TW202034927A - 用於治療牙周病之化合物 - Google Patents

用於治療牙周病之化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202034927A
TW202034927A TW108136192A TW108136192A TW202034927A TW 202034927 A TW202034927 A TW 202034927A TW 108136192 A TW108136192 A TW 108136192A TW 108136192 A TW108136192 A TW 108136192A TW 202034927 A TW202034927 A TW 202034927A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
choline
silicon compound
bioavailable
treatment
peri
Prior art date
Application number
TW108136192A
Other languages
English (en)
Inventor
馬力歐 瑞米 伊凡 加洛梅
胡夫 凱斯林 裘瑟夫 殷格里德 蘇贊恩 凡
Original Assignee
比利時商生物礦物股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商生物礦物股份有限公司 filed Critical 比利時商生物礦物股份有限公司
Publication of TW202034927A publication Critical patent/TW202034927A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/58—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing atoms other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus
    • A61K8/585—Organosilicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於在一段至少3個月期間每日經口投與諸如膽鹼穩定矽酸之生物可用矽酸以預防、抑制及/或治療牙周病及植體周圍炎。該治療尤其適合與適當的牙齒清潔及口腔消毒進行組合，藉由一或多種消毒劑及/或抗微生物劑至少一次及適合地有規律地，諸如每年一次、每年兩次、每年四次或甚至每兩個月或每月進行一次。該治療可藉由同時投與維生素、微量元素以及藉由投與益生菌來進一步增強。此類額外藥劑可單獨施用，但較佳併入生物可用矽酸之調配物中。

Description

用於治療牙周病之化合物
本發明係關於一種用於預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎之化合物及醫藥組合物。
牙周病及植體周圍炎為牙齒疾病。牙周病中之牙周破壞係由宿主對病原性細菌的反應觸發的，此類細菌在牙齒上積聚，起初引起齒齦發炎且最終導致牙周韌帶及支持骨破壞。後者可導致牙齒鬆動及潛在的牙齒脫落。在植體周圍炎中，牙科植體周圍之硬組織退化，導致骨質流失及植體之潛在脫落。兩種疾病均由牙周病原菌引發且均具有類似臨床表現，包括較深探測深度及出血。甚至自兩者培養之微生物學為類似的。該等疾病在組織學及病理學上不同。對於臨床醫師最重要的是，該等疾病類似地對治療無反應。當前，不存在用於此等疾病中之任一者的適當的非侵入性治療。出於更好的理解起見，現將更詳細地論述兩種疾病。
牙周病 牙周病為感染性疾病，其導致牙齒支持組織(牙周膜)常常無痛破壞。實際上，正常牙周膜提供維持牙齒功能之必要支持。其由四種主要組分組成：齒齦、牙周韌帶、齒骨質及齒槽骨。在所有此等四種組分中，膠原纖維具有重要的結構作用，因為其決定組織之生物機械特性。牙周病涉及牙齒周圍齒槽骨之進行性缺失，且若保持不治療，則可導致牙齒鬆動及後續的牙齒脫落。此外牙周病提高患各種全身性疾病之風險，包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風及低出生重量嬰兒。牙周膜之此破壞係由牙周袋中微生物之混合物(稱作牙菌斑)以直接及/或間接方式引起的，該牙周袋為牙根與齒齦之間的棲息地。直接方式涉及來自病原物種之酶的作用。間接方式涉及宿主對細菌抗原之發炎性反應。
牙周病區分為七個主要類別，其中2-6被稱為破壞性牙周病，因為損傷基本上不可逆。七個類別為1.齒齦炎；2.慢性牙周病；3.侵入性牙周病；4.作為全身性疾病表現之牙周病；5.壞死性潰瘍性齒齦炎/牙周病；6.牙周膜膿腫；7.牙周-牙髓聯合病變。若口腔中高達30%之部位受感染，則表現被分類為「局部性」；對於多於30%，使用術語「廣泛性」。
疾病之「嚴重程度」係關於已缺失之牙周、膠原韌帶纖維之量，其導致「臨床附著缺失」及出現『囊袋』牙周袋。根據美國牙周病學會(American Academy of Periodontology)，嚴重程度分為輕度、中度及重度，其中輕度意謂1-2 mm之附著缺失；中度意謂3-4 mm之附著缺失及重度意謂≥5 mm(0.20吋)之附著缺失。
牙周病之形成開始於由牙菌斑引發之發炎。當牙菌斑或生物膜在牙齒附近且在齒齦下方積聚時，生物膜之組成基本上由鏈球菌轉變成放線菌顯性牙菌斑。亦更頻繁地發現運動菌。當此種情況發生時，齒齦開始發炎。起初，此以齒齦炎之形式出現，表現為侷限於骨平面以上軟組織的發炎。除非存在局部病狀或廣泛性宿主易感性，否則齒齦中之發炎可在較長時間段保持在齒齦炎水準且將不會發展為牙周病。在此情況下，免疫系統對牙菌斑積聚之反應自嗜中性主要介導之反應轉變至淋巴細胞及漿細胞介導之反應。臨床上，齒齦呈現腫脹、發紅及出血傾向。此會改變環境，導致生物膜自身之組成變化。當此種情況發生時，形成一種主要是革蘭氏陰性(gram-negative)的環境，伴隨出現牙周病原菌。此等病原菌包括放線共生放線桿菌(A. actinomycetemcomitan)、紅色複合細菌(齒齦吡咯單胞菌(P. gingivalis)、福賽斯坦納菌(T. Forsythia)、齒垢密螺旋菌(T denticola))及在更小程度上之橙色複合細菌(具核梭桿菌(F. nucleatum)、微小消化鏈球菌(P. micros)、中間普氏菌(P. intermedia)、變黑普氏菌(P. nigrecens)、纏結優桿菌(E. nodatum)及星座鏈球菌(S. constellates))。與慢性牙周病最密切相關之細菌為齒齦吡咯單胞菌(P. Gingivalis)。已針對此病原菌鑑別出許多致病因子。此允許齒齦吡咯單胞菌躲避防禦機制且使牙周膜內之發炎持續存在。牙周膜內之長期發炎導致齒齦至牙齒之附著中發生頂端偏移，伴隨牙齒周圍牙周袋加深及骨質流失。未經治療之牙周病隨時間不均勻地發展，但會導致功能損失、組織破壞及牙齒脫落。
