RU2808463C2 - Композиция для лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков - Google Patents
Композиция для лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808463C2 RU2808463C2 RU2021124739A RU2021124739A RU2808463C2 RU 2808463 C2 RU2808463 C2 RU 2808463C2 RU 2021124739 A RU2021124739 A RU 2021124739A RU 2021124739 A RU2021124739 A RU 2021124739A RU 2808463 C2 RU2808463 C2 RU 2808463C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- paragraphs
- polynucleotides
- application according
- kda
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 69
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 claims description 19
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000027832 depurination Effects 0.000 claims description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000009329 acute pericementitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001277 chronic periodontitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 10
- 210000001036 tooth cervix Anatomy 0.000 description 9
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 7
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 6
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 210000002455 dental arch Anatomy 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 208000010138 Diastema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000237503 Pectinidae Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001764 biostimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000475 diastema Anatomy 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000005179 oral vestibule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 210000000332 tooth crown Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области средств для терапевтического и/или косметического лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков. Предлагается применение композиции, содержащей гиалуроновую кислоту и смесь полинуклеотидов, экстрагированных из природного источника, где указанная смесь полинуклеотидов частично депуринирована и представляет собой фракцию полимерных цепей нуклеиновых кислот, имеющих молекулярно-массовое распределение в диапазоне от 0,5 кДа до 3000 кДа, для терапевтического и/или косметического лечения для регенерации межзубного сосочка или при терапевтическом, и/или косметическом лечении рецессии межзубного сосочка (синдром черного треугольника), или при терапевтическом и/или косметическом лечении пародонтита. Совместное введение гиалуроновой кислоты и полинуклеотидов, предпочтительно местным путем и/или путем инфильтрации, оказывает положительное влияние как на пародонтит, так и на регенерацию межзубного сосочка. Путем комбинирования полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты достигается синергетический эффект на фибробластах десен как в отношении регенерации клеток, так и в отношении отложения белкового матрикса. 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр., 6 ил.
Description
Данное изобретение относится к композиции, активной для терапевтического и/или косметического лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков.
Пародонтит представляет собой заболевание, характеризующееся воспалением ткани пародонта. Оно является наиболее распространенным хроническим воспалительным заболеванием в западных странах: по оценкам, в Италии оно в тяжелой форме поражает примерно 10-15% взрослого населения, при этом в легкой форме от него страдают, по оценкам, от 2 до 30%. Пародонтит является основной причиной потери зубного элемента; он вызывает тяжелый функциональный дефицит и в то же время может негативно влиять на человеческие отношения, оказывая значительное влияние на психологическую сферу, ставя под угрозу эстетику улыбки.
Характерным признаком пародонтита является ослабление прикрепления зубов к альвеолам, что приводит к образованию пародонтальных карманов, шатанию зубов, кровоточивости десен, абсцессам и нагноениям, заканчивающимся потерей одного или нескольких зубов.
Традиционно лечение пародонтита в первую очередь включает борьбу с бактериями и воспалением, и сразу же после этого необходим следующий этап восстановления утраченных твердых и мягких тканей пародонта, чтобы восстановить крепление зубов и устранить десневые и костные карманы.
Межзубный сосочек представляет собой часть свободной десны, которая занимает пространство между двумя соседними зубами и обусловливает тот факт, что свободный край десны проходит в зубных дугах в виде фестонов. Сосочек, помимо того, что он имеет значение для биологии и покрытия проксимальной части зубов, имеет важное эстетическое значение, особенно в передних областях. Особое внимание к сохранению всех интерпроксимальных тканей для эстетических целей началось со статьи, опубликованной в 1985 году автором Evian и его коллегами (Evian CI, Com H, Rosenberg ES. Retained interdental papilla procedure for maintaining anterior esthetics. Compend Contin Educ Dent 1985;6(l):58-64), где описан хирургический способ с особыми эстетическими целями, определяющий его как «операцию с сохранением межзубного сосочка».
Утрата этой части десневой ткани также является предметом исследований, в частности, в отношении возможных способов сохранения и регенерации. По сути, эстетика зубов приобретает все большее значение как для стоматологов, так и для пациентов. Наличие межзубных сосочков между передними зубами верхней челюсти, по сути, является ключевым эстетическим компонентом. Рецессия межзубных сосочков вызывает ряд функциональных проблем, а также эстетических проблем, таких как образование так называемого черного треугольника («синдром черного треугольника» или «рецессия межзубного сосочка»).
