CN1049608A - 治疗牙齿及其支撑组织疾患的方法 - Google Patents
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Abstract
硫酸化糖类化合物或其盐或复合物作为局部用
制剂中的一种成分在防治牙齿或牙齿支撑组织的疾
患、尤其是防治炎症和与牙斑有关的症状中的应用;
一种通过局部使用硫酸化糖类化合物或其盐或复合
物而防治上述疾患的方法;一种含有硫酸化糖类化合
物或其盐或复合物而用于防治上述疾患的局部用制
剂。硫酸化糖类化合物最好是多硫酸化的或过硫酸
化的糖类化合物,如蔗糖硫酸酯碱式铝盐或蔗糖八硫
酸酯的钢盐和/或钾盐。
Description
本发明涉及利用硫酸化糖类化合物治疗牙齿及其支撑组织的疾患。
牙龈炎和牙周炎均系牙齿上形成牙斑而引起的炎症疾病。慢性牙周炎常导致牙齿支撑组织的破坏。牙斑就可定义为牙齿表面柔软的藏有细菌的外层。牙齿不洁时就开始形成牙斑并引起牙龈区炎症。
牙龈发炎促成龈沟和龈袋。牙斑造成龈炎的有力证据是从龈炎诱发实验得出的(H.Loe et al.,J.Periodontology 36:177-187,1965)。所有参加者开始时牙龈均处于临床健康状态,但在取消口腔卫生措施以后10-21天,均先后发生牙龈炎。在对牙斑重新采取控制措施以后,七天内牙龈又恢复正常状态。
牙龈炎的特点是牙龈的游离边缘红肿。例如,刷牙时或牙科医生轻轻探查时均可引起出血。结缔组织的张力消失,很容易形成龈沟。可以通过清除牙斑或改变牙斑组成从而改变牙龈环境来治疗这种疾病。
细菌为了能在牙齿表面生存就必须附着在该牙齿的表面。口腔粘膜的上皮是不断更新的,因此粘附在粘膜表面的细菌就容易与上皮的死细胞的外层一起脱落,从而防止细菌侵入上皮死细胞下的活组织。另一方面,牙齿表面形成无生命的坚硬基质,细菌牢牢地粘附在上面。牙齿表面尤其是牙龈边缘和龈下部分的菌落(牙斑),不能用类似的方法清除,其周围组织形成了抗细菌的免疫反应,牙龈组织有明显的慢性发炎。在正常和健康情况下,这种炎症反应是很轻微的,菌落和抗细菌作用之间的精确平衡不断受到破坏。
因此,牙齿表面聚集细菌而产生的牙龈炎症就是牙周炎的重要开始阶段。如果菌落(牙斑)不清除,牙龈边缘或牙齿-牙龈区细菌的积聚就会导致牙龈炎症加剧和牙周膜受到破坏,随后可能被骨骼吸收,最后形成牙周袋,里面聚集更多的细菌,使组织的炎症加剧并引起真正的感染,以致牙齿支撑组织更明显地退化。
牙斑复盖牙表的地方,钙离子可参加化学反应,形成结石。结石是牙齿表面龈上和龈下的沉淀物。为了维持牙龈的正常状态,必须把这些沉淀物清除掉。
牙周感染的特点是:一旦细菌/牙斑牢固地存在于(即感染)牙周袋中,正常的体液防御机制就无法对付这种感染,牙斑就可能变成坚硬的沉淀物即结石。
除了由于细菌/牙斑的存在而引起一般炎症以外,水解酶类(如透明质酸酶、脱氧核糖核酸酶、胶原酶和蛋白酶)的释放可能也促进牙组织的破坏。
组织损伤的严重程度可能既取决于牙周袋中炎症产物的滞留程度,也取决于机体的抗原/抗体反应。局部炎症的介体积聚加速了这个过程。在大多数情况下,这个过程十分缓慢,伴有牙龈组织的免疫性浸润并形成肉芽组织(其中含有炎症细胞)。有时,这一缓慢的进程也可能急剧恶化,炎症细胞大量积聚,并释放出溶体酶。这种恶化可能是由于细菌群落的变化。
青少年牙周炎仅在早期发作时不同于上述边缘性牙周炎,前者经常累及某些牙齿而且牙斑少得多。它发生于儿童晚期,牙齿的支撑组织明显脱落,因此它与其它牙周疾病同属感染性疾病。
目前牙周病的治疗旨在清除细菌性牙斑和结石沉淀物(龈上及龈下牙斑)。通过剥离、磨刮、指导口腔卫生措施以及有适应症时进行牙周手术并定期保持等方法可以达此目的。
另一种目前仍被充分评价的治疗方法就是破坏龈下细菌群落的可能性,主要的并不是控制龈下牙斑。进行这种治疗的一种可能方法就是利用局部用的或全身用的抗微生物制剂如灭滴灵、四环素和红霉素,以便集中地、周期性地消灭龈下菌落。这些制剂也可以用来冲洗牙周袋。它之所以有效,其理论基础是:每隔一段时间改变龈下菌落就足以防止产生适于病原菌以足以发病的水平再生的生态系统。另一种方法就是进行细菌置换,即用那些能占领同一生态龛但致病力较低的细菌代替有致病力的病原菌。
还有一种方法就是利用那些能充分改变牙斑和龈下菌落从而预防牙龈炎或防止牙龈炎转变为牙周炎的化学制剂。
大量化学制剂被认为具有抗牙斑或抗龈炎的能力。第一代制剂就是抗菌剂,但效力不大。这些制剂作为抗菌剂在体外是有效的,但无法停留在口腔内或者很快就被释放出来。因此,它们只能在很短的时间内抑制细菌,此后细菌又继续生长。它们的临床作用很有限,除非经常使用,即每天使用4-6次。这类制剂包括局部用抗生素、氧化剂化合物、季铵盐类化合物、酚类化合物和血根碱。第二代制剂由于滞留和释放的动力学方面的原因不仅在体外有效,而且在体内也有效。目前洗必太和洗必太类似物是主要的第二代化合物,氟化亚锡也有资格属于这一类。
青霉素、四环素、红霉素、多粘菌素B、卡那霉素、灭滴灵和螺旋霉素都被用来作抗牙斑治疗。但是由于可能产生细菌抗药性和过敏反应,限制了这些抗生素用于控制牙斑的目的。总之,抗生素可能对治疗口腔的某些细菌性疾病有效,但可能不适合常规使用以控制龈上牙斑及有关疾病。
季铵盐类化合物是阳离子表面活性剂,它能减少表面张力,被吸收到带负电的表面并破坏表膜。有报告称,使用0.1%的氯化苯齐松和西波林每日四次有减少牙斑的作用。季铵盐类化合物的副作用包括溃疡和不适。
酚类化合物作为漱口剂和喉部糖锭用于口腔已有很长历史。一种含有麝香草脑、桉油醇、水杨酸甲酯、苯甲酸和硼酸的商业制剂(Listerine)已被证明与某些只起安慰剂作用的药物比较起来具有某种减轻牙斑的作用。现在尚不明了,这种制剂抑制牙斑的程度是否能够长期预防牙周炎。
最近有人报告,血根碱(一种苯菲啶类生物碱)可能可用作控制牙斑的制剂。初步研究表明,血根碱具有某种减轻和预防牙斑及牙龈炎的作用。
已证明,0.1-0.2%的洗必太葡萄糖酸盐溶液和1%的凝胶,如果短期使用具有有效的抑制牙斑及抗龈炎的作用。一些对洗必太葡萄糖酸盐的长期研究也证明了它可能具有抗牙斑形成的作用。洗必太用于口腔可引起牙齿及舌头的色斑,并有苦味,长期使用常引起粘膜的变化。由于这种化合物的阳离子性质,很难通过添加矫味剂来除去苦味而不影响生物活性。其它制剂例如双胍啶和Octenidine在结构上与洗必太相似,也具有类似的效果。
总之,治疗牙龈炎及牙周炎主要在于预防,在于强调清除结石和牙斑的重要性并且借助机械手段(如用含氟牙膏刷牙,使用牙线、牙签等)来改善口腔的一般卫生状况。必要时用手术来降低牙周袋的深度。还证明使用四环素等进行全身或局部抗菌治疗有某种作用,尤其在急性感染期内。最后,证明用洗必太等防腐剂漱口有一定(尽管很有限)的作用,尤其对牙龈炎及牙斑的形成。不过,没有一种治疗是完全令人满意的,因为它们都要求病人的高度服从并且/或者没有很高的治疗效果。
