CN113226328A - 用于治疗牙周炎的硅酸 - Google Patents

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Abstract

在至少3个月的时间内每天口服给药生物可利用的硅酸，例如胆碱稳定的硅酸，导致预防、抑制和/或治疗牙周炎和种植体周围炎。该治疗特别适合与通过一种或多种抗菌剂和/或抗微生物剂进行适当的牙齿清洁和口腔消毒相结合，如至少一次并适当地定期进行，例如每年一次，每年两次，每年四次，甚至每两个月一次或每月一次。通过同时给药维生素、痕量元素以及通过给药益生菌，可以进一步强化治疗。这样的其他药剂可以单独地施用，但是优选地掺入生物可利用的硅酸的制剂中。

Description

用于治疗牙周炎的硅酸
技术领域
本发明涉及用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎的化合物和药物组合物。
背景技术
牙周炎和种植体周围炎是牙病。牙周炎中牙周破坏由宿主对能够在牙齿上积累的病原菌反应而引发，最初引起牙龈发炎，最终导致牙周韧带和支撑骨的破坏。后者可导致牙齿松动和潜在的牙齿缺损。在种植体周围炎中，牙科种植体周围的硬组织退化，导致骨缺损和潜在的种植体缺损。两种疾病均由牙周病原体引起，并且都有相似的临床表现，包括探查深度深和出血。甚至从两者中培养出来的微生物都是相似的。在组织学和病理学上，所述疾病有所不同。对于临床医生而言最重要的是，这些疾病对治疗的反应并非类似。目前，没有合适的用于任何这些疾病的非侵入性治疗。为了更好的理解，现在将更详细地讨论这两种疾病。
牙周炎
牙周炎是一种感染性疾病，通常导致牙齿支撑组织即牙周膜的无痛破坏。事实上，正常的牙周膜为维持牙齿的功能提供了必要的支撑。它由四个主要组成部分组成：牙龈、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨。在所有这四个组成部分中，胶原蛋白纤维具有重要的结构作用，因为它决定了组织的生物力学特性。牙周炎涉及牙齿周围牙槽骨的逐渐损失，如果不及时治疗，可能导致牙齿松动和随后的牙齿缺损。牙周炎还增加了各种全身性疾病的风险，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风和婴儿出生体重低。牙周膜的这种破坏由作为牙根和牙龈之间的孳生地的牙周袋中的微生物混合物(称为牙菌斑)以直接方式和/或间接方式引起。直接方式涉及来自致病物种的酶的作用。间接方式涉及对细菌抗原的宿主炎性反应。
牙周疾病分为7个主要类别，其中的2至6被称为破坏性牙周疾病，因为这种损伤基本上是不可逆的。这七个类别是：1.牙龈炎；2.慢性牙周炎；3.侵袭性牙周炎；4.反映全身疾病的牙周炎；5.坏死性溃疡性牙龈炎/牙周炎；6.牙周膜脓肿；7.牙周牙髓联合病变。如果口腔中最多30％的部位受到影响，则该表现被分类为“局部的”；如果超过30％，则使用术语“广泛的”。
该疾病的“严重程度”与已经丧失从而导致“临床附着丧失”和“牙周袋”的存在的牙周胶原蛋白韧带纤维的量有关。根据美国牙周病学会，严重程度细分为轻度、中度和重度，其中轻度意味着1-2mm的附着丧失，中度意味着1-2mm的附着丧失，严重意味着≥5mm(0.20英寸)的附着丧失。
牙周炎的发展始于牙菌斑引发的炎症。当牙菌斑或生物膜积聚在牙齿上在牙龈附近及下方时，生物膜的组成从基本上为链球菌转变到放线菌占优势的菌斑。能动菌也更常见。发生这种情况时，牙龈就会发炎。最初，这以牙龈炎的形式进行，这表示炎症局限于骨水平以上的软组织。牙龈中的炎症可长期保持在牙龈炎水平，并且不会进展为牙周炎，除非存在局部条件或广泛的宿主易感性。在这种情况下，免疫系统对牙菌斑积累的反应从主要由嗜中性粒细胞介导的反应转变为淋巴细胞和浆细胞介导的反应。临床上，牙龈呈现肿胀、发红以及流血趋势。这改变了环境，导致生物膜本身的组成发生变化。发生这种情况时，便建立了以革兰氏阴性为主的环境，同时出现了牙周病原体。这些包括伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)、红色复合细菌(牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、福赛坦氏菌(T.Forsythia)、齿垢密螺旋体(T denticola))，以及在较小程度上的橙色复合细菌(具核梭杆菌(F.nucleatum)、微小消化链球菌(P.micros)、中间普氏菌(P.intermedia)、变黑普氏菌(P.nigrecens)、缠结优杆菌(E.nodatum)和星群链球菌(S.constellates))。与慢性牙周炎最强的细菌关联是与牙龈卟啉单胞菌的关联。已经鉴定出该病原体的多种毒力因子。这使牙龈卟啉单胞菌避开了防御机制，并使牙周膜内部的炎症长存。牙周膜长时间发炎导致附着牙龈到附着牙齿的尖锐转变，同时牙周袋变深，牙齿周围的骨缺损。未经治疗的牙周炎会随着时间的推移而不均衡地进展，但会导致功能丧失、组织破坏和牙齿缺损。