В 1998 году авторами Nordland и Tarnow проведена классификация потери высоты сосочков с помощью шкалы, которая до сих пор широко используется и определяет четыре класса: нормальный, класс I, класс II и класс III (Nordland WP, Tarnow DP. A classification system for loss of papillary height. J Periodontol 1998;69:1124-6). В классах, определенных учеными Nordland и Tarnow, использованы следующие анатомические ориентиры:
1) точка межзубного контакта;
2) апикальное/лицевое расширение CEJ (цементно-эмалевого соединения);
3) коронковое/проксимальное расширение CEJ.
Указанные классы вкратце описаны ниже:
Нормальный: сосочек заполняет межзубное пространство до точки контакта.
Класс I: кончик сосочка расположен между точкой контакта и коронковой частью CEJ (существует зазор, но коронарное/проксимальное CEJ незаметно).
Класс II: кончик сосочка расположен апикально к коронковому/проксимальному CEJ, но на уровне лицевого CEJ (видимое коронковое/проксимальное CEJ).
Класс III: кончик сосочка расположен апикально к лицевому CEJ.
Если потеря межзубной ткани уже произошла, могут быть использованы многочисленные способы восстановления. Предлагаемые в литературе способы, подходящие для решения описанного тканевого дефицита, в целом можно разделить на хирургические и нехирургические способы, хотя это различие носит чисто описательный характер, поскольку зачастую хирургические и нехирургические методы можно комбинировать друг с другом.
Хирургические способы реконструкции
В литературе описаны многочисленные хирургические приемы с целью исправления дефицита межзубной ткани. Однако цитируемая информация часто ограничивается конкретными примерами.
В 1992 году ученым Beagle предложен хирургический способ, названный техникой лоскута на ножке, для воссоздания межзубного сосочка между верхними центральными резцами (Beagle JR. Surgical reconstruction of the interdental papilla: case report. Int J Periodontics Restorative Dent 1992; 12(2): 145-51). Применимость этого способа ограничена большими межзубными областями и, возможно, облегчается плотными биотипами благодаря присутствуют большего количества соединительной ткани.
В 1994 году ученым Aubert и его коллегами предложен способ глубокого вращения соединительнотканного лоскута с целью большей сохранности питания затронутых тканей (Aubert H, Bertrand G, Orlando S, Benguigui F, Acocella G. Lembo connettivale profondo di rotazione per ricostruire la papilla interdentale. Minerva Stomatologica 1994;43 (7-8):351-357). Однако такой способ имеет тот недостаток, что его можно использовать для лечения одного сосочка за один раз.
Основываясь на предположении о полезности наполнителя соединительной ткани, но с целью упрощения хирургической техники, в 1996 году авторами Han и Takei предложена техника полулунной репозиции коронарного сосочка (Han TJ, Takei HH. Progress in gingival papilla reconstruction. Periodontol 2000 1996;11:65-8). Предложенный способ основан на консолидированной надежности биламинарной техники, заключающейся в использовании трансплантата соединительной ткани под лоскутом частичной толщины. Одним из преимуществ этого способа является двойное кровоснабжение как соединительной ткани, так и вышележащего лоскута, что способствует выживанию трансплантата (Langer Β, Langer L. Subepithelial connective tissue graft technique for root coverage. J Periodontol 1985;56(12):715-20). Несмотря на предположение, что использование биламинарной техники приводит к практическим преимуществам по сравнению со способом, предложенным ранее авторами Aubert et al., 1994, коронарный сдвиг межзубного тканевого комплекса, предложенный авторами Han и Takei, по-прежнему представляет собой настоящую техническую трудность.
В 1998 году в публикации Azzi et al. предложена техника оболочки, подход, подобный описанному ранее, но с некоторыми изменениями, которые потенциально улучшают его применимость (Azzi R, Etienne D, Carranza F. Surgical reconstruction of the interdental papilla. Int J Periodontics Restorative Dent. 1998;18(5):466-73).
Наконец, терапевтические трудности, связанные со значительным дефицитом тканей и поиском долгосрочной стабильности, привели к тому, что в публикации Azzi et al. в 2001 году предложено использование аутологичного костного трансплантата (Azzi R, Takei HH, Etienne D, Carranza FA. Root coverage and papilla reconstruction using autogenous osseous and connective tissue grafts. Int J Periodontics Restorative Dent 2001;21(2):141-7).