已经令人惊奇地发现,硫酸化糖类化合物尤其是蔗糖硫酸酯碱式铝盐,如果局部用于牙齿或牙龈将对许多牙齿疾患具有很高的效力。
因此本发明的一个方面涉及利用硫酸化糖类化合物或其盐类或复合物作为局部用制剂中的一个成分以预防和治疗牙齿或牙齿支撑组织的各种疾患。以下此种疾患有时也称牙齿疾患。
与现有防治牙齿疾患的方法不同,本发明利用硫酸化糖类化合物如蔗糖硫酸酯碱式铝盐治疗牙龈炎、牙周炎、牙槽炎以及口腔念珠菌感染等疾患具有极好的效果。
以前,蔗糖硫酸酯碱式铝盐被用来治疗胃和十二指肠溃疡(参见US 3,432,489;EP 161,861;EP 192,640)和猫狗的呕吐、腹泻(参见EP 133,880)。蔗糖硫酸酯碱式铝盐也可用放射性同位素标记的形式作为诊断剂用于胃肠道粘膜造影,因为如上所述,本品能选择性地结合于胃和小肠上端的溃疡区(参见EP 107,209)。
有文献(The American Journal of Gastroenterology,80(3),1985,PP.206-209,“Sucralfate:Nonulcer Uses”)提出,蔗糖硫酸酯碱式铝盐除了可以治疗胃和十二指肠溃疡以外,还有其它许多用途,包括治疗化学疗法引起的口腔炎(1克蔗糖硫酸酯碱式铝盐/15毫升甘油)、次硬化性溃疡、回流性食管炎以及胆汁回流性食管炎,还可以用来中和阿斯匹林的致溃疡作用。此外,Ferraro和Mattern(Drug.Intell.Clin.Pharm.18,1984,p.153)报导了使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐悬液治疗化疗引起的口腔溃疡(口腔炎),这是利用了它对溃疡面的粘附能力(见前)。但是,除了治疗粘膜溃疡以外,蔗糖硫酸酯碱式铝盐未见有其它用途。同样,EP 136,100也指出了可以用蔗糖硫酸酯碱式铝盐悬液治疗口腔溃疡,但没有指出它有治疗溃疡以外的用途。
EP 230,023描述了用于治疗创伤的含硫酸化寡糖类化合物的药物组合物。这一公开内容指出了使用这些药物有助于含骨胶原组织(包括皮肤和骨骼)伤口的愈合。它尤其适用于皮肤有缺口或破裂特点的皮肤溃疡。此公开还谈到多硫酸化糖类化合物可能与刺激修复细胞(如成纤维细胞)转移到伤口处,从而引起新脉管的产生有关。它还进一步指出,蔗糖硫酸酯碱式铝盐能够引起炎症反应,而且未观察到因为新脉管和成纤维细胞(不是巨噬细胞)的转移而使伤口愈合。它还指出,为了避免伤口处的局部出血或炎症,最好使用0.1-1毫克/毫升的低浓度多硫酸化糖类化合物。与此相反,根据本发明,如果在牙龈上局部使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐则可以获得很好的消炎作用。该公开还提到,多硫酸化糖类化合物可用于促进骨骼愈合,因此适于作为修复手段用来治疗牙周病及用于人造皮。由于它被认为具有愈合骨骼的作用,故上面所列的牙周病可能只是一种理论上的推测。
因此,上述参考文献并不表明,蔗糖硫酸酯碱式铝盐或其它多硫酸化糖类化合物具有抗炎症或抗牙斑作用,也不表明它们能稳定或加固细胞表面和细胞间基质(包括上皮和粘膜的表面)。相反,上述EP 230,023指出,实际上蔗糖硫酸酯碱式铝盐促进了炎症的发生。目前所获得的结果表明蔗糖硫酸酯碱式铝盐能附着于伤口粘膜的表面,所以令人惊奇的是:蔗糖硫酸酯碱式铝盐以及所有多硫酸化糖类化合物不是用于口腔粘膜有损伤或溃疡的症状,而是用于象牙龈炎和牙周炎这样的炎症疾患,以及用于预防牙斑和龈袋中结石的形成。
已经观察到,当内服硫酸化糖类化合物(蔗糖硫酸酯碱式铝盐)治疗胃溃疡时,它优先粘附于溃疡表面。现在认为,这是硫酸化糖类化合物的共同特性,是硫酸化糖类化合物能附着于蛋白聚糖和透明质酸的结果,而蛋白聚糖和透明质酸又是许多细胞表面的组成成分,保护细胞或使细胞稳定,以便维持细胞表面的完整。在其它情况下,例如结缔组织(包括牙龈)中,透明质酸和蛋白聚糖形成了一种包裹细胞的保护性基质。此外,已知某些硫酸化糖类化合物如硫酸乙酰肝素、右旋糖酐硫酸酯和硫酸木糖都是透明质酸酶的抑制剂。透明质酸酶是能够起催化作用而使透明质酸的糖苷键分裂的酶。因此,透明质酸酶对透明质酸的分解使细胞受到各种因素如病原菌和炎症物质的损害。业已证明(P.M.Bartold and R.C.Page,J.Oral Path.15,1986,PP.367-374;K.S.Last et al.,Archs Oral Biol.30(3),1985,pp 275-281),牙周袋中的缝隙液体中透明质酸降解产物的存在与牙周炎的临床症状相关。因此可以设想,硫酸化糖类化合物可以通过抑制透明质酸酶促使含有透明质酸和蛋白聚糖的表层或基质变性,从而促使组织变性。硫酸化糖类化合物如蔗糖硫酸酯碱式铝盐也能缓解或抑制炎症反应,并且/或者通过其它不很清楚的机制刺激组织的变性过程。
非铝型的蔗糖硫酸酯碱式铝盐复合物是蔗糖八硫酸酯(Octakis)的盐(硫酸氢盐),它是一种带很强负电的分子。值得考虑的是,蔗糖硫酸酯碱式铝盐和其它硫酸化糖类化合物的作用部分地应该归因于这种强静电力。它在防止牙齿表面表膜的形成以及在改善和保护细胞表面中都起重要作用。人们认为,正常的即健康的细胞表面带强大的负电,细胞表面损伤时它就受到干扰。蔗糖八硫酸酯(硫酸氢)盐和其它硫酸化糖类化合物可能起负电荷的作用,它能使“细胞的受伤部分”重新获得表面负电荷,从而保护细胞,促进伤口愈合和起消炎作用。
维生素C和蔗糖硫酸酯碱式铝盐似乎在几个方面互有联系。两者的化学结构都与葡萄糖和其它己糖有关。在组织水平上,这两种化合物都与细胞间物质(包括胶原)的合成有关,而且已经知道,维生素C能够刺激硫酸化蛋白聚糖的合成。缺少维生素C可以导致坏血病,它的特点之一就是损害伤口愈合和引起牙龈炎。临床研究证明,牙龈炎与维生素C的摄入之间有密切联系。已经证明,蔗糖硫酸酯碱式铝盐如果局部使用可以加速伤口愈合和改善牙龈炎。近来人们又把维生素C与增强免疫、消炎和抗过敏等作用联系起来。维生素C的消炎作用之一是抑制脊髓过氧化物酶和芳基硫酸酯酶活性的结果,也可能是消除了自由基的结果。蔗糖硫酸酯碱式铝盐被认为可能在抗氧化作用和抑制脊髓过氧化物酶及其它在炎症过程中起作用的酶类方面具有与维生素C相同的特性。