牙周炎的主要治疗重点是去除菌斑和由此产生的结石(“牙垢”)。良好的卫生指导(例如经常刷牙和使用牙线)有助于防止牙菌斑积聚，但由牙医进行专业清洁是必要的，以便清除变硬的牙菌斑，即“刮牙术”是指从牙龈线上方和下方刮除牙垢，而“根面平整术”涉及在局部麻醉下去除牙根表面坚韧的牙结石和细菌沉积的特殊工具。尽管进行了这些治疗，患者仍可能保留残留的深牙周袋。目前，非侵入性治疗尚不能用于治疗结缔组织的损失，结缔组织的损失会导致残留的深牙周袋。仅施以侵入性牙龈手术来减小牙周袋深度，通常与骨或组织移植或特殊材料结合使用以进行替代或刺激骨或牙龈组织的新生长。
Teughels等人,J.of Clinical Periodontology,40(2013),1025-1035公开了加入某些“有益”细菌的组合物以改善慢性牙周炎患者的口腔中的细菌丛。有益细菌菌株是罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)。根据该作者，当使用罗伊氏乳杆菌锭剂作为刮牙术和根面平整术(SPR)以及口腔卫生指导的辅助手段时，临床结果显示出对患者的临床相关的益处，因为“疾病进展风险”和“需要额外手术”的疗效指标显著更好了。作者进一步观察到，尽管最初可以通过SRP大大减少细菌丛中的病原体数量，但牙周病原体会迅速重新定殖在口腔中的已治疗的小生境中。
种植体周围炎
多年以来，牙科种植体已被证明是在缺失一颗或多颗牙齿时的良好替代品。尽管就种植体的存活率而言，临床成功率很高，经常报道骨整合种植体周围炎症的问题。当这种炎症过程局限于种植体周围的软组织时，就可以说成是种植体周围粘膜炎。另一方面，种植体周围炎累及种植体周围的硬组织的退化，其结果是骨缺损和牙周袋形成。这在植入种植体时观察不到，而只能在若干年后发现。种植体放置五到十年后，五分之一的患者患有种植体周围炎。
种植体周围炎不仅很常见，而且是严重的并发症。种植体是昂贵的，但有可能持续患者终身。不幸的是，种植体周围炎可导致种植体及其支撑的假体崩解和早失。
由于两种疾病都有许多共同特征，因此治疗种植体周围炎的方法可能与牙周炎类似。两种疾病均可以由牙周病原体引发，并且都有相似的临床表现，包括探查深度深和出血。甚至从两者中培养出来的微生物都是相似的。但是在组织学和病理学上，所述疾病有所不同。种植体周围炎的微生物比牙周炎的微生物更为多样化。从组织学上讲，种植体周围炎在牙槽嵴附近的浸润性要强得多，并且通常缺少如我们通常在牙周炎中所见的在骨上的组织保护层。但对临床医生而言最重要的是，这些疾病对治疗的反应并非类似。
与牙周炎一样，种植体周围炎病变对改善的口腔卫生和专业清洁反应不佳。这并不是要低估口腔卫生和专业保养对预防种植体周围炎的重要性。但是一旦种植体周围炎发展起来，保守疗法则显得无效。使用激光或空气研磨系统对种植体周围炎进行非手术治疗显示出不良结果。评估化学疗法和机械清理术的研究显示解决程度最小。最近的尝试使用光动力疗法来治疗种植体周围炎病变的研究也未成功。总而言之，非手术治疗尚不能预期地阻止种植体周围炎。
因此，需要改进的非侵入性、非手术疗法，由于专业清洁(口腔消毒)和特定益生菌的使用尚未显示出治愈性，即，它至少部分地消除了感染的原因，但是这些治疗不能实现牙龈和牙槽骨的再生。此外，作者观察到该结果仅对特定细菌有效。显然，这样的细菌的定殖可能在很大程度上取决于个人的饮食和口腔的发育。
发明内容
因此，本发明的目的是提供不依赖于某些细菌定植成功的改进的、非侵入性、非手术性的预防、抑制和/或治疗牙周炎和种植体周围炎的方法。
另一个目的是提供用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和种植体周围炎的化合物和药物组合物。
根据第一方面，本发明提供了一种口服使用的生物可利用的硅化合物，所述硅化合物用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎。
根据第二方面，本发明提供了一种口服给药的药物组合物，所述药物组合物包含用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎的生物可利用的硅化合物。
根据第三方面，本发明提供了一种治疗牙周炎和/或种植体周围炎的方法，所述方法包括口服给药生物可利用的硅化合物。
生物可利用的硅化合物尤其具有式YxSi(OH)4-x和/或其低聚物，其中Y可选地为取代的(C1-C4)烷基、(C2-C5)烯基、(C1-C4)烷氧基、氨基，x为0至2。更优选地，x＝0。
令人惊讶和出乎意料地，已经发现口服给药生物可利用的硅化合物可减轻牙周炎和种植体周围炎的临床症状。
更特别地，当口服给药片剂、颗粒、胶囊或液体形式的硅化合物时，在牙周炎中观察到牙周袋探测深度(PPD)和探查出血(BOP)改善，并且在种植体周围炎中观察到骨再生长。已经证明给药生物可利用的硅化合物对正发生的牙周炎以及慢性牙周炎的抑制和治疗是有效的。给药生物可利用的硅化合物已被进一步证明在种植体周围炎的治疗中是有效的。尽管在实验中未测量牙周袋探测深度，以免冒着种植体缺损的风险，但已通过X射线照片观察到并记录了骨再生长的显著改善。
