトシンを注射することによ って糖尿病に羅患させた。糖尿病ラットの１のグループはその他の処理をせずに 、糖尿病対照と称した。糖尿病ラットの第２のグループには、その毎日の食餌中 に抗微生物テトラサイクリン塩酸塩的２０■を与えた。糖尿病ラットの最後のグ ループは、その毎日の食餌の一部として約２０■のＣＭＴを含ませることによっ て処理した。

３週間のプロトコールの後、このラットをハロタンにより麻酔した。各ラットの 顎をやさしく支えて開き、下の門歯を蒸留水で洗い流し、離れそうな破片を除去 した。次いで、この歯を歯垢−露出溶液（エリスロシンＲ）により染色し、その 門歯上の歯垢の存在を測定した。結果を、下記及び図１〜４に示す。

墾 図１を参照すると、非糖尿病対照ＯＤＵラットは、歯肉端部においてまたはその 付近において、その下の門歯上に検出可能な歯垢の蓄積を示さなかったと理解す ることができる。図２から理解できるように、未処理の糖尿病ＯＤＵラットは、 歯肉にまで伸びそれを含む門歯上の歯垢の大量の蓄積を示した。図３〜４におい て、抗微生物及び非抗微生物テトラサイクリン−処理された両グループのラット は、未処理の糖尿病グループと比較すると、下の門歯上の歯垢蓄積に著しい減少 を示したと理解されることができる。デジメチルアミノテトラサイクリン−処理 されたグループ中のラットの下の門歯は、通常その歯表面上に過剰の歯垢生成を 発生させない非糖尿病対照ラットのそれと非常に似ている。

従って、非抗微生物テトラサイクリンは、テトラサイクリンの抗微生物特性とは 無関係のメカニズムにより、イン　ビボで歯上の細菌が媒介する歯垢蓄積を阻害 すると理解することができる。

実施例Ｉ１１ 本実施例において、歯垢生成を阻害する非抗微生物テトラサイクリンの能力のそ の他の証拠を示す。義歯に使用され、歯垢付着の目的で歯のエナメル質に似せた 表面を有するポリメチルメタクリレートからなるタイルを選んだ。このタイル１ ０個を、シュクロース、新鮮な唾液、Ｋ＋、Ｃａ”、Ｎａ”、Ｃ１−及びＦ−イ オンを含む歯垢生成溶液、Ｎａｔ）ＩＰｏ、　７　ＨｔＯＮａＨＣＯｓを含む緩 衝液並びに３７℃で３日間インキュベートされた米国ニューヨーク州ストーニー プルツクにおけるニューヨーク大学デンタルスクールクリニックの患者から得た 口腔ミクロフローラの培養物を含む試験管中でインキュベートした。試験管の半 分を２０℃重量％または０．０２重量％の４−デジメチルアミノ−テトラサイク リンとともにインキュベートし、その歯垢生成に対する有効性を示し、他方の半 分を未処理の対照として維持した。３日間のインキュベーションの後、各タイル を試験管から除去し、全ての非付着物質を、蒸留水によりすすぎ流した。次いで 、このタイルを空気乾燥し、タイルに付着したいずれかの細菌歯垢を、タイルを 塩基性ツクシンの溶液中に浸漬することによって染色した。タイル上の染色の量 は、歯垢生成と直接の相関関係を与える。次いで、各タイルを５０％２−プロパ ツール中の５％ＥＤＴＡの溶液中で脱染色した。次いで、脱染色名液のアリコー トを分光７０比色計で５５０ｎｍにおける吸光度を測定し、未処理のタイル由来 のアリコートと比較した。

結果を下記の表２に示す。

表２ 光７０比色計吸光度 未処理タイル　０．５１３ 処理タイル （０，０２％ＣＭＴ）　０．３３０ 相違　３６％ 上記の実施例から理解することができるように、本発明の方法は、歯表面上の歯 垢生成の阻害に著しい利点及び改良を与える。さらに、歯表面と有効量の非抗微 生物テトラサイクリンとを接触することによって、細菌による歯垢生成は、口腔 において著しく阻害されることができる。

実施例ＩＶ　〜ＶＩＩＩ これらの実施例において、非抗微生物テトラサイクリンを含む種々の口腔衛生製 品が示される。各製品において、語句ｒｃＭＴ」は、実質的に抗微生物活性を欠 くデジメチルアミノ−テトラサイクリンのような化学的に修飾されたテトラサイ クリンを示すために使用する。下記の例示製品の各々は、有効量のテトラサイク リンを歯表面に接触させ、それによって歯垢生成を阻害させるための賦形剤を与 えるために有用である。

シリカヒドロゲル　９６．１０ 塩イとｊ■Ｌ鋼）　０．５０ フツ化ナトリウム　０．２２ グルコン酸ナトリウム　０．２７ 合成甘味料 （サッカリン／アスパルテーム）　０．５０ナトリウムメチルココイルタウレー ト　１．５０フレーバー　０．８０ ＣＭＴ　Ｏ，Ｏｌ〜０．　ｌ　Ｏ ソルビトール粉末　７４．５０ コーンシロツプ　１５．００ 塩化Ｊ猛ロー）　０．５０ フツ化ナトリウム　０．２２ フレーバー及び着色料　Ｌ、１５ グルコン酸ナトリウム　０．３０ 合成甘味料　０．２０ 綻剤滑剤　５．００ 脱イオン水　３．００ ガムベース　３０．００ ソルビトール　４８．８５ コーンシロツプ　１５．００ フレーバー　１．５０ 塩化ｍ　ｏ、ｓ。