牙周病初步治療係聚焦於移除細菌牙菌斑及產生之硬化結石(「牙垢」)。諸如頻繁刷牙及用線剔牙之良好衛生指導幫助預防牙菌斑積聚，但可能需要牙科醫生進行專業清潔來移除硬化牙菌斑，亦即「去垢」意謂自齒齦線上方及下方刮除牙垢，且「牙根整平術(root planing)」涉及特殊儀器以在局部麻醉下沿著牙根表面移除堅固的結石及細菌沈積物。儘管進行了此等治療，但患者可能會保留殘餘的深牙周袋。目前，非侵入性治療不可用於治療造成殘餘的深牙周袋之結締組織之缺失。只有施用侵入性齒齦手術才能減小牙周袋深度，該手術通常與骨或組織移植物或特殊材料組合以替換或刺激骨或牙齦組織之新生長。
Teughels等人,J. of Clinical Periodontology , 40(2013), 1025-1035揭示承認某些「有益」細菌之組合物以便改善慢性牙周病患者口腔中之菌群。有益細菌菌株為洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri )。根據作者，臨床結果展示對於患者之臨床上相關之益處，此係因為在洛德乳桿菌(L. reuteri )口含錠用作去垢及牙根整平術(scaling and root planning，SRP)及口腔衛生指令之佐劑時，「疾病惡化風險」及「對附加手術之需求」的結果量測明顯更好。作者進一步觀察到儘管起初菌群中之病原菌之數目可藉由SRP極大地減少，但牙周病原菌在口腔中迅速再定殖經處理之生態棲位。
植體周圍炎 多年來，當缺失一或多個牙齒時，牙科植體被證明是良好的替代物。就植體之存活率而言，雖然具有較高臨床成功率，但頻繁報導關於已骨整合之植體周圍發炎之問題。當此發炎性過程侷限於植體周圍之軟組織時，即稱為植體周圍黏膜炎。另一方面，植體周圍炎涉及植體周圍硬組織之退化，其結果為骨質流失及形成牙周袋。當在置放植體時並未觀測到，而是若干年之後才發現。在置放植體之後五至十年，五位患者中有一位患有植體周圍炎。
植體周圍炎不僅常見，而且係嚴重的併發症。植體很昂貴但可能使患者終生受益。不幸地，植體周圍炎可導致植體及其支撐假體崩解及較早脫落。
為了治療植體周圍炎，可進行與牙周病類似地治療，因為兩種疾病有許多共同的特徵。兩種疾病均可由牙周病原菌引發且均具有類似臨床表現，包括較深探測深度及出血。甚至自兩者衍生之微生物學亦相似，但該等疾病在組織學及病理學上不同。植體周圍炎之微生物學比牙周病之微生物學更多樣化。組織學上，如吾等通常在牙周病中所看到，植體周圍炎在齒槽脊附近浸潤性較強，且通常在骨上方缺乏組織保護層。但對於臨床醫師最重要的是，該等疾病類似地對治療無反應。
與牙周病一樣，植體周圍炎病變對改善之口腔衛生及專業清潔無良好反應。此並不是低估口腔衛生及專業維護在預防植體周圍炎中之重要性。但植體周圍炎一旦形成，則保守療法似乎無效。使用雷射或空氣研磨系統對植體周圍炎進行非外科治療已展示不良結果。評估化學療法及機械清創之研究展示最低程度之解析。當前試圖使用光動力療法治療植體周圍炎病變之研究亦不成功。總之，非外科治療尚未能夠可以預見地遏制植體周圍炎。
因此，需要一種經改良之非侵入性非外科療法，因為專業清潔(口腔消毒)及使用特定益生菌未顯示出療效，亦即其至少部分地消除感染之病因，但齒齦及齒槽骨之再生並不藉由此等治療實現。此外，作者觀察到該等結果僅對特定細菌有效。清楚地，此種細菌之定殖可在很大程度上視個體之食物及口腔之發育兩者而定。
因此，本發明之目標為提供用於牙周病及植體周圍炎之改善的非侵入性非外科之預防、抑制及/或治療，該等預防、抑制及/或治療並不取決於某些細菌之成功定殖。
另一目標為提供一種用於預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎之化合物及醫藥組合物。
根據第一態樣，本發明提供一種用於經口預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎之生物可用矽化合物。
根據第二態樣，本發明提供一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含用於預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎之生物可用矽化合物。
根據第三態樣，本發明提供一種治療牙周病及/或植體周圍炎之方法，其包含經口投與生物可用矽化合物。
該生物可用矽化合物尤其為式Yx Si(OH)4 - x (其中Y為視情況經取代之(C1 -C4 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基且x為0-2)及/或其寡聚物。更佳地，x=0。
已意外地且出乎意料地發現，經口投與之生物可用矽化合物可減少牙周病及植體周圍炎之臨床症狀。
更特定言之，當經口投與呈錠劑、顆粒、膠囊或液體形式之矽化合物時，在植體周圍炎中觀測到牙周病中經改善之牙周袋探測深度(PPD)及探測出血(BOP)及骨骼再生。已證明投與生物可用矽化合物在抑制及治療持續及慢性的牙周病方面係有效的。已進一步證明投與生物可用矽化合物在治療植體周圍炎方面係有效的。儘管在實驗中未量測牙周袋探測深度，以免植造成體脫落之風險，但已藉助於X光片觀測及記錄骨再生之顯著改善。
已發現經口投與矽化合物成功減少牙周病患者之牙周袋探測深度及探測出血，該等患者甚至在具有殘餘深牙周袋之情況下在一或多個牙齒上具有超過4 mm深度之深牙周袋。殘餘牙周袋意謂即使在進行去垢及牙根整平術之後仍存在的牙周袋。在存在殘餘深牙周袋之情況下，隨時間推移，牙齒或植體可能會完全脫離及脫落會有相當大的風險。令人驚訝的是，在牙周病及植體周圍炎之此類晚期病況下投與矽化合物係有效的，因為目前行醫者(諸如牙科醫生)認為此類晚期病況是無法治療的。