已经发现，口服给药硅化合物对于减少在一颗或多颗牙齿上具有大于4mm深度的深牙周袋的牙周炎患者的牙周袋探测深度的减小和探查出血是成功的，即便在残留的深牙周袋的情况下也是如此。残留的牙周袋是指即使在刮牙术和根面平整术后仍然存在的牙周袋。在残留的深牙周袋的情况下，存在相当大的牙齿或种植体随着时间推移可能完全脱落并丧失的风险。令人惊奇的是，给药硅化合物在牙周炎和种植体周围炎的这种晚期状态是有效的，而当前的从业者(例如牙医)认为这样的晚期状态相当难以治愈。
鉴于在尤其是疾病晚期获得的令人惊讶的结果，口服给药生物可利用的硅化合物对有发展为牙周炎和/或种植体周围炎的风险的患者和/或对于所述疾病处于早期的患者也是有益的。特别地，当在例如持续至少6个月或优选持续至少12个月的治疗期间为任何接受种植体的患者开具口服给药生物可利用的硅化合物的处方时，认为发生种植体周围炎的总体风险将降低。硅酸形式的生物可利用的硅化合物与胆碱稳定剂一起给药被认为是更有利的，因为胆碱被认为对胶原蛋白有益，而胶原蛋白是必需的以便种植体被组织很好地包封。
在一种优选的实施方式中，硅化合物用于治疗患有严重广泛性牙周炎的患者，该患者在最初的非手术性牙周治疗之前具有至少5mm的附着丧失，并且甚至更优选地具有至少6mm的附着丧失。术语“广泛性牙周炎”用于这样一种情况，其中当存在14颗牙齿时，大多数牙齿受影响，例如至少8颗牙齿、特别是至少10颗牙齿、或甚至至少14颗牙齿受影响。如果齿数少于14颗，则应有8至14颗牙齿受影响。对于每个象限中至少有3颗天然牙齿的患者，该治疗是特别有用的。生物可利用的硅化合物的使用在本文中优选与抗菌剂的局部施用相结合。此外，特别是关于这样的广泛性牙周炎，认为局部施用抗生素和益生菌菌株中的至少一种是有益的。
对于患有侵袭性牙周炎的患者，口服给药生物可利用的硅化合物也是特别有利的。术语“侵袭性牙周炎”是指患者在大多数情况下看上去健康且没有高水平牙菌斑的人的牙周病表现。它倾向于有家族聚集，并且疾病进展速度快。侵袭性牙周炎以局部和广泛性形式发生。侵袭性牙周炎可能是由于细菌的存在。因此，治疗优选涉及联合进行生物可利用的硅化合物的口服给药与抗生素的给药。
在替代的实施方式中，硅化合物用于治疗种植体周围炎患者。对于治疗种植体周围炎患者，为了获得良好的效果且考虑到骨再生和个体差异，在至少一年内给药是高度优选的。该给药方案基于实验结果。对于在患处用口内X光片测得骨缺损超过3mm的患有种植体周围炎的不吸烟患者，发现每天口服给药硅化合物持续一年阻止进展中的骨缺损，甚至改善种植体患处的骨水平。另外，牙龈的颜色指示血管形成得到改善并且牙周健康状况得到改善而没有炎症。
在又一进一步的实施方式中，硅化合物在已经进行外科手术之后用于治疗中。更具体地，外科手术是在牙齿或种植体周围的组织中提供切口，该切口是随后例如使用抗菌剂清洁各颗牙齿或种植体所需要的。在深牙周袋的情况下，这种手术步骤特别必要，否则就无法适当地清洁牙周袋。硅化合物被认为有助于骨的刺激和再生，并且有助于组织愈合。在本申请中，硅化合物与胆碱稳定剂一起口服给药被认为是非常有利的，因为胆碱被认为对组织愈合具有积极影响。
在又进一步的实施方式中，硅化合物用于预防牙周炎和/或种植体周围炎。特别但非排他性地用于预防性用途，将生物可利用的硅化合物的给药与一种或多种维生素和痕量元素的给药适当地联合。牙周炎和种植体周围炎的相关维生素和痕量元素包括维生素C、锌、铜和硒。其他维生素和痕量元素包括维生素D、维生素K、硼、钙和镁。这些额外的维生素和/或痕量元素中的一种或多种的给药被认为对于种植体周围炎是特别相关的。
给药硅化合物以进行口服使用。更特别地，口服使用用于通过胃肠道吸收。所述吸收也被称为肠内使用。结果是全身性给药硅化合物，而不是局部、外用给药。
硅化合物优选以口服剂型给药，剂量范围为每天1mg至50mg Si，优选每天3mg至20mg Si，例如每天5mg至15mg Si，例如每天10mg Si。当用于预防性治疗时，该剂量适当地低于祛病性治疗中的剂量。适当地，预防性治疗的剂量是祛病性治疗的剂量的约30％至60％。例如，每天3mg至6mg Si被认为对预防有效，而每天6mg至15mg Si被优选用于治疗。特别是在祛病性治疗的情况下，认为优选每天给药两次硅化合物。令人惊讶的是，证明这样小的日剂量足以对口腔中的组织产生影响。当考虑口服给药时，剂量特别小。实际上，当硅化合物被人体从胃肠道吸收时，所述硅化合物变为可用于躯体。
更优选地，在牙周炎的情况下，在至少三个月的时间内每天给药硅化合物。三个月后看到了改善。然而，在牙周炎的情况下，为了维持和增强所取得的结果且考虑到人体的个体差异，在至少六个月的时间内每天给药被认为是有益的。
优选的患者组是成年女性和男性患者。第一个特定的患者组由骨转换(boneturnover)增加的患者组成，骨转换增加被认为是冒有骨质疏松症风险的标志。另一个特定的患者组是孕妇。这些患者组更容易患牙周炎，这不一定是由于卫生状况较差，而是由于体内硅含量降低和/或对硅的需求较高。另一个特定的患者组是牙龈血管可能减少的吸烟者和/或糖尿病患者。