已证明蔗糖硫酸酯碱式铝盐如果局部用于口腔对牙斑有减少和改善作用。牙斑的形成机制仍不甚明了。在牙斑的形成过程中,相互的粘着作用似乎很复杂,这可根据所获得的表膜和细菌间基质之间化学成分的很大差异来推测。唾液的成分如高分子量的糖蛋白可能通过抑制细菌粘附到口腔表面而在把细菌清除出口腔过程中起重要作用。这些发现(Embery & Sdhogg,Proc.of a workshop on Saliva-dental Plaque and enamel surface interactions,Strasbourg,Ed.R.M.Frank & S.A.Leach,pp.185-194,October 1981)指出,唾液可模拟牙齿和上皮细胞表面的细菌粘附点,从而竞争性地抑制细菌的附着。蔗糖硫酸酯碱式铝盐被认为是通过对葡萄糖胺聚糖和透明质酸的直接调节/刺激作用或通过对各种酶的抑制/刺激作用来增强唾液成分复盖细菌粘附点的能力和减少细菌在牙龈沟/袋中积聚的能力,从而减少或防止牙斑形成。在口腔细菌积聚和附着中类植物血凝素相互作用似乎也起着重要作用。已经进一步观察到,在同时存在牙斑和牙结石时,葡萄糖胺聚糖与牙龈组织之间有类似之处,这就意味着,牙周破裂可能是牙龈下结石处葡萄糖胺聚糖积聚的一个原因。因此,用蔗糖硫酸酯碱式铝盐抑制葡萄糖胺聚糖的分解就可以防止牙斑和牙结石的形成。而且已经证明,属于葡萄糖胺聚糖的化合物是用来研究羟磷灰石粘附特性的有用模型。羟磷灰石的粘附作用可以被钙离子增强,被氟化物抑制,它具有静电性质。因此,用蔗糖硫酸酯碱式铝盐及其它多硫酸化糖类化合物来改变葡萄糖胺聚糖的性质就很可能干扰初始的表膜形成和细菌对牙齿表面的粘附能力。
本发明的另一方面涉及防治牙齿疾患的方法,这种方法包括在牙齿或牙齿支撑组织上局部使用有效的预防或治疗剂量的硫酸化糖类化合物或其盐或复合物。
本发明所用的硫酸化糖类化合物可以是单糖如木糖、果糖或葡萄糖;低聚糖尤其是二糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖或纤维二糖;也可以是多糖如葡聚糖、乙酰肝素、皮肤素、蛋白皮肤素、透明质酸、肝素、软骨素、直链淀粉、葡糖胺、葡糖胺聚糖以及粘多糖或其亚基。
在某些情况下,可以将硫酸化糖类化合物与其它愈合伤口的药物如透明质酸之类的非硫酸化多糖结合使用,请参阅实施例3。
糖类化合物最好是多硫酸化的或过硫酸化的,这意味着可以有两个或两个以上的含硫基团在碳水化合物上作为取代基存在。
在某些情况下硫酸化糖类化合物可以与某种金属(如碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、锶、镁、钡;或铝、锌、铜、镓、铋、锰)或有机碱复合或成盐。这些盐类最好选自那些微溶于水的盐,以便在局部使用于口腔时可以获得缓慢释放的效果。目前优选的金属是铝,但不一定是氢氧化铝的形式。在硫酸化糖类化合物中铝与硫酸盐复合在一起,因此优选的一类硫酸化糖类化合物是多硫酸二糖铝盐,其中目前最为优选的是蔗糖硫酸酯碱式铝盐。
蔗糖硫酸酯碱式铝盐可用下式表示:
该物质可以按例如US 3,432,489所公开的方法制备,即在室温下和pH值为4-4.5的条件下使1-10%的多硫酸二糖水溶液或它的碱金属盐或碱土金属盐与1-10%的含铝离子(最好是AlCl(OH)2)水溶液反应。多硫酸二糖是通过二糖与ClSO3H、H2SO4或H2SO4-C5H5N反应而制备的。
蔗糖硫酸酯碱式铝盐也可称为蔗糖八硫酸酯(硫酸氢盐)的铝复合物。其化学文摘号为54182-50-0。商业产品是一种实际上不溶于水和大多数有机溶剂的白色粉末,它可溶于酸类和碱类。实际上它们的化学成分可以略有差别,其原因之一就是硫酸化程度可能不太充分,使产品含有若干比例的未八硫酸化(过硫酸化)的分子,从而使硫酸化程度较低,例如七硫酸化。商业产品中的这种细微差别是众所周知的,它反映在铝含量为17-21%之间,硫含量在9.5-12.5%之间。本文所指的“蔗糖硫酸酯碱式铝盐”也包括了这种公认的细微差异。
除了硫酸化糖类化合物外,其它物质也被证明具有类似的防治上述牙齿疾患的作用,这些物质有甲哌噻庚酮和色麦芽糖酸盐以及其它已知的能作用于细胞表面并对其起稳定作用的抗过敏制剂,这些制剂也可能具有抑制透明质酸酶活性的作用。
尽管在某些条件下可以这样使用硫酸化糖类化合物,但典型的用法是与一种或更多的药用载体或赋形剂混合在一起,以一种适合局部使用于牙齿或牙齿支撑组织的形态出现,通常是流质、半流质、半固体或固体制剂,例如溶液、悬液、粉剂、糊剂、凝胶、乳剂、油膏剂、牙齿固着剂、牙周注入剂、口香糖、可咀嚼片剂、泡腾片或糖锭。
根据制药常规,局部用制剂常与一些常用于局部使用的赋形剂混合配制,这些赋形剂如藻酸盐、果胶、明胶及其衍生物、纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素或氧化纤维素、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、梧桐胶、西黄蓍胶、刺槐豆胶、皂土、琼脂、聚羧乙烯制剂、墨角藻、长角豆、葡聚糖及其衍生物、印度胶、水辉石、卵叶车前子壳、聚烯吡酮、硅石及其衍生物如硅酸盐、黄色胶、白陶土、白垩、磷酸二钙、氧化铝、焦磷酸盐、滑石粉、淀粉及其衍生物、石蜡、水、动植物油、肉豆蔻酸异丙基酯、聚乙烯、聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚乙二醇酯、聚丙二醇、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇、甘醇、醇类、脂肪醇、固定油类、钠盐、钾盐、铝盐、镁盐或钙盐(如氯化物、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、醋酸盐、葡庚糖酸盐或酒石酸盐)、橡胶(人造的或天然的)如糖胶树胶、聚异丁烯等、脱水山梨糖醇酯、季铵盐、脂肪酸盐及聚山梨醇酯。
本发明的制剂也可以含有传统的添加剂如增稠剂、乳化剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂、稳定剂、防腐剂、磨擦剂和矫味剂等。
本发明制剂的溶液或悬液形式的用途之一就是用作漱口水。此时赋形剂一般使用水和醇类尤其是乙醇或异丙醇的混合物。水和醇的重量比一般大约1∶1至20∶1,最好是大约3∶1至20∶1。醇含量最好占赋形剂重量的约20-40%。在本剂型中水醇混合物的总量一般占制剂重量的约70-98%。本发明的此种液体和其它制剂的pH值一般约5-8。
漱口水还可含约占重量1-5%的非离子型表面活性剂,其选择范围包括环氧乙烷的嵌段共聚物、氧化丙烯与氧化乙烯的混聚物、每摩尔中含氧化乙烯10-80摩尔的聚氧乙烯己糖醇酐单高级脂肪酸酯、高级脂肪酸一和二乙醇酰胺及其混合物。
典型的表面活性剂至少含重量10-80%的亲水聚氧乙烯单元和疏水基如聚氧丙烯,最好是分子量约3250的氧化丙烯和氧化乙烯的混聚物。在本发明的优选方案中,漱口水含重量约0.1-10%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐。典型漱口水的重量比例为:甘油10%,乙醇25%,表面活性剂0.5-2%,矫味剂0.5%,蔗糖硫酸酯碱式铝盐0.1-10%(例如5%),其余成分为水。