鑒於尤其在疾病之晚期病況下所獲得之驚人結果，經口投與生物可用矽化合物亦有益於處於罹患牙周病及/或植體周圍炎之風險下的患者及/或處於該等疾病早期之患者。特定言之，當針對任何接受植體之患者開立經口投與生物可用矽化合物一段治療期間(例如至少6個月或較佳至少12個月)，咸認為發展植體周圍炎之整體風險會降低。呈矽酸形式之生物可用矽化合物與膽鹼穩定劑一起投與被認為甚至更有利，因為膽鹼被認為對膠原蛋白係有益的，膠原蛋白是必需的，如此從而使得植體可以良好地被組織包覆。
在一個較佳實施例中，矽化合物用於治療患有嚴重廣泛性牙周病之患者，患者剛開始進行非外科牙周療法之前具有附著缺失為至少5 mm，且甚至更佳附著缺失為至少6 mm。術語『廣泛性牙周病』係指當存在14顆牙齒時，其中大多數牙齒受到感染(諸如至少8顆、尤其至少10顆、或甚至至少14顆牙齒受感染)之情形。若牙齒數目小於14顆，則8至14個牙齒應會受感染。該治療尤其適用於每個象限中最少具有3個天然牙齒之患者。生物可用矽化合物之使用在本文中較佳與局部施用之消毒劑組合。此外，尤其與此類廣泛性牙周病有關，認為局部施用抗生素及益生菌菌株中之至少一者係有益的。
經口投與生物可用矽化合物亦對患有侵入性牙周病之患者特別有利。術語『侵入性牙周病』係指在大多數情況下其他方面呈現健康且不具有高量牙菌斑之人群中之牙周病的狀態。其傾向於具有家族性聚集且存在快速疾病進展速率。侵入性牙周病以局部性及廣泛性形式出現。侵入性牙周病係歸因於細菌之存在。因此，治療較佳涉及經口投與生物可用矽化合物與投與抗生素組合。
在一替代實施例中，矽化合物用於治療患有植體周圍炎之患者。為了治療植體周圍炎，為獲得良好結果且鑒於骨骼再生及個體間變化，在至少一年期間投與為極佳的。此給藥方案基於實驗結果。對於在受感染部位處具有用口腔內放射照相量測之大於3 mm之骨質流失的患有植體周圍炎之不抽菸患者，發現一年每日經口投與矽化合物終止進行性骨質流失且甚至改善受感染之植體部位處之骨骼水準。另外，齒齦之顏色指示在不發炎之情況下血管形成改善且牙周健康狀況改善。
在又一實施例中，矽化合物用於在進行外科手術之後的治療中。外科手術更特定言之為將切口佈建至牙齒或植體周圍之組織中，其為各別牙齒或植體之後續清潔(諸如用消毒劑)所需。在存在深牙周袋之情況下，此類外科步驟為尤其必需的，否則無法恰當地清潔該等深牙周袋。認為矽化合物有助於刺激且再生骨骼及組織癒合。在本申請案中，認為矽化合物與膽鹼穩定劑一起經口投與係極其有利的，因為膽鹼被認為對組織癒合具有積極影響。
在其他實施例中，矽化合物用於預防牙周病及/或植體周圍炎。特定言之但非排他地，對於預防性用途，生物可用矽化合物之投與與一或多種維生素及微量元素之投與適合地組合。用於牙周病及植體周圍炎兩者之相關維生素及微量元素包含維生素C、鋅、銅及硒。其他維生素及微量元素包括維生素D、維生素K、硼、鈣及鎂。認為一或多種此等其他維生素及/或微量元素之投與與植體周圍炎尤其相關。
矽化合物較佳以經口劑型且以每天1-50 mg Si，較佳每天3-20 mg Si，例如每天5-15 mg Si範圍內，諸如每天10 mg Si之劑量投與。當用於預防性治療中時，劑量適當地低於根治性治療中之劑量。適合地，預防性治療之劑量為根治性治療之劑量之約30-60%。舉例而言，認為每天3-6 mg Si係對預防有效的，而每天6-15 mg Si較佳用於治療。尤其在根治性治療之情況下，認為較佳每天兩次投與矽化合物。出人意料地，如此小的每日劑量竟然足以對口腔中之組織具有作用。當考慮經口投與時，劑量尤其小。實際上，當矽化合物由人體自胃腸道吸收時，其變得可被身體使用。
更佳地，在存在牙周病之情況下，在至少三個月之期間每日投與矽化合物。三個月之後已發現改善。然而，在存在牙周病之情況下，鑒於人體之個別變化形式，在至少六個月之期間的每日投與被認為有利於維持及增強所獲得之結果。
較佳患者組為成年女性及男性患者。第一特定患者組係由具有增加之骨更新(bone turnover)之患者構成，該骨更新被稱作風險骨質疏鬆症之標誌。另一特定患者組為懷孕女性。此等患者組更容易患牙周病，其無需歸因於不夠衛生，但可歸因於體內矽含量降低及/或對矽需求較高。另一特定患者組為吸菸者及/或糖尿病患者，其可能具有減少之齒齦血管形成。
在本發明之上下文中，術語『生物可用矽化合物』係指任何矽化合物，以使得矽(較佳呈矽酸形式)經由胃腸道吸收進入血液循環。向身體投與矽係繁瑣的，因為一般以單矽酸形式吸收，且此單體(及亦二聚、三聚)矽酸具有固有的聚合傾向，其將產生不再溶於水且不能經由胃腸道吸收之二氧化矽。用於經口投與之組合物中之矽化合物不需要為單體，但至少其形式可在胃腸道中呈單體及/或寡聚形式。較佳地，對於此用途，生物可用矽化合物用穩定劑穩定。
用於此治療之較佳矽化合物為矽酸。此為直接或間接生物可用之矽之形式，其意義在於具有自胃腸道吸收至血液中之能力。生物可用形式之矽酸更特定言之係該矽酸之單體，正矽酸。然而，不排除亦可吸收二聚物、三聚物及高碳寡聚物。此外，在滯留於胃(低pH)中之條件下，此等高碳寡聚物可縮合成低碳寡聚物(二聚體、三聚體等)及單體。可自矽酸形成之最終聚合物為二氧化矽(SiO2 )。然而，二氧化矽不再係生物可用的。
矽化合物之另一較佳基團為經烷基及羥基取代之矽烷醇，諸如單甲基三矽烷醇。類似於正矽酸，此等化合物可藉由矽烷醇(Si-OH)基團之間的分子間反應聚合。
為了防止矽化合物聚合，已知要添加穩定劑。認為穩定劑充當矽化合物之錯合劑，且更特定言之為矽酸。典型的穩定劑包括胺基酸、柳酸、山梨醇酸、抗壞血酸、乳酸、己酸、肽、肉鹼、酚或多酚化合物(諸如香草精(4-羥基-3-甲氧基苯甲醛))、甜菜鹼及膽鹼。胺基酸可以蛋白質水解產物之形式存在，例如動物或植物來源。此類蛋白質較佳完全水解為胺基酸，但不排除部分水解為廣泛稱為多肽及肽之物質。所施用之穩定劑較佳含有至少一個胺基，包括(帶電)四級銨基團，鑒於其可在於銨基團之正電荷與矽化合物之偶極氧原子之間存在極性吸引，且更佳為相對負性之矽酸。此外，銨基團可在矽酸之近似四面體排列之矽烷醇基團的短間距處很適合。
在本發明之一較佳實施例中，矽化合物經穩定或與膽鹼或膽鹼衍生物組合。膽鹼為磷脂之前驅體，該等磷脂為細胞膜之必需組分且亦參與細胞信號傳導(例如神經傳遞質乙醯膽鹼)、脂質代謝、針對高半胱胺酸介導之骨骼及其他結締組織中膠原纖維分解之保護及遏止發炎及氧化應激。咸信膽鹼有助於治療患牙周病及/或植體周圍炎之患者的積極結果。