在本发明的上下文中，术语“生物可利用的硅化合物”是指使得硅(优选为硅酸的形式)通过胃肠道被吸收到血液循环中的任何硅化合物。对躯体进行硅给药是麻烦的，因为吸收通常以单硅酸发生，并且这种单体硅酸(以及二聚硅酸、三聚硅酸)具有固有的聚合趋势，这将导致不再溶于水且不能通过胃肠道吸收的二氧化硅。用于口服给药的组合物中的硅化合物不需要是单体的，而是至少为这样的形式：以使硅酸在胃肠道中可以为单体形式和/或低聚形式。优选地，对此用途，生物可利用的硅化合物用稳定剂来稳定。
用于该治疗的优选硅化合物是硅酸。在具有从胃肠道吸收到血液中的能力的意义上，这是直接或间接生物可利用的硅的形式。硅酸的生物可利用形式更特别地是其单体、原硅酸。然而，不排除二聚物、三聚物和较高的低聚物也可以被吸收。此外，在存在于胃中的条件(低pH)下，这样的较高的低聚物可以缩合成较低的低聚物(二聚物、三聚物等)和单体。可以由硅酸形成的最终聚合物是二氧化硅(SiO2)。然而，二氧化硅不再是生物可利用的。
另一组优选的硅化合物是烷基和羟基取代的硅烷醇，例如单甲基三硅烷醇。与原硅酸相似，这些化合物可以通过硅烷醇(Si-OH)基团之间的分子间反应而聚合。
为了防止硅化合物的聚合，已知的是添加稳定剂。稳定剂被认为起到硅化合物的络合剂，特别是硅酸的络合剂的作用。典型的稳定剂包括氨基酸、水杨酸、山梨糖醇酸、抗坏血酸、乳酸、己酸、肽、肉毒碱、酚或多酚化合物(例如香草醛(4-羟基-3-甲氧苯甲醛))、甜菜碱和胆碱。氨基酸可以以蛋白质水解物的形式存在，例如以动物或植物来源的蛋白质水解物的形式存在。这样的蛋白质优选被完全水解为氨基酸，尽管不排除部分水解为被广泛称为多肽和肽的物质。考虑到在铵基团的正电荷和硅化合物(更优选更具负电荷的硅酸)的偶极氧原子之间可能存在极性吸引，所施加的稳定剂优选包含至少一个氨基(包括(带电荷的)季铵基)。而且，铵基团可以在硅酸的基本上四面体排列的硅烷醇基团的短距离位置处很好地匹配。
在本发明的优选实施方式中，硅化合物稳定化或与胆碱或胆碱衍生物组合。胆碱是作为细胞膜必不可少的组成部分的磷脂的前体，并且还参与细胞信号传导(例如神经递质乙酰胆碱)、脂质代谢、防止高半胱氨酸介导的骨和其他结缔组织中胶原蛋白纤维的分解、以及抑制炎症和氧化应激。据信胆碱有助于治疗患有牙周炎和/或种植体周围炎的患者的积极结果。
胆碱化合物可以与硅化合物分开给药或作为硅化合物的稳定剂整合在相同的组合物中。优选地，胆碱被整合在相同的组合物中。胆碱化合物可以选自胆碱、乙酰胆碱、甜菜碱、甘油磷酸胆碱、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、卵磷脂及其盐的组。优选的形式是使用胆碱和/或其盐。已知有多种胆碱盐，其中氯化胆碱、酒石酸氢胆碱、氢氧化胆碱、柠檬酸二氢胆碱、2-4-二氯苯氧基乙酸胆碱(2,4D胆碱盐)、乙酸胆碱、碳酸胆碱、柠檬酸胆碱、酒石酸胆碱、乳酸胆碱、磷酸胆碱二丁酯；胆碱O,O'-二乙基二硫代磷酸酯、胆碱二氢磷酸酯；磷酸胆碱。不排除其他胆碱盐，只要它们满足药学上可接受的成分的要求即可。最优选地，胆碱或其盐用作硅化合物的稳定剂。其中不排除另外使用针对硅化合物的其他稳定剂。
另一种实施方式中，配制品进一步包含痕量元素。痕量元素的实例包括镁、锌、钙、铜、硼和硒。这些元素，尤其是镁和/或钙对骨形成具有有益的影响，并且被认为在预防和/或治疗种植体周围炎中非常有用。可以将它们与稳定剂(例如胆碱)掺入包含硅酸的配制品中。在另一进一步的实施方式中，配制品进一步包含维生素。维生素的实例是维生素D、维生素K和维生素C。这些维生素通过刺激骨代谢和/或胶原蛋白的生物合成来促进结缔组织形成。可以将维生素和/或痕量元素与硅化合物的配制品进一步分开给药，而不是作为相同配制品的一部分。然而，为了具备依从性，将维生素和/或痕量元素包括在相同的配制品中是有利的。由于患者经常意识到需要消耗维生素C，因此最优选包含维生素D和维生素K。
配制品可以是液体制剂或固体制剂。作为固体制剂，可以使用通过挤出滚圆法制备的包封丸剂。可替代地，可以使用具有包含羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素(优选羟丙基甲基纤维素)的胶囊壳的液体填充胶囊，所述胶囊如在申请人名下的未公开申请EP18164045(该文献通过引用被包括在本文中)中所描述。其中公开的胶囊包胶囊(capsule-in-capsule)概念可能适于实现除单一剂型中的生物可利用的硅化合物以外的第二种药物或营养物的口服给药。此外，第二种药物或营养物可以与生物可利用的硅化合物在化学上不相容。
在另一种实施方式中，该治疗涉及生物可利用的硅化合物(优选为硅酸)可选地与包含稳定剂、痕量元素和抗炎剂的组中的至少一种的组合的口服给药。在牙周炎和种植体周围炎中，都会发生牙龈发炎，导致牙龈发红、肿胀和变软。抗炎剂将迅速改善这些症状，而硅化合物将帮助使软的和硬的牙周膜结构再生。
在另一种实施方式中，该治疗涉及生物可利用的硅化合物(优选为硅酸)可选地与所述稳定剂、痕量元素和维生素中的一种或多种以及益生菌菌株和/或益生元组合物的组合的口服给药。已知使用有生命力的益生菌菌株来改善平衡的口腔细菌丛，这减少牙周致病菌在牙齿和种植体周围积累，从而至少部分地防止牙周炎和/或种植体周围炎背后的起因。益生元是刺激有益细菌生长的不易消化的纤维。还据信，使用益生菌菌株和/或益生元有助于肠中的良好平衡的健康细菌丛，这可以增加对硅的吸收。