已经令人惊奇地发现,把硫酸化糖类化合物与牙膏制品混合可以制得一种十分有效的预防用制剂。已发现硫酸化糖类化合物可以与市售普通牙膏的牙膏制剂配伍,因此可以经常用来预防炎症和与牙斑有关的疾患。
牙膏一般含有磨擦剂、表面活性剂、胶化剂以及其它赋形剂如矫味剂和着色剂。磨擦剂可以选自目前牙齿制剂中常作此用的磨擦剂,其中比较适宜的是水溶性偏磷酸钠或钾、水合或无水磷酸二钙、焦磷酸钙、硅酸锆或它们的混合物。各种硅石尤其是硅石干凝胶,特别适合作磨擦剂,对此美国专利3,538,230号已有叙述。磨擦剂一般要粉碎得很细,粒度要小于10微米例如2-6微米。磨擦剂用量可以占牙膏重量10-99%。牙膏制剂一般含20-75%的摩擦剂。
牙膏制剂中一般都含有适当的表面活性剂,通常是水溶性非皂合成有机去污剂。下列物质的水溶性盐类是适当的去污剂:高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐(如氢化椰子脂肪酸单甘油酯单硫酸钠)、高级烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸钠)、烷基芳基磺酸盐(如十二烷基苯磺酸钠)和磺基乙酸高级烷基酯(如磺基乙酸十二烷基酯钠)。此外,也可以用低级脂肪族氨基羧酸的饱和高级脂族酰基酰胺,酰基中有12-16个碳原子,其中的氨基部分是从具有2-6个碳原子的低级脂肪族饱和单氨基羧酸衍生的,如甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、3-氨基丙酸和缬氨酸的脂肪酸酰胺,尤其是N-十二烷基酯、肉豆蔻酰基和棕榈酰基肌氨酸。如果需要,也可以添加常用的非离子表面活性剂。
表面活性剂一般约占牙膏制剂重量的0.05-10%,通常约0.5-5%。
通常牙膏的液体部分主要包括水、甘油、山梨醇、丙二醇或它们的混合物。最好的混合物是水和甘油,最好是加上山梨醇。可以使用胶凝剂如天然胶或合成胶和胶状物质如爱尔兰藓或羧甲基纤维素钠。其它可供使用的胶有西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉,其用量常高达牙膏重量的10%左右,一般为约0.5-5%。
牙膏的pH值实际上是中性的,例如大约6-8。如果需要,也可以添加少量pH调节剂,如添加少量的酸如柠檬酸或碱性物质。
牙膏也可以含其它物质如可溶性糖精、矫味油(如留兰香油、欧薄荷油、冬青树油)、着色剂或增白剂(如二氧化钛)、防腐剂(如苯甲酸钠)、乳化剂、硅酮、酒精、薄荷醇和叶绿素复合物(如叶绿酸铜钠)。
上述牙膏类型及下面将要提到的牙膏类型,其蔗糖硫酸酯碱式铝盐或其它硫酸化糖类化合物的含量如果按牙膏组合物的总重量计算一般为重量的1-20%,例如5-20%,特别是10-20%,例如12-18%。后几个范围尤其适用于治疗牙龈炎及牙周炎的牙膏。不过,提供蔗糖硫酸酯碱式铝盐含量较低的牙膏也同样重要,因为它常常主要用于保护或预防。作此种用途时,蔗糖硫酸酯碱式铝盐的含量可以是重量的约0.1-5%。
有一种特殊类型的牙膏,它实际上是一种纯凝胶。这种牙膏可以不含磨擦剂或者所含的磨擦剂被磨得很细以至凝胶实际上仍是透明的。这种凝胶型牙膏可以单独使用,也可以与上述含有磨擦剂的牙膏结合使用。
当然还有许多专门用途或有特殊优点的特制牙膏或洁牙剂。例如EP 280,077所述的一种牙膏,它含有稳定化的磷酸二钙二水合物,具有高吸水能力,磨擦剂含量低却有足够的粘性。US 4,618,488公开了一些稳定的牙膏,尤其是透明牙膏,它们含有具有特定表面积的无定形硅石和/或硅酸盐磨擦剂,这种牙膏具有长期稳定的透明度。US 4,632,826公开了一种牙膏,其磨擦剂由硅石凝胶和/或沉淀的硅石与稍为灰化的铝的混合物组成,它的擦伤和磨损作用低,储存稳定性高;US 4,721,614公开了一种牙膏,它只含碳酸氢钠作为磨擦剂,避免了过多的磨擦,并保持了良好的储存稳定性;US 4,702,905和US 4,716,034公开了一些与聚烯烃包装品接触时有抗凝缩作用的牙膏,适合用薄管、机械分装机和柔性小袋包装。US 4,599,363公开了一种使牙膏制剂粉末在湍流液体介质中润湿和扩散的方法,它防止牙膏形成团块或损失粉状固体,从而得到高质牙膏组合物;US 4,701,319公开了一种具有良好稳定性、粘度和加工特性的牙膏,它含有羧乙烯基聚合物作为磨擦剂,还含有角叉菜胶作为湿润剂。
应该理解,这只是一些加入了硫酸化糖类化合物(特别是蔗糖硫酸酯碱式铝盐)的牙膏或洁牙剂组合物的例子,加入方法已如上述,目的是达到本发明所特有的惊人优点,本领域专业人员能够根据上述文献资料以及本文所述的把硫酸化糖类化合物尤其是蔗糖硫酸酯碱式铝盐掺入组合物中的具体方法,配制合适的任何种类的牙膏或洁牙剂组合物。
可以用许多不同方法把蔗糖硫酸酯碱式铝盐或其它硫酸化糖类化合物掺入牙膏和其它牙齿或口腔制剂中。通常最好是把蔗糖硫酸酯碱式铝盐制成悬液,然后把它与膏状的其它制剂成分混合。也可以用蔗糖硫酸酯碱式铝盐干粉与其它制剂成分混合,可以先与干制剂成分混合然后再与液体和半液体制剂成分混合,也可以将蔗糖硫酸酯碱式铝盐干粉掺入成品制剂中。
总之,最好是把蔗糖硫酸酯碱式铝盐干粉与磨擦剂或洁牙剂一起加入。亦已确认(见下),牙膏中蔗糖硫酸酯碱式铝盐颗粒的大小是一个很重要的因素。因此,最好是牙膏中蔗糖硫酸酯碱式铝盐重量的至少95%的颗粒大小低于250微米。
含蔗糖硫酸酯碱式铝盐牙膏的适当例子就是市场有售的一种改良型牙膏,其中蔗糖硫酸酯碱式铝盐含量占重量的1-20%,牙膏部分由下列成分组成(以重量份额表示):98%W/W甘油10.1份,羧甲基纤维素钠0.35份,糖精钠0.3份,二氧化钛0.01份,70%W/W的山梨醇水溶液58.5份,聚乙二醇600 3.0份,氟磷酸钠0.4份,氟化钠0.1份,蓝色着色剂0.004份,二氧化硅磨擦剂18.0份,超细二氧化硅增稠剂(Tixosil)4.2份,磷酸氢钙二水合物0.1份,90% C12-18烷基硫酸酯钠溶液1.3份,水3.0份,矫味剂(如欧薄荷或留兰香香料)0.7份。
制造含蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂产品(例如牙膏)的典型一般步骤是:第一步,把胶凝剂分散在适当的湿润剂中混合,再加入去离子水和增甜剂,然后再混合形成凝胶相;第二步,把磨擦剂和蔗糖硫酸酯碱式铝盐一起加到凝胶相中混合形成一种均一的产物,然后在真空下继续混合;最后,第三步,加入表面活性剂和矫味剂,在真空下混合成为最终产品。在这个过程中,蔗糖硫酸酯碱式铝盐与磨擦剂同时加入的原因是,如果在形成凝胶相以前过早加入就可能得到一种过稠的组合物,无法有效地混合。产品制成以后,可以用适当的容器如加压容器或可折迭的(如铝、铅或塑料)管进行包装。