膽鹼化合物可與矽化合物分開投與或可整合於同一組合物中作為矽化合物之穩定劑。較佳地，將膽鹼整合於同一組合物中。膽鹼化合物可選自膽鹼、乙醯膽鹼、甜菜鹼、甘油磷酸膽鹼、鞘磷脂(sphingomyelin)、磷脂醯膽鹼、卵磷脂及其鹽之群。較佳形式為使用膽鹼及/或其鹽。已知多種膽鹼鹽，其中有氯化膽鹼、酒石酸氫膽鹼(choline bitartate)、氫氧化膽鹼、檸檬酸二氫膽鹼、2-4-二氯苯氧基乙酸膽鹼(2,4 D膽鹼鹽)、乙酸膽鹼、碳酸膽鹼、檸檬酸膽鹼、酒石酸膽鹼、乳酸膽鹼、磷酸二丁基膽鹼；O,O'-二乙基二硫代磷酸膽鹼、磷酸二氫膽鹼；磷酸膽鹼。不排除其他膽鹼鹽，只要其滿足醫藥學上可接受之成分的要求即可。最佳地，膽鹼或其鹽係用作矽化合物之穩定劑。其中不排除另外使用矽化合物之其他穩定劑。
在另一實施例中，製劑進一步包含微量元素。其實例包括鎂、鋅、鈣、銅、硼及硒。此等元素，且尤其鎂及/或鈣對骨骼形成具有有益影響，且被認為非常適用於預防及/或治療植體周圍炎。該等元素可併入於包括具有穩定劑(諸如膽鹼)之矽酸的製劑中。在又一實施例中，製劑進一步包含維生素。其實例為維生素D、維生素K及維生素C。此等維生素藉由刺激骨骼代謝及/或生物合成膠原蛋白來促進結締組織形成。除了作為同一製劑之一部分，維生素及/或微量元素可進一步與矽化合物製劑分開投與。然而認為將維生素及/或微量元素包括至同一製劑係有利的，以便能夠實現依從性。因為患者通常知道需要攝入維生素C，所以最佳包括維生素D及維生素K。
製劑可為液體調配物或固體調配物。作為固體調配物，可使用藉由擠壓-滾圓法製備的囊封集結粒。替代地，可使用具有膠囊殼之填充液體膠囊，該膠囊殼包含如以本申請人之名義在未出版的申請案EP18164045中所描述之羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素、較佳羥丙基甲基纖維素，該申請案以引用之方式包括於本文中。本文中所揭示之膠囊套膠囊(capsule-in-capsule)概念可適合於除了以單一劑型的生物可用矽化合物之外，能夠經口投與第二藥劑或營養物。此外，第二藥劑或營養物可能與生物可用矽化合物在化學上不相容。
在另一實施例中，治療涉及經口投與生物可用矽化合物(較佳呈矽酸形式)視情況與包含穩定劑、微量元素及抗炎劑之群中之至少一者的組合。在牙周病及植體周圍炎兩者中均出現齒齦發炎，導致牙齦發紅、腫脹及疼痛。抗炎劑將快速改善此等症狀，而矽化合物將有助於軟及硬牙周膜結構再生。
在另一實施例中，治療涉及經口投與生物可用矽化合物(較佳呈矽酸形式)視情況與該等穩定劑、微量元素及維生素之一或多者及益生菌菌株及/或益菌助生質組合物之組合。已知使用活益生菌菌株可改善細菌口腔菌群之平衡，其減少牙周病原細菌在牙齒及植體周圍之積聚，從而至少部分預防牙周病及/或植體周圍炎之病因。益菌助生質為刺激有益細菌生長之不可消化纖維。亦咸信使用益生菌菌株及/或益菌助生質有助於良好平衡腸道中之健康細菌菌群，其可增加矽之吸收。
在另一實施例中，治療涉及經口投與生物可用矽化合物(較佳呈矽酸形式)視情況與該等穩定劑、微量元素及維生素之一或多者組合局部使用之抗微生物劑、合成消毒劑及/或天然消毒劑。局部使用係尤其在口腔中例如藉助於用於清洗或沖洗口腔之液體製劑來投與，或作為糊劑、微球、凝膠、晶片、纖維或其他物質之成分投與。抗微生物劑可替代地或另外經全身投與。抗生素較佳經口或局部地施用於牙周袋內。使用抗生素之治療持續時間進一步較佳在3天與10天之間，例如每天施用一次、每天施用兩次、每天施用三次或每天施用四次。適合之抗生素包括青黴素、阿莫西林、強化佐劑、去甲基氯四環素、多西環素、二甲胺四環素、四環素、甲硝噠唑或其他硝基咪唑、曲安西龍、克林黴素(clindamycine)、阿奇黴素或其他巨環內酯、莫西沙星(moxifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)或其他喹啉酮、阿奇黴素或其他林可黴素衍生物、其任何其醫藥學上可接受之鹽及其組合。該抗生素以例如至多25 wt%之濃度施用。在最佳應用中，抗微生物劑施用於齒齦下，例如以凝膠形式，或囊封於懸浮於凝膠載劑中之生物可用微球中。亦可能分別地組合經口生物可用矽化合物、全身性抗生素及局部消毒沖洗劑。
消毒劑適用於口腔消毒及沖洗受感染部位。適合之消毒劑為洛赫西定(chlorhexidine)及/或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者，諸如二葡糖酸洛赫西定。作為用於去垢及牙根整平術之佐劑，洛赫西定溶液可用於分別沖洗口腔、沖洗牙周袋及清洗植體，而施用洛赫西定凝膠用於分別刷牙及/或植體及舌頭。洛赫西定溶液及凝膠習知以0.5-1.5重量%、較佳1重量%之濃度施用，但不排除更低濃度，例如0.1-0.5重量%。替代消毒劑包括次氯酸鈉、優碘(povidone iodine)及過氧化氫。可能需要外科介入以產生接入片，以便促進黏附至牙周膜下部及/或植體上之齒齦下細菌及非細菌殘餘物之移除。在晚期骨質流失之情況下，可將此類外科介入與局部施用之生物活性物質組合，該生物活性物質(諸如去蛋白骨礦質、移植骨或具有或不具有膠原膜之其他骨骼替代物)促進骨骼生長。
已發現藉由分別沖洗牙周袋、清洗及消毒植體或牙齒及/或使用局部及經口抗微生物劑及/或使用齒齦下生物活性物質連同經口投與生物可用矽酸一起之同時口腔消毒會產生最佳結果。
實例1 在牙科診所，對牙周病患者進行臨床測試。隨機選擇40名牙周病患者。所有40名患者均給予去垢及牙根整平術之標準治療。將40名患者分成各20名患者之兩個治療組。給予第一治療組中之患者呈固體形式之生物可用形式的矽(生物可用矽酸)以供一天兩次經口投與。生物形式之矽可以商標名BioSil® ，自Bio Minerals N.V., Destelbergen, Belgium購得。此調配物含有膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )，其中用氯化膽鹼穩定矽酸。調配物另外含有微晶纖維素作為載劑。固體囊封調配物藉由擠壓製備且封裝於磁感應之密封高密度聚乙烯瓶中以確保恆定濕度水準。剩餘20名患者為對照組。指示患者在六個月期間每天服用兩個膠囊，各膠囊含有5 mg Si。藉由在開始治療之前(t=0)及在治療之後(t=6個月)分別量測牙周袋探測深度(PPD)、具有PPD及探測出血(BOP)之牙齒之百分比來評估治療。用校準探針(North Carolina牙周探針，Hu-Friedy, Chicago, IL, USA)進行牙周袋深度之探測。