在另一种实施方式中，该治疗涉及生物可利用的硅化合物(优选为硅酸)可选地与所述稳定剂、痕量元素和维生素中的一种或多种的口服给药，以及与抗微生物剂、合成抗菌剂和/或天然抗菌剂的局部使用组合。局部使用特别是在口腔中给药，例如通过用于洗涤或漱洗口腔的液体配制品，或作为糊剂、微球、凝胶、小片、纤维或其他成分来在口腔中给药。可替代地或另外地，抗微生物剂可以全身给药。抗生素优选口服或在牙周袋内局部施用。用抗生素治疗的持续时间进一步优选为3至10天，例如每天、每天两次、每天三次或每天四次进行施用。合适的抗生素试剂包括青霉素(penicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、沃格孟汀(augmentin)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、四环素(tetracycline)、甲硝唑(metronidazole)或其他硝基咪唑类(nitroimidazoles)、曲安西龙(triamcinolone)、克林霉素(clindamycine)、阿奇霉素(azithromycin)或其他大环内酯类、莫西沙星(moxifloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)或其他喹诺酮类、阿奇霉素或其他林可霉素衍生物、其任何药学上可接受的盐及其组合。所述抗生素试剂例如以最多25wt％的浓度施用。在最优选的施用中，将抗微生物剂例如以凝胶形式施用在龈下，或包封在悬浮于凝胶载体中的生物可利用的微球中。分别口服生物可利用的硅化合物、全身性抗生素和局部抗菌剂漱洗的组合也是可能的。
抗菌剂适用于口腔消毒和患处冲洗。合适的抗菌剂是洗必泰(chlorhexidine)和/或其任何药学上可接受的盐，例如二葡萄糖酸洗必泰。作为刮牙术和根面平整术的辅助手段，洗必泰溶液可分别用于漱口、冲洗牙周袋和清洁种植体，而洗必泰凝胶则用于分别刷洗牙齿和/或种植体以及舌头。洗必泰溶液和凝胶通常以0.5％至1.5％，优选1wt％的浓度施用，尽管不排除更低的浓度，例如0.1wt％至0.5wt％。可替代的抗菌剂包括次氯酸钠、聚维酮碘和过氧化氢。可能需要外科手术干预以造出入口翻瓣(access flap)，以便于去除粘附在牙周膜和/或种植体下部的龈下细菌和非细菌残留物。在晚期骨缺损的情况下，这种手术干预可以与局部施用促进骨生长的生物活性物质(例如去蛋白化的骨矿物质、骨移植物或其他具有或不具有胶原膜的骨替代物)联合。
已经发现，通过分别冲洗牙周袋、清洁和消毒种植体或牙齿和/或使用局部和口服抗微生物剂和/或使用龈下生物活性物质来同时进行口腔灭菌和口服给药生物可利用的硅酸，获得了最佳结果。
附图说明
参考实施例和附图，将进一步阐明本发明的这些和其他方面，其中
图1显示了与仅标准治疗(对照)相比，标准治疗联合口服生物可利用的硅酸给药6个月后牙周炎患者的BOP评分变化。
图2A和图2B显示了口服给药生物可利用的硅酸之前(基线)和给药生物可利用的硅酸3个月和6个月之后，具有残留的牙周袋的牙周炎患者(n＝10)(遵循标准治疗)的PPD评分(图2a)和BOP评分(图2b)；*相对于基线p＜0.05。
图3A和3B示意性地显示了两例个体患者的牙周炎的等级。在基线以及口服给药生物可利用的硅酸治疗3个月和6个月后以牙齿图(map of dents)的形式显示该情况。
图4A和4B是在口服给药生物可利用的硅酸一年治疗之前和之后，患有种植体周围炎的女性患者的种植体的X射线照片。
图5A-5C是患有严重骨缺损(A)和牙龈受损的种植体周围炎女性患者(作为基线)在通过口服给药生物可利用的硅酸治疗6个月和12个月后的种植体的X射线照片。
图6是具有种植体的患者的口腔照片，显示了用本发明的化合物治疗后的状态。
实施例
实施例1
在牙科实践中，对牙周炎患者进行了临床测试。随机选择40例牙周炎患者。对所有40例患者均给予了刮牙术和根面平整术的标准治疗。将40例患者分为两个治疗组，每组20例患者。第一治疗组的患者给予固体形式的生物可利用形式的硅(生物可利用的硅酸)以进行每天两次口服给药。生物形式的硅可以从比利时代斯特尔贝亨的Bio Minerals N.V.以商品名
Figure BDA0003101695060000091
市售获得。该制剂包含胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000092
其中用氯化胆碱来稳定硅酸。该制剂还包含微晶纤维素作为载体。固体封装制剂通过挤出来制备，并包装在磁感应密封的高密度聚乙烯瓶中，以确保湿度水平恒定。其余20例患者为对照组。指示患者在六个月内每天服用2粒胶囊，每粒胶囊含5mg Si。通过在治疗开始之前(t＝0)和治疗之后(t＝6个月)分别测量牙周袋探查深度(PPD)、具有PPD的牙齿百分比和探查出血(BOP)来评估治疗。用校准探针(North Carolina牙周探针，Hu-Friedy，芝加哥，IL，美国)进行牙周袋深度探查。