在此应该提到,考虑到硫酸化糖类化合物的理化特性,尤其是下面将要讨论的颗粒大小问题,最好按照本文所述的方法混合蔗糖硫酸酯碱式铝盐或其它非水溶性或微溶于水的硫酸化糖类化合物,至于其它水溶性硫酸化糖类化合物例如本文所讨论的牙膏或洁牙制剂或其它制剂中的蔗糖八硫酸酯的钠盐和钾盐(硫酸氢盐),一般是很容易混合的,通常是以硫酸化糖类化合物的干粉或溶解形式加到制剂或其各种成分中。
对于某些用途例如作“填袋材料”、托牙固定剂以及其它必须与伤口或感染区接触而又须长期保留的制剂,该制剂最好能粘附于它所施药的牙龈、牙周沟/袋、牙釉质、牙质、牙根骨质或牙齿支撑组织上,以保证长时间地在活性物质和有关表面之间有足够紧密的接触,使硫酸化糖类化合物能达到有效的局部作用。最好是把适当的高分子量材料(例如果胶、明胶和甲基纤维素)与非水液体赋形剂(例如中链甘油三酯,例如其酸部分链长大约为12-18个碳原子的甘油三酯)一起掺入制剂中就可以获得这种粘附性。
该制剂还可以是一种生物可降解制剂,即它能在身体的消化道以外降解。该制剂中的生物可降解物质是一种能够产生降解产物的物质,它很容易通过细胞水平的新陈代谢被排出体外,或者通过分解成更小的成分通过肾脏排出或通过肝脏等被代谢。合成的聚合物(如聚乙醇酸、聚乙酸、聚乳酸或它们的共聚物、聚碳酸酯、聚缩醛、聚缩酮、聚原酸酯等)和天然聚合物(如蛋白质如明胶和胶原,或多糖如葡聚糖、琼脂糖、果胶、淀粉、藻酸盐、透明质酸等)都是可用的生物可降解物质。该制剂如果作为一种牙周植入物,那么它的生物可降解性被认为是非常有利的,因为治疗结束后不必用手术摘取植入物。
牙周植入物可以通过模铸、挤压方法以已知方式制造,随后可以制成任何所需的形状如薄膜、线状、带状、楔状或海绵状。不过,注入牙周袋的制剂最好是膏状或胶状,利用适当的器械(如注射器)可以在牙周袋中注入适当的剂量。
把硫酸化糖类化合物掺入含有糖胶树胶或合成橡胶的传统口香糖基质中就可以制成口香糖。同样,把硫酸化糖类化合物与一种或一种以上的传统赋形剂如山梨醇、黄色胶等混合就可以制成可咀嚼的片剂。
蔗糖硫酸酯碱式铝盐中的药理活性成分可能是蔗糖八硫酸酯钠盐和/或钾盐(硫酸氢盐)的非铝复合物。因为这种盐溶于水,所以在配制微溶的蔗糖硫酸酯碱式铝盐时颗粒小似乎是一个很重要的因素。为了达到小颗粒的目的,一种方式是利用捣碎、研磨或分解的装置如三滚筒研磨机,它可以研磨蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉,最好是与具有一定粘度的适当液体赋形剂一起研磨以便使所产生的细小颗粒有效悬浮。这种赋形剂最好蒸汽压较低,以免过多蒸发形成小颗粒团块,它可以是多元醇如甘油或聚乙二醇。所得制剂一般含高达重量60-70%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐颗粒,其颗粒大小相当均匀,约5-10微米甚至更小(蔗糖硫酸酯碱式铝盐重量的95%是如此),这些颗粒基本均匀地悬浮在赋形剂中。随后这种膏状物就可以利用已知的制药方法悬浮于任何适当的药剂中。蔗糖硫酸酯碱式铝盐小颗粒的另一个配制起点是“蔗糖硫酸酯碱式铝盐滤饼”,其中含有约占重量50%的水,颗粒大小约5-10微米或更小。这种物质可以与有较低蒸汽压的水互溶性液体(如甘油)混合以防止水份蒸发,保持蔗糖硫酸酯碱式铝盐的颗粒大小不变。在配制蔗糖硫酸酯碱式铝盐和其它硫酸化糖类化合物时,另一个需要考虑的重要因素就是蔗糖八硫酸酯盐(硫酸氢盐)带很强的负电,大多数硫酸化糖类化合物可能也是这样。蔗糖硫酸酯碱式铝盐、蔗糖八硫酸酯盐(硫酸氢盐)和其它硫酸化糖类化合物的药理作用可能取决于这种带负电的实体,赋形剂中存在带正电的一价或二价离子就会降低这种药物的药理作用。
用于本发明用途的局部用制剂一般含硫酸化糖类化合物的量占制剂总重量的0.001-99%,典型的是0.01-75%,更典型的是0.1-20%(尤其是1-10%)。如果硫酸化糖类化合物是蔗糖硫酸酯碱式铝盐,它在制剂中的浓度最好是0.5-50%,尤其是0.5-25%,尤其是1-15%(例如1-10%)。每天可用1-10次,视要治疗的疾患类型和严重程度而定。不过,用于牙周袋的制剂最好在整个治疗期间定时使用。
该制剂除含硫酸化糖类化合物外还可以含其它活性物质如抗生素、抗细菌或抗微生物制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、制菌剂(如磺胺)、防腐剂、消毒剂、局部麻醉剂或止痛剂、消炎剂、抗肿瘤剂和抗龋剂(如氟化物)。
如上所述,硫酸化糖类化合物适用于牙齿或牙齿支撑组织与细菌入侵、发炎和/或感染有关的牙齿疾患。因此,硫酸化糖类化合物可用于防治龋齿、牙斑或牙结石、牙龈炎、牙周炎、牙槽炎、牙髓炎和骨髓炎。亦已证明,硫酸化糖类化合物还可用于预防摘除术后、手术后或创伤后的损伤,或与牙齿萌出或拨牙有关的骨吸收、修复性刺激、刺激、炎症或感染,及牙齿支撑组织的囊肿和肿瘤,以及细菌性、真菌性和病毒性口腔感染,还证明它对治疗念珠菌等口腔感染也有效。
本发明将在下列非限制性实施例中作进一步阐述。
实施例1
植入牙周袋和作为托牙固定剂的局部用膏状制剂由下列成分配制而成:
蔗糖硫酸酯碱式铝盐*30克
果胶 10克
明胶 10克
羧甲基纤维素 10克
中链甘油三酯 60克
*由以色列Abic Laboratories供应,细颗粒(重量95%的颗粒小于250微米)。
将细颗粒的蔗糖硫酸酯碱式铝盐与其它细颗粒成分充分混合。把中链甘油三酯加到所得的粉末中,成为一种粘稠度适当的膏状物,其颗粒成分基本均一地分散。
实施例2
植入牙周袋和作为托牙固定剂的局部用膏状制剂由下列成分配制而成:
蔗糖硫酸酯碱式铝盐*10克
明胶 10克
果胶 10克
中链甘油三酯 15克
氢化椰子油 15克
*由芬兰Farmos Pharmaceutical供应,重量的95%小于250微米。
将细颗粒的蔗糖硫酸酯碱式铝盐与细颗粒的果胶和明胶充分混合。把中链甘油三酯和氢化椰子油加到所得粉末中成为一种粘稠度适当的膏状物,其颗粒成分基本均一地分散。
实施例3
植入被感染的牙周袋的局部用膏状制剂由下列成分制成:
蔗糖硫酸酯碱式铝盐*30克
四环素 3克
透明质酸**0.3克
果胶 10克
明胶 10克
羧甲基纤维素 10克
中链甘油三酯 60克
*由芬兰Farmos Pharmaceutical供应,重量的95%小于250微米。
**取自人体脐带(Sigma)。
将细颗粒蔗糖硫酸酯碱式铝盐与细颗粒的其它成分充分混合。把中链甘油三酯加到所得粉末中使粘稠度适当,颗粒成分基本均一分散。
实施例4