В целом, вышеупомянутые способы хирургической реконструкции обеспечивают эстетико-анатомический компромисс, изменяя физиологические взаимосвязи между мягкими и твердыми тканями пародонта. Клиническое последствие состоит в том, что между зубными элементами и новой межзубной тканью образуется пародонтальный карман или, в лучшем случае, длинный соединительный эпителий. В то же время нарушение нормальных взаимосвязей между тканями приводит к высокой неопределенности результата в долгосрочной перспективе.
Нехирургические способы реконструкции
Безоперационные способы реконструкции в основном нацелены на изменение недесневых анатомических детерминант, связанных с наличием межзубных тканей. Следовательно, их использование позволяет воздействовать на межзубное пространство и/или на расстояние между точкой контакта и гребнем кости. Для таких технологий предложены три типа подходов:
Реставрационные/протезные
Ортодонтические
С выскабливанием и инъекцией фибробластов.
Возможности реставрационного/протезного лечения заключаются в изменении морфологии коронки зуба; отсюда возможность создания большего количества апикальных контактных точек, индукции закрытия зубной диастемы или уменьшения межзубных промежутков (Prato GP, Rotundo R, Cortellini P, Tinti C, Azzi R. Interdental papilla management: a review and classification of the therapeutic approaches. Int J Periodontics Restorative Dent 2004;24(3):246-55). Возможность воссоздания новых и более благоприятных анатомических детерминант с целью стимулирования пролиферативных реакций мягких тканей также приводит к эстетическому закрытию так называемых черных треугольников. Важно отметить, что степень морфологической модификации зуба следует оценивать на основе ожидаемой реакции мягких тканей. Поэтому исправление межзубных участков без сосочков с полным реконструктивным закрытием зуба не считается хорошей практикой. В результате чрезмерная коррекция может вызвать нежелательные тканевые реакции.
Ортодонтическое лечение также изменяет анатомические детерминанты, но в этом случае это осуществляют с помощью подходов, которые в целом более физиологичны. Заболевания пародонта вместе с проблемами резорбции кости и рецессии мягких тканей часто приводят к смещению зубов, особенно в передне-верхней области. Когда опорная ткань сокращается и воспаляется, элементы зубов реагируют на функциональные силы миграцией, наклоном и расширяющимися движениями. Это приводит к усилению потери интерпроксимальной ткани вследствие изменений во взаимоотношениях между анатомическими детерминантами. Поэтому после соответствующей пародонтальной терапии ортодонтическое лечение может быть полезным для корректирующих целей (Cardaropoli D, Re S, Corrente G, Abundo R. Reconstruction of the maxillary midline papilla following a combined orthodontic-periodontic treatment in adult periodontal patients. J Clin Periodontol 2004;31(2):79-84; Cardaropoli D, Re S. Interdental papilla augmentation procedure following orthodontic treatment in a periodontal patient. J Periodontol 2005;76(4):655-61; Melsen Β, Agerbaek N, Markenstam G. Intrusion of incisors in adult patients with marginal bone loss. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1989;96(3):232-41). Однако даже ортодонтическая терапия имеет пределы применения. Независимо от возможных трудностей с закреплением, очевидные ограничения, по сути, проистекают из соотношений зубных дуг. По этой причине ортодонтическое лечение часто сопровождается на завершающей стадии консервативно-протезной коррекцией.
В 1985 году ученым Shapiro описан способ периодического выскабливания сосочковых тканей для стимуляции их отрастания (Shapiro A. Regeneration of interdental papillae using periodic curettage. Int J Periodontics Restorative Dent 1985;5(5):26-33). Доказано, что этот простой прием, повторяемый каждые 15 дней в течение 3 месяцев, может вызвать гиперплазию мягких тканей. Однако предложенный способ может быть приемлемым вариантом только в случае очень агрессивного заболевания пародонта, и в любом случае положительные результаты были получены не во всех случаях, пролеченных автором.
В 2007 году было опубликовано предложение об инъекции фибробластов в межзубные ткани (McGuire MK, Scheyer ET. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the safety and efficacy of cultured and expanded autologous fibroblast injections for the treatment of interdental papillary insufficiency associated with the papilla priming procedure. J Periodontol 2007;78(l):4-17). Авторами описан безоперационный способ, представленный инъекцией последовательных количеств аутологичных фибробластов (FBL). В его технической основе лежит трофическая роль, приписываемая указанным клеткам. FBL, производя коллагеновый матрикс и волокна, играют важную роль в заживлении и поддержании здоровья десен. Поэтому было высказано предположение, что с помощью этих клеток можно стимулировать отрастание сосочков. Однако специфичность предложенного способа ограничивает возможность его применения в амбулаторных условиях.