表1总结了对牙周袋探查深度(PPD)的治疗结果。这些结果表明，将硅产品用作标准疗法的附加产品导致对深牙周袋(即>4mm的牙周袋)的更好的改善，对于>5mm的牙周袋，实现了统计学显著(见表1：对照变化对比治疗变化)。在六个月的口服硅治疗后，具有深牙周袋的牙齿的百分比与对照组相比还降低了10％(治疗组的变化：-70％，对照组的变化：-60％)。当标准疗法与给药生物可利用的硅酸联合时，在六个月的治疗后，BOP改善也更大，如图1所示。
Figure BDA0003101695060000101
牙周袋探查深度(PPD)(mm)；包括标准偏差，**相对于对照p<0.05。
实施例2
在牙科实践中对具有残留牙周袋的牙周炎患者进行了临床测试。随机选择10例牙周炎患者，这些牙周炎患者接受过标准治疗(刮牙术和根面平整术)，但是尽管进行了标准治疗，仍然具有深牙周袋。
在标准治疗之后，对所有10例患者口服给药固体形式的生物可利用形式的硅，所述生物可利用形式的硅可从比利时代斯特尔贝亨的Bio Minerals N.V.以商品名
Figure BDA0003101695060000103
市售获得。该制剂包含胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000102
其中用氯化胆碱来稳定硅酸。该制剂还包含微晶纤维素作为载体。固体封装制剂通过挤出来制备，并包装在磁感应密封的高密度聚乙烯瓶中，以确保湿度水平恒定。通过在治疗开始之前(t＝0)和治疗之后(t＝6个月)分别测量牙周袋探查深度(PPD)和探查出血(BOP)来评估治疗。用校准探针(North Carolina牙周探针，Hu-Friedy，芝加哥，IL，美国)进行牙周袋深度探查。
Figure BDA0003101695060000111
结果在图2a和图2b中显示。仅口服ch-OSA补剂的结果是，PPD和BOP均在3个月后下降。治疗6个月后，对于BOP可见其他好处。口服ch-OSA补剂3个月和6个月后，PPD在统计学上明显低于基线。
实施例3
对两例患有慢性牙周炎的个体患者给药胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000112
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸。第一例患者是56岁的不吸烟男性患者。第二例患者是36岁的不吸烟女性患者。结果在图3A和图3B中显示，其中颜色提供了牙周袋深度的指示。还为每颗牙齿指示了实际深度。通过测量口腔中每颗牙齿周围的牙周袋深度6次而获得了数据。在两例病例中，牙周炎都显著减少。治疗前，患者具有非常深的牙周袋。治疗后，这减少到低深度(小于3mm)。
实施例4
一例66岁且不吸烟的女性种植体周围炎患者在两个植入部位患有严重骨缺损(如图4A所示)。在一年中，患者每天接受5滴
Figure BDA0003101695060000114
液体两次。该制剂包含胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000115
Figure BDA0003101695060000116
其中用氯化胆碱来稳定硅酸。该制剂还包含甘油作为稀释剂。一年后，种植体部位的骨水平显著增加(见图4B)。
第二例73岁且不吸烟的种植体周围炎患者在植入部位患有严重骨缺损以及牙龈受损(图5a)，该患者在一年中每天接受5滴
Figure BDA0003101695060000113
液体两次。一年后，种植体部位的骨水平也显著增加(图5b，6个月后；图5c，12个月后)。图6显示牙龈恢复其正常外观并颜色良好，表明在一年的治疗过程中血管形成得到改善。
以下治疗实施例可作为良好口腔卫生、刮牙术和根面平整术的辅助手段：
实施例5：用于预防牙周炎的联合治疗
-每天口服给药5mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000117
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，例如以胶囊形式给药。
-每天给药含有200mg维生素C、150微克硒、10mg锌、1mg铜的片剂。
实施例6：用于预防种植体周围炎的联合治疗
-每天口服给药5mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000118
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，例如以胶囊形式给药。
-每天给药1000mg钙、6微克维生素D、50微克维生素K，优选以两种制剂(例如片剂)给药；
-每天给药200mg维生素C、100微克硒、10mg锌、1mg铜、0.5mg硼、200mg镁，例如以单一制剂(例如片剂)的形式给药。
实施例6：用于治疗牙周炎的组合
-在6个月内每天口服给药10mg生物可利用的硅化合物，其中生物可利用的硅化合物是胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000123