對牙周袋探測深度(PPD)之處理結果概述於表1中。此等結果表明，使用矽產品作為標準療法中之附加物產生更好地改善深牙周袋(亦即，囊袋＞4 mm)，從而達到統計顯著性牙周袋＞5 mm (參見表1：對照組變化對治療組變化)。在經口以矽化合物治療六個月之後，相較於對照組，具有深牙周袋之牙齒的百分比減少10%以上(治療組變化：-70%，對照組變化：-60%)。當標準療法與投與生物可用矽酸組合時，歷經六個月之治療BOP改善亦更大，如圖1中所示。
變量 時間 (月數) 治療組
      對照 (n=20) 用生物可用矽酸進行治療
      平均值* 變化* 平均值* 變化*
整體 0 4.47 ± 0.83    4.89 ± 1.04   
整體 6 2.67 ± 0.34 -1.80 ± 0.81 2.75 ± 0.37 -2.14 ± 0.92
非深牙周袋 (＜4 mm) 0 3.39 ± 0.36    3.40 ± 0.26   
非深牙周袋(＜4 mm) 6 2.39 ± 0.27 -1.00 ± 0.47 2.46 ± 0.36 -0.94 ± 0.45
深牙周袋 (4 ≤ P ≤ 7 mm) 0 5.00 ± 0.46    5.17 ± 0.63   
深牙周袋 (4 ≤ P ≤ 7 mm) 6 2.89 ± 0.43 -2.10 ± 0.63 2.80 ± 0.33 -2.38 ± 0.65
較深牙周袋 (≥ 5 mm) 0 5.57 ± 0.41    5.69 ± 0.51   
較深牙周袋 (≥ 5 mm) 6 3.24 ± 0.63 -2.33 ± 0.70 2.93 ± 0.39 -2.76 ± 0.59**
極深牙周袋(≥ 6 mm) 0 6.27 ± 0.21    6.42 ± 0.26   
極深牙周袋(≥ 6 mm) 6 3.34 ± 0.69 -2.94 ± 0.67 3.26 ± 0.63 -3.16 ± 0.59
最深牙周袋(≥ 7 mm) 0 7.17 ± 0.24    7.14 ± 0.19   
最深牙周袋(≥ 7 mm) 6 4.01 ± 0.26 -3.16 ± 0.02 3.55 ± 0.95 -3.59 ± 1.03
牙周袋探測深度(PPD)以mm為單位；*包括標準差，相對於對照組**p＜0.05。
實例2 在牙齒診所，對具有殘餘牙周袋之牙周病患者進行臨床測試。隨機選擇10名牙周病患者接受標準治療(去垢及牙根整平術)，但儘管接受了標準治療仍具有深囊袋。
在標準治療之後，所有10名患者均經口投與呈固體形式之生物可用形式的矽，商標名為BioSil® ，可購自Bio Minerals N.V., Destelbergen, Belgium。此調配物含有膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )，其中用氯化膽鹼穩定矽酸。調配物另外含有微晶纖維素作為載劑。固體囊封調配物藉由擠壓製備且封裝於磁感應之密封高密度聚乙烯瓶中以確保恆定濕度水準。藉由在開始治療之前(t=0)及在治療之後(t=6個月)分別量測牙周袋探測深度(PPD)及探測出血(BOP)來評估治療。用校準探針(North Carolina牙周探針，Hu-Friedy, Chicago, IL, USA)進行牙周袋深度之探測。
結果如圖2A及2B所示。僅有經口ch-OSA增補之結果，PPD及BOP兩者在3個月之後均已降低。在治療6個月之後發現對BOP之額外益處。相對於基線，經口ch-OSA增補3個月及6個月之後，PPD在統計學上顯著較低。
實例3 向兩名單獨患有慢性牙周病之患者投與呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式之生物可用矽酸，其中用氯化膽鹼穩定矽酸。第一名患者為56歲之不抽菸男性患者。第二名患者為36歲之不抽菸女性患者。結果展示於圖3A及圖3B中，其中顏色係指牙周袋深度之指示。亦指示各牙齒之實際深度。藉由量測口腔中各牙齒周圍之牙周袋深度6次來獲得資料。在兩種情況下，牙周病顯著減少。在治療之前，患者具有極深牙周袋。在治療之後，囊袋減少至較低深度(小於3 mm)。
實例4 一女性植體周圍炎患者，66歲且不吸菸，其在兩個植體部位處具有嚴重骨質流失(如圖4A中所示)。該患者在一年期間每日兩次服用5滴BioSil® 液體。此調配物含有膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )，其中用氯化膽鹼穩定矽酸。該調配物另外含有甘油作為稀釋劑。一年後，植體部位之骨含量顯著增加(參見圖4B)。
第二個植體周圍炎患者，73歲且不吸菸，其在植體部位具有嚴重骨質流失及受損齒齦(圖5A)，其在一年期間每日兩次服用5滴BioSil® 液體。一年後，植體部位之骨含量亦顯著增加(6個月之後，圖5B；12個月之後，圖5C)。圖6展示在1年的治療過程中齒齦恢復具有良好的顏色之正常外觀，其指示血管形成經改善。
以下治療實例可用作良好口腔衛生、去垢及牙根整平術之佐劑：
實例5：用於預防牙周病之組合治療 -   每日經口投與呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式之5 mg生物可用矽酸，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，例如呈膠囊形式。 -   每日投與含有200 mg維生素C、150微克硒、10 mg鋅、1 mg銅之錠劑。
實例6：用於預防植體周圍炎之組合治療 -   每日經口投與呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式之5 mg生物可用矽酸，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，例如呈膠囊形式； -   每日投與1000 mg鈣、6微克維生素D、50微克維生素K，較佳以兩種調配物形式(諸如錠劑)投與； -   每日投與200 mg維生素C、100微克硒、10 mg鋅、1 mg銅、0.5 mg硼、200 mg鎂，例如呈單一調配物形式(諸如錠劑)投與。
實例7：用於治療牙周病之組合 -   每日經口投與10 mg生物可用矽化合物6個月，該生物可用矽化合物呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸；10 mg生物可用矽較佳以兩種劑量單位投與，其各含有5 mg生物可用矽，例如呈錠劑形式投與； -   在4週期間每天用1%洛赫西定溶液漱口兩次。