用下列方法制备局部用凝胶制剂:将15克蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉(由西德Guilini Chemie供应,重量的95%小于250微米)与15毫升3%盐酸混合,这种混合物形成一种半透明的粘性凝胶。
实施例5
用下列方法制备局部用凝胶制剂:将50克明胶熔化,与20克与实施例4相同的蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉混合。
实施例6
用下列方法制备牙膏制剂:将15克与实施例4所用相同的蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉与15毫升甘油混合,两天后再加入甘油将该膏状物调至理想的粘稠度。
实施例7
用下列方法制备牙膏制剂:将10克蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉(西德Guilini Chemie供应,重量的95%小于250微米)与12毫升水混合。然后将该混合物与12克含磨擦剂(Colgate “Blue Mint”)的牙膏混合。
实施例8
用下列方法制备牙膏制剂:将10克蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉与70克预制基质混合,基质中含有:
单氟磷酸钠 0.38%
氟化钠 0.11%
山梨醇(70%溶液) 58%
二氧化硅 18%
甘油(98%) 10.1%
聚乙二醇(PEG600) 3%
月桂基磷酸钠 1.3%
糖精钠 0.3%
磷酸二钙 0.1%
二氧化钛 0.01%
Tixocil 4%
矫味品 0.7%
加入蒸馏水调至适当稠度。
实施例9
通过混合下列试剂制备牙膏:
铝磨擦剂 35%
灭菌水 29.3%
甘油 22%
蔗糖硫酸酯碱式铝盐*10%
羟乙基纤维素(纤维素羟乙基醚250M) 1.4%
聚乙二醇40二异十八烷酸酯 1%
矫味剂K91-4037 1%
糖精钠 0.4%
*蔗糖硫酸酯碱式铝盐微粒(10微米),由西德Guilini Chemie供应。
实施例10
用下列方法制备口香糖:将市售口香糖加热至100℃,然后将重量10%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐粉搅拌入熔化的胶基。胶基含有下列成分:
过氧化氢(固体) 5毫克
山梨醇 285毫克
甘露醇 7毫克
糖精 0.7毫克
另一种蔗糖硫酸酯碱式铝盐口香糖用同一方法制作,其胶基使用糖胶树胶、山梨醇、磷酸二钙和糖精。
实施例11
临床试验
A)使用实施例3的膏剂治疗10例牙周炎伴有5-10毫米深的被感染(即化脓)的牙周袋,刮去根部表面结石后用药铲将药置于牙周袋中一周,此后再反复治疗。
初次治疗两天后观察,牙龈脓液和炎症均消失,病人主诉无任何疼痛或刺激。可见牙周袋深度降低。两周后观察到活动牙已较稳固地嵌入牙槽中,无任何炎症的临床症状。
结论:本膏剂适用于治疗牙周病伴有被感染的牙周袋和病齿松动。这种粘性膏剂可以预防已清理的牙周袋受到感染。
B)把实施例1的膏剂基本按照A)所述方法使用,但被治疗的牙周袋未被感染(根据是没有脓液)。与A)一样,被治疗的病人也是10人。
几天以后,炎症、出血和水肿的临床症状均消失,牙周袋的深度也下降,被治疗的牙齿变得不活动,治疗中无一病人出现临床副作用。两周后,牙周袋的深度继续降低。
由此可以得出结论,实施例1的膏剂很适用于治疗牙周袋,只要病人的牙龈不再疼痛,他们就可以恢复刷牙,保持正常的口腔卫生。
C)用实施例2的制剂来治疗24例牙周炎,病人的牙周袋深达5-6毫米。把牙齿清理干净后,用钝针注射器将凝胶注入牙周袋中。
两天后观察,病人在接受治疗后无任何疼痛,牙龈炎症减到一般须在治疗一周以后才可能出现的程度。
D)用实施例6所述的牙膏小心地治疗100例牙龈炎,他们中有的人当初曾做过预防性的磨刮术,有的人未做。用柔软的粗牙刷粘上牙膏在牙龈边缘上刷两分钟,这种治疗持续几周,每天两次或两次以上(最长治疗期六个月)。
几天后检查时牙龈粘膜几乎完全健康。50位使用此种牙膏长达六个月的病人没有任何人由于使用洗必太和抗生素而使牙齿和舌头变色。
E)用实施例7和实施例9的牙膏作为唯一的治疗剂治疗150位病人的牙龈炎(每种牙膏75位病人),有的人连续使用,有的人不定期使用,使用时间3-12个月(平均6个月)。这两种牙膏早晚使用,用软粗牙刷水平刷洗牙龈周缘。要求病人刷牙后一分钟才能漱口。作为唯一的治疗剂,它使牙龈恢复健康,无出血及肿胀现象,牙龈下的牙斑和结石沉淀物明显减少,从而使牙龈周缘能牢固地粘着,有效地防止了牙周病的进一步发展。
F)另50位病人使用实施例9的牙膏,但蔗糖硫酸酯碱式铝盐的含量仅2%而不是12%。病人的分组及牙膏的使用方法与上述实施例11E)相同,抗牙龈炎的作用也相同,这就表明,即使在洁牙剂中蔗糖硫酸酯碱式铝盐的浓度低至2%似乎也能有效地防治牙龈炎。
G)使用实施例1和实施例2的膏剂作为托牙固定剂。20位戴托牙有困难的病人用这种膏剂长达一年。该膏剂具有良好的固定牙托的作用,且有无味的优点,有长时间(长达12小时)的粘合作用,并有促进吸收的作用,而且对牙龈和粘膜的刺激很小。这些膏剂也已作为粘胶用于临时托牙(拔牙以后),并能使牙龈迅速愈合。
H)将实施例2的膏剂和实施例4的凝胶用于约20位下第三磨牙萌出的病人,方法是把它们置于粘膜瓣下。其良好的消炎作用与使用洗必太和抗菌素(如Nebaticine)后观察到的作用相同。
I)将实施例2的膏剂置于纱布上用于25例拔去下第三磨牙的病人,未见任何干性牙槽炎的迹象。
J)把实施例5的凝胶填入印模式注射器中,使用前把注射器放入水浴中加热至70℃,用这种凝胶填入牙周袋。大约10位病人接受治疗,效果很好,且有明显的消炎作用,牙周袋也未被污染。
K)把实施例4的凝胶制剂用于牙龈周缘并滞留1-2天,在50位伴有肿胀、出血的严重牙龈炎病人中,病人无法保持必要的口腔卫生。不许他们刷牙。一天后检查,表明对牙龈炎有明显疗效,从而有可能进行有关的牙科治疗而无任何不适。这种凝胶具有类似橡胶的粘稠度,因此必要时可以很容易地摘除。
L)实施例4的凝胶也被作为固定剂用于托牙,而且还被用来治疗数例口腔念珠菌感染(局部使用于被感染区)。还被用于约20例口腔小手术后的伤口上,它具有缓解疼痛、消炎和愈合伤口的作用。
实施例12
如果用于治疗深牙周袋(深度在约5毫米以上)的病人(约占全部牙周炎病人的20%),则可能需要一种新的治疗方法,既能消除龈下细菌斑又能使牙齿表面在一个相当长时间内不再形成新的牙斑,在这段时间内牙龈组织恢复正常,重新长出接触性上皮并使它附着于牙齿上。