形式，其中用氯化胆碱来稳定硅酸；10mg生物可利用的硅优选以两个剂量单位给药，每个剂量单位含有5mg生物可利用的硅(例如作为片剂)；
-在4周中每天用1％洗必泰溶液漱洗口腔两次。
在此优选的是，生物可利用硅酸的给药与口腔漱洗同时开始。
实施例7：用于治疗牙周炎的组合
-通过用0.12％洗必泰溶液漱洗2分钟来进行最初的全口一段式消毒。
-在6个月内口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000121
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，合适的是以两个剂量单位的形式给药，每个剂量单位含有5mg生物可利用的硅酸，
-在6个月内每天给药两个益生菌锭剂，每个含2种罗伊氏乳杆菌(1×108CFU)的活菌株，例如DSM17938和ATCC PTA5289。
在此优选的是，生物可利用硅酸的给药与益生菌锭剂的给药同时开始。可替代地，在例如3天至14天(例如1周)的准备期间内，生物可利用的硅酸的给药可在益生菌锭剂的给药之前。
实施例8：用于治疗侵袭性牙周炎的组合
-在6个月内每天口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000122
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸；
-在1周内口服给药阿莫西林(250mg每天三次)和甲硝唑(250mg每天三次)，以及
-在4周中每天用1％洗必泰溶液漱洗口腔两次。
实施例9：侵袭性牙周炎的治疗
-在6个月内每天口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000124
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，例如以2个剂量单位的形式给药，
-在1周内联合口服给药阿莫西林(250mg每天三次)和甲硝唑(250mg每天三次)，以及
-龈下放置在水解明胶基质小片(PerioChip)中的2.5mg葡萄糖酸洗必泰。该小片会在7到10天内降解。
在此优选的是，生物可利用的硅酸的给药和抗生素的给药同时开始并且与龈下放置同时进行。然而，并不排除可替代的方案。
实施例10：侵袭性牙周炎的治疗
-在6个月内每天口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000133
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，优选以2个剂量单位(例如片剂)的形式给药。
-在受影响的牙周袋中局部施用含有四环素(每9英寸12.7mg)的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物纤维10天。
-在4周中每天用1％洗必泰溶液漱洗口腔两次。
实施例11：治疗种植体周围炎的组合
-在12个月内每天口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000132
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，优选以2个剂量单位(例如胶囊)的形式给药。
-每日给药1000mg钙、6微克维生素D、50微克维生素K，优选以2个剂量单位(例如片剂)的形式给药。
-每天给药200mg维生素C、100微克硒、10mg锌、1mg铜、0.5mg硼、200mg镁，优选以片剂的形式给药。
-用1％洗必泰溶液冲洗牙周袋并清洁种植体，
-在4周中每天用1％洗必泰溶液漱洗口腔两次。
实施例12：用于治疗种植体周围炎的组合
-在12个月内每天口服给药10mg胆碱稳定的原硅酸
Figure BDA0003101695060000131
形式的生物可利用的硅酸，其中用氯化胆碱来稳定硅酸，例如以2个剂量单位(例如胶囊)的形式给药。
-手术干预造出入口翻瓣，去除龈下细菌和非细菌残留物，用1％洗必泰溶液冲洗牙周袋并清洁种植体。在胶原蛋白膜上使用脱蛋白的骨矿物质。
-在4周中每天用1％洗必泰溶液漱洗口腔两次。
-每日给药1000mg钙、6微克维生素D、50微克维生素K，例如以2个剂量单位(例如片剂)的形式给药。
-每天给药200mg维生素C、100微克硒、10mg锌、1mg铜、0.5mg硼、200mg镁，例如以片剂的形式给药。
在上述任何使用抗菌剂和/或抗生素联合口服给药生物可利用的硅化合物的实例中，优选的是硅化合物的给药与抗菌剂和/或抗生素的使用同时开始。然而，可替代地，在例如3天至14天(例如1周)的准备期间内，生物可利用的硅酸的给药可在抗菌剂和/或抗生素的给药之前。