在本文中較佳的係，投與生物可用矽酸與漱口同時開始。
實例8：用於治療牙周病之組合 -   藉由用0.12%洛赫西定溶液沖洗2分鐘開始全口一級消毒。 -   經口投與呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式之10 mg生物可用矽酸6個月，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，適合地呈兩種劑量單元形式，其各自含有5 mg生物可用矽酸； -   在6個月期間每日投與兩種益生菌口含錠，其各含有2種活洛德乳桿菌(1 108 CFU)，例如DSM17938及ATCC PTA5289。
在本文中較佳的係，投與生物可用矽酸及投與益生菌口含錠同時開始。可替代地，在例如3天至14天(例如1週)之準備期，投與生物可用矽酸可先於投與益生菌口含錠。
實例9：用於治療侵入性牙周病之組合 -   每日經口投與10 mg生物可用矽酸6個月，該生物可用矽酸呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸； -   在1週期間經口投與阿莫西林(250 mg，每日三次)與甲硝噠唑(250 mg，每日三次)，及 -   在4週期間每天用1%洛赫西定溶液漱口兩次。
實例10：侵入性牙周病之治療 -   每日經口投與10 mg生物可用矽酸6個月，該生物可用矽酸呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，例如呈2種劑量單位之形式； -   在1週期間經口組合投與甲硝噠唑(250 mg，每日三次)與阿莫西林(250 mg，每日三次)，且 -   齒齦下以水解明膠基片(PerioChip)之形式置放2.5 mg葡糖酸洛赫西定。晶片在7-10天內降解。
在本文中較佳的係，投與生物可用矽酸及投與抗生素同時開始且與同齒齦下置放一致。然而，不排除其他協議。
實例11：侵入性牙周病之治療 -   每日經口投與10 mg生物可用矽酸6個月，該生物可用矽酸呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸；較佳呈兩種劑量單位形式，諸如錠劑 -   在受感染牙周袋中持續10天局部施用含有四環素之乙烯/乙酸乙烯酯共聚物纖維(12.7 mg/9吋)。 -   在4週期間每天用1%洛赫西定溶液漱口兩次。
實例12：用於治療植體周圍炎之組合 -   每日經口投與10 mg生物可用矽酸12個月，該生物可用矽酸呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，較佳呈兩種劑量單位形式，諸如膠囊。 每日投與1000 mg鈣、6微克維生素D、50微克維生素K，較佳以兩種劑量單位形式投與，諸如錠劑。 -   每日投與200 mg維生素C、100微克硒、10 mg鋅、1 mg銅、0.5 mg硼、200 mg鎂，較佳以錠劑之形式投與。 -   沖洗牙周袋且用1%洛赫西定溶液清洗植體 -   在4週期間每天用1%洛赫西定溶液漱口兩次。
實例13：用於治療植體周圍炎之組合 -   每日經口投與10 mg生物可用矽酸12個月，該生物可用矽酸呈膽鹼穩定之正矽酸(ch-OSA® )形式，其中用氯化膽鹼穩定矽酸，例如呈兩種劑量單位形式，諸如膠囊。 -   外科介入以產生接入片、移除齒齦下細菌及非細菌殘餘物、沖洗牙周袋及使用1%洛赫西定溶液清洗植體。在膠原膜上使用去蛋白骨礦質。 -   在4週期間每天用1%洛赫西定溶液漱口兩次。 每日投與1000 mg鈣、6微克維生素D、50微克維生素K，例如以兩種劑量單位形式投與，諸如錠劑。 -   每日投與200 mg維生素C、100微克硒、10 mg鋅、1 mg銅、0.5 mg硼、200 mg鎂，例如以錠劑形式投與。
在使用消毒劑及/或抗生素與經口投與生物可用矽化合物組合之以上實例中之任一者中，較佳地，投與矽化合物與使用消毒劑及/或抗生素同時開始。然而，可替代地，在例如3天至14天(例如1週)之準備期，投與生物可用矽酸可先於投與消毒劑及/或抗生素。
總之，此等實例指示在至少3個月期間每日經口投與生物可用矽化合物(諸如矽酸)可導致牙周病及植體周圍炎之抑制，且因此為有療效的、非侵入性、非外科治療。治療尤其適合與藉由一或多種消毒劑及/或一或多種抗微生物劑之適當清潔口腔組合，在牙菌斑位於齒齦下的且難以觸及之情況下，可能需要外科手術產生之接入片。可藉由同時投與維生素(諸如維生素C、維生素D、維生素K)及/或微量元素(諸如鎂、鈣、硒、硼及銅)以及藉由投與益生菌或使用齒齦下生物活性物質來進一步增強治療。慢性牙周病之積極結果指示本發明之主要益處。植體周圍炎之積極結果提供用於此疾病之非侵入性治療。兩種積極結果本身高度出人意料，鑒於其生物可用矽酸之每日劑量可抑制且甚至治癒已處於晚期病況之疾病。本發明進一步關於一種預防、抑制或治療牙周病及/或植體周圍炎之方法，其包含經口投與生物可用矽酸。
將參考實例及圖式來進一步闡明本發明之此等及其他態樣，其中 圖1展示相比於僅進行標準治療(對照)，標準治療組合經口投與生物可用矽酸6個月之後，牙周病患者之BOP評分之變化。 圖2A及圖2B展示在經口投與生物可用矽酸(基線)之前及在投與生物可用矽酸3個月及6個月之後，具有殘餘牙周袋(標準治療後)之植體周圍炎患者(n=10)的PPD評分(圖2A)及BOP評分(圖2B)；相對於基線*p＜0.05。 圖3A及3B示意性地展示兩個單獨患者之牙周病之程度。該種情況以凹痕圖形式展示，既包括基線，亦包括經口投與生物可用矽酸治療三及六個月後的情況； 圖4A及4B為在藉由經口投與生物可用矽酸治療患有植體周圍炎之女性患者一年之前及之後之植體的X射線照片； 圖5A-圖5C為在藉由經口投與生物可用矽酸鹽治療具有嚴重骨質流失(A)及受損齒齦之植體周圍炎(作為基線)之女性患者6個月之後及12個月之後，植體的X射線照片。 圖6為具有植體之患者之口腔的照片，其展示在用本發明之化合物治療之後的狀態。
Figure 108136192-A0304-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種針對經口用途用以預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎之生物可用矽化合物，其中該生物可用矽化合物為式(I)之矽化合物或其寡聚物 Yx Si(OH)4-x (I) 其中： Y為視情況經取代之(C1 -C4 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基 x為0至2。