为此,已建立了一种在超声波Odontoson(丹麦的3N Special,Lennart Goof A/S,Usserod Molle,2990Horsholm)基础上改进的特殊清洗系统。这种仪器改进的地方就是使水流喷管几乎与超声波针平行,水流射向超声波针旁,冲击针尖,这样就可以使超声波针和水流都同时射向牙周袋。当水流剧烈冲击针尖时,超声波针在牙周袋及牙齿表面缓慢移动,它们的联合作用证明对清除牙齿表面细菌斑十分有效。所需的水量大约每分钟30-50毫升。如果在冲洗水中加入浓度大约为重量0.1-1%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐则清洗效果将大大增加。加入蔗糖硫酸酯碱式铝盐也将大大延缓新细菌牙斑的形成,这一点对牙科医生清除龈下牙斑也有指导意义,因为在彻底清除牙斑时,这种水可以防止起泡沫。
使用上述清洗系统对6位患晚期牙周炎和牙周袋深度为8-12毫米的病人进行了治疗。重量0.1%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐以Antepsin Granulate,Farmos的形态加入冲洗液中。这种治疗定期反复进行四周。所有6个病人的牙周病几乎都完全治愈。另外还有6位患同样程度牙周炎的病人对牙周袋也进行同样的清除,然后再用钝针注射器注入蔗糖硫酸酯碱式铝盐膏剂(实施例2)。7-14天后,深牙周袋几乎消失,病人的牙周炎大大改善,炎症完全消失。四个月后随访,无牙周炎复发的迹象。
实施例13
已证明蔗糖硫酸酯碱式铝盐如果用作漱口剂具有高效的消炎作用和中度的减轻牙斑作用。
在一项研究中有13名成年人(19-46岁)使用了重量2%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐水悬液作为漱口水,使用12天,每天2-3次。在试验期内不允许有其它口腔卫生措施。研究开始前,磨刮参加者的牙齿,任何参加者都没有严重的牙龈炎或结石。试验者每人得到200毫升的薄荷味漱口水,并且要求他们每天漱口2-3次,每次10毫升。在研究开始时和8天和12天后,利用Diaplak来控制牙斑,并且利用牙周探针控制牙龈出血,以检查牙龈缝的小口。在试验期内没有一位试验者感到任何不适,也未出现口臭。下面总结了牙龈指数的测量结果(Loe,1967,J.Periodont.38∶38-44),并根据Bay和Ainemo的方法对牙斑指数进行评估。
在开始前和磨刮前平均牙斑指数分别为0.69和1.17,这表明了在试验期内牙斑的记录增加很小。在使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐漱口剂作为唯一的口腔卫生手段12天后,牙龈的情况很好,没有出现任何炎症,13位试验者的牙龈炎记录都为0。抽烟者牙齿变色,但除此以外没有任何副作用。
根据以前经验知道,如果那些牙龈健康的人停止所有机械性口腔卫生措施2-4周,将发生临床上可见的牙龈炎。因此可以得出结论,在口腔局部使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐能起良好的作用,因为它能有效地防止牙龈炎的发生。
实施例14
对患轻度牙龈炎的成年人进行双盲随机比较,即蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂与洗必太洁牙剂(阳性对照)的比较和蔗糖硫酸酯碱式铝盐与blue minty凝胶洁牙剂(阴性对照)的比较。
这一研究的目的是把10%的蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂(实施例9)对已经形成的牙龈炎和牙斑的作用与blue minty凝胶(阴性对照)进行比较和与Corsodyl凝胶洁牙剂(阳性对照,10%洗必太)进行比较。被试验者选自参加一般牙科治疗的病人。48位符合入选标准的对象随机地分到三组中的任何一组。他们被要求只使用配给的洁牙剂和牙刷(Oral B 35),用足够多的牙膏复盖住牙刷头部,早晚各刷一分钟,并且不采用其它口腔卫生措施。受试验者在试验开始前没有进行任何预防。
记录方法:
下面六个牙齿被记录为:6+,2+,+4,4-,-2,-6。在牙齿中间牙龈乳头处记录肿胀。使用Quikly-Hein GI指数记载法,牙龈炎指数记录为0-3,牙斑指数记录为0-5。牙周袋用探查方法测量。每个牙齿都使用了三种颊部记录方法(远中、正中、近中)和一种口腔记录方法(正中)进行探查。牙斑在用Diaplak(真曙红)显示牙齿以后利用Lambster的Quigly-Hein牙斑指数修正法记录。下面表示的数字是对每个指数的全部24种测量的总结。
在第三周和第六周的复查中都使用了上述方法。
结果:
在初次对肿胀、牙龈炎、牙斑及牙周袋深度的检查后获得的基础记录表明,全部48个病人都有轻度炎症和轻度牙龈炎。
在第三周和第六周的检查中每次都对试验洁牙剂对37位病人的作用作了评估。对牙龈炎和牙斑形成的作用分别以试验期内的牙龈炎指数(GI)和牙斑指数(PI)的变化来表示(以试验后/试验前×100计算)。头三周所获得的作用是对参加第三周检查的病人进行计算的,相应地,六周的结果是对参加第六周检查的病人进行计算的。表1和表2给出三组病人的平均值。
表1:平均牙龈炎指数(GI)
无效剂 洗必太 蔗糖硫酸酯碱式铝盐
0-3周 109% 101% 88%
0-6周 110% 100% 90%
表2:平均牙斑指数(PI)
无效剂 洗必太 蔗糖硫酸酯碱式铝盐
0-3周 91% 71% 83%
0-6周 94% 84% 92%
这种牙膏的可接受性和作用是通过询问参加第三周检查的病人关于口感、牙齿色斑和刷牙时牙龈出血倾向进行评估的。结果示于表3。
表3:口感、色斑和出血情况分类
病人数目
无效剂 洗必太 蔗糖硫酸酯碱式铝盐
口感:好 9 0 6
中 6 2 4
差 0 10 0
色斑:减少 0 1 2
无变化 13 2 8
增多 2 9 0
出血:减少 3 1 4
无变化 11 11 6
增多 1 0 0
结论:
洗必太对牙斑形成有一定作用,在第三周观察时,洗必太使牙斑指数降至基数的71%。洗必太不能降低牙龈炎指数。蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂显示出对牙龈炎有中度但持久的有益作用。在试验的前三周由于使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐,牙龈炎指数从平均1.23降至平均1.08,表明大部分出血点均已消失。蔗糖硫酸酯碱式铝盐对牙斑形成也有一定作用。
蔗糖硫酸酯碱式铝盐普遍受到欢迎。它具有良好的口感,一些接受试验的人员报告,它能减少出血。几乎所有病人都对继续使用蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂持肯定态度。少数病人主动报告,蔗糖硫酸酯碱式铝盐洁牙剂对吸烟引起的色斑有良好作用。