フッ化ナトリウム　０．２２ グルコン酸ナトリウム　０．３０ トラガカントガム　０・５０ 脱イオン水　３・００ ＣＭＴ　Ｏ，０１〜０．１０ 実施例Ｖｌｌ グリセリン　２５．００ ゼ第４９Ｂ（二酸化シリコーン）　２１．５０ＨＭＰ　（、ヘキサフォス）　ｅ 、ｏ。

シロイド２４４　（合成シリカ）　３．００ラウリル硫酸ナトリウム　１．２０ フレーバー　１．００ 水酸化ナトリウム（５０％溶液）　１．００キサンタンガム　１．００ 安息香酸ナトリウム　０．５０ 二酸化チタン　０．５０ サツカリンナトリウム　０．３０ フツ化ナトリウム　０．２２ ＣＭＴ　Ｏ，０１〜０．ＩＯ 脱イオン水　全体で１００になるまで適量エチルアルコール　１５．０ グリセロール　ｌ０１０ フレーバー　０．４ サツカリンナトリウム　０．０３ フツ化ナトリウム　０．０５ プルロニツクＦ１０８　２．０ ＣＭＴ　Ｏ，０１〜０．ＩＯ 脱イオン水　全体で１００になるまで適量専門家による治療の他、自己の治療の ためのその他の処方勿が、当業者によつて提供されることができる。本発明は、 抗細菌テトラサイクリンがら生じる好ましくない副作用を伴わずに使用すること ができる高度に有効で、信頼できる抗歯垢剤及び治療方法を提供する。

以上、現在、本発明の好適具体例であると考えられるものを開示したが、当業者 は、本発明の範囲から離脱せずに変更及び修正を行うことができ、本発明の真の 範囲内に属するすべての変更及び修正を特許請求することが意図されていること を理解するであろう。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ゴループ　ローン　エムアメリカ合衆国　ニューヨーク州　１ １７８７スミスタウン　ウィツトニー　ゲート （７２）発明者　ラママーシー　ナンガヴアルム　ニスアメリカ合衆国　ニュー ヨーク州　１１７８７スミスタウン　ライナン　コート　１０

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．歯の表面を有効量の非抗微生物テトラサイクリンと接触させることを含む哺 乳動物の歯の表面を処理して歯垢の付着を防止する方法。
2. ２．前記非抗微生物テトラサイクリンが、４−デジメチルアミノテトラサイクリ ンである請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．前記デジメチルアミノテトラサイクリンが、４−デ（ジメチルアミノ）−テ トラサイクリン、４−デ（ジメチルアミノ）−５−オキシテトラサイクリン、４ −デ（ジメチルアミノ）−７−クロルテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４デ ジメチルアミノテトラサイクリン、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジチル アミノテトラサイクリン及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチ ルアミノテトラサイクリンからなる群から選択される請求の範囲第２項記載の方 法。
4. ４．前記テトラサイクリンが、６α−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、 テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６−デメチル トラサイクリン、１１αａ−クロルテトラサイクリン及びテトラサイクリソニト リルからなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の方法。
5. ５．前記非抗微生物テトラサイクリンか、約１０ｍｇ重量％〜約１００ｍｇ重量 ％の量で存在する請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．前記非抗微生物テトラサイクリンが、約１５ｍｇ重量％〜約２５ｍｇ重量％ の量で存在する請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．前記非抗微生物テトラサイクリンが、約２０ｍｇ重量％の量で存在する請求 の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．前記非抗微生物テトラサイクリンが、歯磨き剤中に混入されている請求の範 囲第４項に記載の方法。
9. ９．前記非抗微生物テトラサイクリンが、トローチ剤中に混入されている請求の 範囲第４項に記載の方法。
10. １０．前記非抗微生物テトラサイクリンが、チューイングガム中に混入されてい る請求の範囲第４項に記載の方法。
11. １１．前記非抗微生物テトラサイクリンが、マウスウォッシュまたは口腔用リン ス製品中に含まれている請求の範囲第４項に記載の方法。
12. １２．有効量の非抗微生物テトラサイクリンを含む、哺乳動物の歯の表面を処理 して、歯垢の付着を防止するための菓子。
13. １３．前記非抗微生物テトラサイクリンが、４−デジメチルアミノテトラサイク リンである請求の範囲第１２項に記載の菓子。
14. １４．前記デジメチルアミノテトラサイクリンが、４−デ（ジメチルアミノ）− テトラサイクリン、４−デ（ジメチルアミノ）−５−オキシテトラサイクリン、 ４−デ（ジメチルアミノ）−７−クロルテトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４ デジメチルアミノテトラサイクリン、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジチ ルアミノテトラサイクリン及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デメチ ルアミノテトラサイクリンからなる群から選択される請求の範囲第１３項記載の 菓子。
15. １５．前記テトラサイクリンが、６α−ベンジルチオメチレンテトラサイクリン 、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６−デメチ テトラサイクリン、１１αａ−クロルテトラサイクリン及びテトラサイクリノト リルからなる群から選択される請求の範囲第１４項に記載の菓子。
16. １６．前記非抗微生物テトラサイクリンが、約１０ｍｇ重量％〜約１００ｍｇ重 量％の量で存在する請求の範囲第１５項に記載の菓子。
17. １７．前記非抗微生物テトラサイクリンが、約１５ｍｇ重量％〜約２５ｍｇ重量 ％の量で存在する請求の範囲第１６項に記載の菓子。
18. １８．前記非抗微生物テトラサイクリンが、約２０ｍｇ重量％の量で存在する請 求の範囲第１７項に記載の菓子。