  2. 如請求項1之生物可用矽化合物，其中該矽化合物為矽酸(x=0)，其中該矽酸較佳為正矽酸及/或其寡聚物。
  3. 如請求項1或2之生物可用矽化合物，其中該生物可用矽化合物係用穩定劑穩定。
  4. 如請求項3之生物可用矽化合物，其中該生物可用矽化合物係與作為穩定劑之膽鹼化合物一起投與，且該膽鹼化合物選自包含以下之群：膽鹼、氫氧化膽鹼、乙醯膽鹼、甜菜鹼、甘油磷酸膽鹼、鞘磷脂(sphingomyelin)、磷脂醯膽鹼、卵磷脂或其鹽，其中膽鹼化合物鹽較佳選自包含以下之群：氯化膽鹼、酒石酸氫膽鹼(choline bitartate)、檸檬酸二氫膽鹼、2-4-二氯苯氧基乙酸膽鹼(2,4 D膽鹼鹽)、乙酸膽鹼、碳酸膽鹼、檸檬酸膽鹼、酒石酸膽鹼、乳酸膽鹼、磷酸二丁基膽鹼；O,O'-二乙基二硫代磷酸膽鹼、磷酸二氫膽鹼；磷酸膽鹼。
  5. 如請求項1或2之生物可用矽化合物，其中該矽化合物係以每日1至50 mg Si之量進行投與，較佳每日5至20 mg Si，例如每日8至15 mg Si，諸如每日10 mg Si之量。
  6. 如請求項5之生物可用矽化合物，其中該矽化合物在至少一段三個月期間係每日投與，且較佳在至少一段六個月期間係每日投與，且甚至更佳在至少一段一年期間係每日投與。
  7. 如請求項1或2之生物可用矽化合物，其中該矽化合物係用於探測出血(BOP)及/或牙周袋探測深度(PPD)之減少。
  8. 如請求項7之生物可用矽化合物，其中該化合物用於減少患者的牙周袋探測深度(PPD)，該患者在一或多個牙齒中具有至少4 mm之PPD值。
  9. 如請求項1或2之生物可用矽化合物，其係針對經口用途用以預防、抑制及/或治療植體周圍炎。
  10. 如請求項1或2之生物可用矽化合物，其係針對經口用途用以抑制及/或治療牙周病。
  11. 一種用於經口投與之醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之生物可用矽化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含微量元素，該微量元素較佳地選自以下之群：鎂、鋅、鈣、銅、硼及硒，及/或包含選自維生素C、維生素D及維生素K之群的維生素。
  13. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至10中任一項之生物可用矽化合物或如請求項11至12中任一項之醫藥組合物及消毒劑、抗微生物劑、益生菌、益菌助生質及/或微量元素，該微量元素較佳地選自以下之群：鎂、鋅、鈣、銅、硼及硒，及/或包含選自維生素C、維生素D及維生素K之群之維生素。
  14. 如請求項13之醫藥組合，其用於抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎。
  15. 如請求項13之醫藥組合，其中該生物可用矽化合物係與益生菌組合用於預防、抑制及/或治療牙周病及/或植體周圍炎。
TW108136192A 2018-10-05 2019-10-05 用於治療牙周病之化合物 TW202034927A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18198972.4 2018-10-05
EP18198972.4A EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2018-10-05 Silicic acids for use in the treatment of periodontitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202034927A true TW202034927A (zh) 2020-10-01

Family

ID=63787864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108136192A TW202034927A (zh) 2018-10-05 2019-10-05 用於治療牙周病之化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11878031B2 (zh)
EP (1) EP3632449A1 (zh)
JP (1) JP7531497B2 (zh)
KR (1) KR20210072046A (zh)
CN (1) CN113226328A (zh)
AU (1) AU2019354855B2 (zh)
BR (1) BR112021006527A2 (zh)
CA (1) CA3114810A1 (zh)
EA (1) EA202190921A1 (zh)
IL (1) IL282008B1 (zh)
TW (1) TW202034927A (zh)
WO (1) WO2020070300A1 (zh)
ZA (1) ZA202102991B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
IT202200009089A1 (it) * 2022-05-04 2023-11-04 Geofarma S R L Composizione a base di silicio biodisponibile e vitamine

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2610522B1 (fr) * 1987-02-06 1989-08-18 Gueyne Jean Produit therapeutique a base de derives organiques du silicium
NL9400189A (nl) 1994-02-07 1995-09-01 Bio Pharma Sciences Bv Gestabiliseerd orthosiliciumzuur bevattend preparaat, een werkwijze voor het bereiden daarvan en een biologisch preparaat.