几乎一致认为,洗必太的口感不好,并能引起牙齿变色,因此在使用洗必太的16个人中有4人中止了试验。使用洗必太的受试验者几乎无一例外地都不愿意继续使用这种试验洁牙剂。
Claims (35)
1、一种用于防治牙齿或牙齿支撑组织疾患的局部用制剂的制备方法,该方法包括,将治疗有效量的硫酸化糖类化合物或其盐或复合物,与一种或多种可用于局部使用的药用赋形剂和/或添加剂混合。
2、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂适于在口腔内保留。
3、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述糖类化合物为单糖、寡糖或多糖。
4、一种根据权利要求3的方法,其特征在于,所述单糖选自木糖、果糖和葡萄糖。
5、一种根据权利要求3的方法,其特征在于,所述寡糖是一种选自蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖的双糖。
6、一种根据权利要求3的方法,其特征在于,所述多糖选自葡聚糖、乙酰肝素、皮肤素、蛋白皮肤素、透明质酸、肝素、软骨素、直链淀粉、葡萄糖胺、葡萄糖胺聚糖、粘多糖或其亚基。
7、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述糖类化合物为多硫酸化糖类化合物,尤其是过硫酸化糖类化合物。
8、一种根据权利要求7的方法,其特征在于,所述多硫酸化糖类化合物为蔗糖八硫酸酯的钠盐和/或钾盐(硫酸氢盐)。
9、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,硫酸化糖类化合物与之复合或成盐的物质是一种金属。
10、一种根据权利要求9的方法,其特征在于,所述金属选自碱金属或碱土金属。
11、一种根据权利要求10的方法,其特征在于,所述碱金属或碱金属选自钠、钾、钙、锶、镁或钡。
12、一种根据权利要求9的方法,其特征在于,所述金属选自铝、镓、锌、铜、铋或锰。
13、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,硫酸化糖类化合物与之复合或成盐的物质是一种有机碱。
14、一种根据权利要求13的方法,其特征在于,所述有机碱是一种氨基酸。
15、一种根据权利要求12的方法,其特征在于,所述金属是铝,并可以是氢氧化铝的形式。
16、一种根据权利要求13的方法,其特征在于,所述硫酸化糖类化合物是双糖多硫酸酯的铝盐。
17、一种根据权利要求16的方法,其特征在于,所述硫酸化糖类化合物是蔗糖硫酸酯碱式铝盐。
18、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述硫酸化糖类化合物还与非硫酸化多糖如透明质酸混合。
19、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂被配制成具有流体、半流体、半固体或固体的稠度。
20、一种根据权利要求19的方法,其特征在于,所述制剂被配制成能够粘附于所施药的牙齿或牙齿支撑组织上。
21、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂可以部分或全部生物降解。
22、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂适于防治下列疾病之一:龋牙、牙斑、牙龈炎、牙周炎、牙槽炎、牙髓炎、骨髓炎、摘除术后或手术后伤口、牙齿萌出、骨吸收、修复性刺激、囊肿、或源于牙齿支撑组织的肿瘤,以及细菌性、真菌性或病毒性口腔感染。
23、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂配制成下列形式:溶液、悬液、软膏、糊剂、粉末、凝胶、乳膏、牙齿固定剂、牙周植入物、口香糖、可咀嚼片剂、泡腾片剂或糖锭剂。
24、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述硫酸化糖类化合物与药用赋形剂和/或添加剂混合,其中硫酸化糖类化合物的量为制剂重量的0.001-99%,典型的是0.01-75%,更典型的是0.1-20%,尤其是1-15%,例如1-10%。
25、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,有一种或多种其它活性试剂与硫酸化糖类化合物和药用赋形剂和/或添加剂混合,这些活性试剂选自:抗生素、抗菌剂或抗微生物剂、抗病毒剂,抗真菌剂、制菌剂、防腐剂、消毒剂、局部麻醉剂或止痛剂、消炎剂、抗肿瘤剂和抗龋剂。
26、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂配制成牙膏的形式。
27、一种根据权利要求26的方法,其特征在于,将治疗有效量的蔗糖硫酸酯碱式铝盐(重量的约1.0-20%)溶解或悬浮在牙科用牙膏赋形剂中,该赋形剂包含湿润剂水相和胶凝剂。
28、一种根据权利要求27的方法,其特征在于,蔗糖硫酸酯碱式铝盐以约0.05-10%的量(重量)溶解或悬浮于水溶性非皂合成有机去污剂制剂中。
29、一种根据权利要求26-28中任一项的方法,其特征在于,牙膏赋形剂中加入磨擦剂、表面活性剂、矫味剂、着色剂和/或胶凝剂。
30、一种根据权利要求26-29中任一项的方法,其特征在于,该方法包括:将胶凝剂分散于适当的湿润剂中并与去离子水和增甜剂混合而形成凝胶相;将磨擦剂与蔗糖硫酸酯碱式铝盐一起加入凝胶相并混合而形成均一产物,然后在真空下继续混合;加入表面活性剂和矫味剂并在真空下混合而制得牙膏。
31、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,所述制剂配制成漱口水的形式。
32、一种根据权利要求31的方法,其特征在于,治疗有效量的蔗糖硫酸酯碱式铝盐(重量的约0.1-10%)溶解或悬浮于醇类水溶液赋形剂中。
33、一种根据权利要求32的漱口水,其特征在于,蔗糖硫酸酯碱式铝盐以约0.05-10%(重量)的量溶解或悬浮于水溶性非皂合成有机去污剂制剂中。
34、一种根据权利要求23的方法,其特征在于,所述口香糖的制备方法是:将硫酸化糖类化合物掺入含有糖胶树胶或合成橡胶的常规口香糖基质中。
35、一种根据权利要求1的方法,其特征在于,用下列方法制备可咀嚼片剂:将硫酸化糖类化合物与一种或多种常规赋形剂如山梨醇或黄色胶混合。
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