总之，这些实施例表明，在至少3个月的时间内每天口服给药生物可利用的硅化合物(例如硅酸)导致牙周炎和种植体周围炎的抑制，因此是治疗有效的非侵入性、非手术治疗。在菌斑位于龈下并且难以到达而可能需要手术造就的入口翻瓣的情况下，该治疗特别适合与通过一种或多种抗菌剂和/或抗微生物剂进行适当的口腔清洁相结合。通过同时给药维生素(例如维生素C、维生素D、维生素K)和/或痕量元素(例如镁、钙、硒、硼和铜)以及通过给药益生菌或使用龈下生物活性物质，可以进一步强化治疗。慢性牙周炎的积极结果表明本发明的主要益处。种植体周围炎的积极结果提供了针对该疾病的非侵入性治疗。鉴于日剂量的生物可利用的硅酸可以抑制甚至治愈已经处于晚期状态的疾病，两种积极结果本身都非常令人惊讶。本发明进一步涉及预防、抑制或治疗牙周炎和/或种植体周围炎的方法，该方法包括口服给药生物可利用的硅酸。

Claims (17)

1.口服用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎的生物可利用的硅化合物，其中，所述生物可利用的硅化合物是根据式(I)的硅化合物或其低聚物，
YxSi(OH)4-x (I)
其中：
Y可选地为取代的(C1-C4)烷基、(C2-C5)烯基、(C1-C4)烷氧基、氨基，
x为0至2。
2.根据权利要求1所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物为硅酸(x＝0)，其中，所述硅酸优选为原硅酸和/或其低聚物。
3.根据权利要求1至2所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述生物可利用的硅化合物用稳定剂来稳定。
4.根据权利要求3所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述生物可利用的硅化合物与作为所述稳定剂的胆碱化合物一起给药，并且所述胆碱化合物选自包括胆碱、氢氧化胆碱、乙酰胆碱、甜菜碱、甘油磷酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、卵磷脂或其盐的组，其中，胆碱化合物的盐优选选自包括以下的组：氯化胆碱、酒石酸氢胆碱、柠檬酸二氢胆碱、2-4-二氯苯氧基乙酸胆碱(2,4D胆碱盐)、乙酸胆碱、碳酸胆碱、柠檬酸胆碱、酒石酸胆碱、乳酸胆碱、磷酸胆碱二丁酯；胆碱O,O'-二乙基二硫代磷酸酯、胆碱二氢磷酸酯；磷酸胆碱。
5.根据权利要求1至4所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物以胶囊、片剂、液体或颗粒的形式给药。
6.根据权利要求1至5所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物用于通过胃肠道吸收。
7.根据权利要求1至6所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物以每天1mg至50mg Si的量给药，优选以每天5mg至20mg Si的量给药，例如每天以8mg至15mg Si的量给药，例如每天以10mg Si的量给药。
8.根据权利要求7所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物在至少三个月的时间内每天给药，优选在至少六个月的时间内每天给药，甚至更优选在至少一年的时间内每天给药。
9.根据前述权利要求中任一项所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述硅化合物用于降低探查出血(BOP)和/或牙周袋探测深度(PPD)。
10.根据权利要求9所述的生物可利用的硅化合物，其中，所述化合物用于降低一颗或多颗牙齿的牙周袋探测深度(PPD)值为至少4mm的患者的PPD。
11.根据前述权利要求中任一项所述的生物可利用的硅化合物在预防、抑制和/或治疗种植体周围炎上的口服用途。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的生物可利用的硅化合物在抑制和/或治疗牙周炎上的口服用途。
13.口服给药的药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求1至12中任一项所述的生物可利用的硅化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含痕量元素和/或维生素，所述痕量元素优选选自镁、锌、钙、铜、硼和硒的组，所述维生素选自维生素C、维生素D和维生素K的组。
15.药物组合，所述药物组合包含根据前述权利要求1至12中任一项所述的生物可利用的硅化合物或根据前述权利要求13至14中任一项所述的药物组合物以及抗菌剂、抗微生物剂、益生菌、益生元和/或痕量元素和/或维生素，所述痕量元素优选选自镁、锌、钙、铜、硼和硒的组，和/或所述维生素选自维生素C、维生素D和维生素K的组。
16.根据权利要求15所述的药物组合在抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎上的用途。
17.根据权利要求15所述的药物组合，其中，所述生物可利用的硅化合物与益生菌联合用于预防、抑制和/或治疗牙周炎和/或种植体周围炎。
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