EP1110909A1 (en) 1999-12-24 2001-06-27 Bio Minerals N.V. Method for preparing ortho silicic acid, ortho silicic acid as obtained, and its use
EP1391426A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Bio Minerals N.V. Method for the preparation of a silicic acid comprising extrudate, said extrudate, its use and a pharmaceutical composition comprising the said extrudate
JP2005239653A (ja) * 2004-02-27 2005-09-08 Nippon Zettoc Co Ltd 口腔用組成物
JP4757475B2 (ja) 2004-10-22 2011-08-24 日本ゼトック株式会社 口腔用組成物
WO2006082842A1 (ja) 2005-02-03 2006-08-10 Qualicaps Co., Ltd. 溶解性が改善された硬カプセル
KR20120038021A (ko) 2006-10-27 2012-04-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법
EP2182987A4 (en) 2007-07-30 2011-11-02 Medacure International Inc FORMULATION FOR IMMUNE SYSTEM MODULATOR
WO2009127256A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Jisbrey, S.A Hydronium stabilized and dissoluble silicic acid nanoparticles: preparation, stabilization and use
JPWO2010092925A1 (ja) 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
DE202009007704U1 (de) * 2009-06-02 2009-08-20 Hurtig, Sven Zahnreinigungsmittel
RU2012116362A (ru) 2009-09-24 2013-10-27 Кэпсьюджел Белджиум Нв Кислотоустойчивые капсулы
WO2012032364A1 (en) 2010-09-06 2012-03-15 Creogen D.O.O. Stabilized solution of ortho-silicic acid based on salicylic acid as effective inhibitor of its polymerization, its preparation and use
WO2012035364A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Creogen D.O.O. Stabilized solution of ortho-silicic acid, its preparation and use
UA103109C2 (ru) * 2012-03-07 2013-09-10 Вадим Алексеевич Козловский Применение метилкремниевой кислоты в виде ксерогеля или гидрогеля для лечения тканей пародонта
EP2866836A1 (en) 2012-07-02 2015-05-06 DSM IP Assets B.V. Capsules containing thymoquinone
EP3086801B1 (en) * 2013-12-27 2018-05-30 Colgate-Palmolive Company Prebiotic oral care compositions containing amino acids
EP3117822A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-18 AB-Biotics, S.A. Self-film-forming composition for oral care
BE1025074B1 (nl) 2017-03-24 2018-10-23 Ace Packaging Nv Broodzak en werkwijze voor het vervaardigen ervan
EP3549578A1 (en) 2018-04-06 2019-10-09 Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
EP3650011A1 (en) 2018-11-09 2020-05-13 Bio Minerals NV Water soluble silicon-containing granulate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020070300A1 (en) 2020-04-09
AU2019354855B2 (en) 2024-08-29
IL282008A (en) 2021-05-31
KR20210072046A (ko) 2021-06-16
IL282008B1 (en) 2024-10-01
JP2022508591A (ja) 2022-01-19
EP3632449A1 (en) 2020-04-08
US20220008454A1 (en) 2022-01-13
ZA202102991B (en) 2022-08-31
BR112021006527A2 (pt) 2021-07-06
CN113226328A (zh) 2021-08-06
AU2019354855A1 (en) 2021-04-22
US11878031B2 (en) 2024-01-23
JP7531497B2 (ja) 2024-08-09
CA3114810A1 (en) 2020-04-09
EA202190921A1 (ru) 2021-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115252B2 (en) Therapeutic compositions and methods of use thereof
JP2927850B2 (ja) 歯とその支持組織の症状の治療のための局所用製剤
CN110996891B (zh) 包含氯己定的凝胶
JPS63132820A (ja) 口腔用組成物
JP7531497B2 (ja) 歯周炎の治療における使用のためのケイ酸
US20230233419A1 (en) Pharmaceutical formulation
EP2349199A2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of periodontal diseases
EP3914258B1 (en) A composition for the treatment of periodontitis and regeneration of interdental papilla
Schubert et al. Oral complications of hematopoietic cell transplantation
EA046983B1 (ru) Кремниевая кислота для применения в лечении периодонтита
CN110678179B (zh) 骨再生剂
US20070020200A1 (en) Therapeutic compositions and methods of use thereof
US20140186271A1 (en) Reducing dental caries
Lestari et al. The Effect of Alendronate to Osseointegration of Dental Implant at Ovariectomized Sprague Dawley Rat
RU2809005C1 (ru) Средство для ухода за полостью рта, содержащее гексапептид и хлоргексидин
Sant’Ana et al. A combined regenerative approach for the treatment of aggressive periodontitis: long-term follow-up of a familial case.
RU2545764C1 (ru) Способ лечения пародонтита
AL-RABADI et al. Solcoseryl dental adhesive paste for prevention of alveolar osteitis
RU2808463C2 (ru) Композиция для лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков
US20050096383A1 (en) Method and composition for oral cavity hygiene
JPS62273910A (ja) 口腔用組成物
Mahmoud et al. Anew Approach Using Natural Chitosan Gel in the Treatment of ChronicPriodontitis Patients.(Clinical, Radiographic and Biochemical Study)
Atanasovska-Stojanovska Modern approach to the identification and elimination of periodontal infection
Ignatius et al. CARIES PREVENTION.
CN1049608A (zh) 治疗牙齿及其支撑组织疾患的方法