Совсем недавно, в дополнение к традиционным способам лечения, были предложены менее инвазивные способы лечения путем инфильтрации гиалуроновой кислоты в десну. Лечение проводят путем заполнения недостающей сосочковой ткани наполнителями. Заполнение выполняют с применением поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, которая действует как наполнитель, чтобы создать объем и заполнить недостающую область сосочка (Bertl K, Gotfredsen K, Jensen SS, Bruckmann C, Stavropoulos A. Can hyaluronan injections augment deficient papillae at implant-supported crowns in the anterior maxilla? A randomized controlled clinical trial with 6 months follow-up. Clin Oral Implants Res. 2017 Sep;28(9):1054-1061(a)). Поперечно-сшитая гиалуроновая кислота, которая создает объемный эффект в ткани, в которую она инфильтрирована, может сохраняться даже в течение многих месяцев, поскольку разложение происходит очень медленно. Фактически, молекула защищена от деградации под действием гиалуронидазы в результате химической модификации, выполняемой на стадии поперечного сшивания. Однако полученные результаты противоречивы и не исключают возникновения побочных реакций (Bertl K, Gotfredsen K, Jensen SS, Bruckmann C, Stavropoulos A. Adverse reaction after hyaluronan injection for minimally invasive papilla volume augmentation. A report on two cases. Clin Oral Implants Res. июль, 2017; 28(7):871-876)(b)).
Настоящее изобретение основано на признании того факта, что совместное введение гиалуроновой кислоты и полинуклеотидов, предпочтительно местным путем и/или путем инфильтрации, оказывает положительное влияние как на пародонтит, так и на регенерацию межзубного сосочка, проявляя синергизм между компонентами, который обеспечивает возможность достижения результатов, превосходящих введение используемых компонентов по отдельности.
Авторами настоящего изобретения обнаружено, что в контексте пародонтита и заболеваний, характеризующихся рецессией межзубного сосочка, таких как, например, синдром черного треугольника, комбинация полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты оказывает противовоспалительное, трофическое и биостимулирующее действие в областях инфильтрации. Также было обнаружено, что композиция для применения по данному изобретению, содержащая комбинацию полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты, в которой гиалуроновая кислота предпочтительно не является поперечно-связанной, быстро реабсорбируется. Таким образом, по сравнению с инфильтратами поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, описанными в предшествующем уровне техники (см., например, EP 1525011 и вышеупомянутые публикации Bertl et al., 2017), важно признать, что в данном случае это не просто лечение заполнением.
Фактически, благодаря биохимическим характеристикам полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты данное изобретение позволяет достичь противовоспалительного эффекта и физиологического ответа тканей, что сможет стимулировать заметную и самопроизвольную регенерацию межзубного сосочка и улучшение трофики тканей.
Дополнительные преимущества заключаются в том, что введение композиции для применения по данному изобретению местным способом и посредством инфильтрации хорошо переносится и не слишком неприятно для пациента, даже без использования местной анестезии; лечение быстрое и неинвазивное; лечение осуществляют в несколько приемов, и оно не вызывает дискомфорта для повседневной жизни пациента, который может немедленно вернуться к нормальной общественной жизни и нормальному питанию, в отличие от того, что происходит после операции; о побочных эффектах не сообщалось; лечение чрезвычайно эффективно, поэтому пациенты очень довольны.
Таким образом, объектом данного изобретения является композиция с синергетическим эффектом, содержащая полинуклеотиды и гиалуроновую кислоту в качестве активных ингредиентов, и ее применение в тех областях, которые определены прилагаемой формулой изобретения, которая составляют неотъемлемую часть данного описания.
Гиалуроновая кислота (НА) представляет собой не содержащий серу полимер, принадлежащий к семейству гликозаминогликанов. Он встречается во всех тканях млекопитающих, имеет неразветвленную структуру и состоит из упорядоченного повторения дисахарида, состоящего из глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина.
Размер HA варьируется, но превышает один миллион дальтон, в некоторых тканях колеблется от 3 до 9 миллионов дальтон. Первоначально HA была выделен Майером в 1934 году из гиалоидного вещества стекловидного тела, отсюда и название, и в течение многих лет HA считалась наполняющей и структурной субстанцией с необычайной гидрофильной способностью, не имеющей особой биологической роли. Только в последнее десятилетие внимание сосредоточилось на биологической роли этого полимера, особенно после открытия тканевых рецепторов к HA, таких как CD44 и RHAMM. Таким образом, знания о роли HA как активного вещества в более сложных процессах, касающихся регенерации и восстановления тканей, расширились. Поэтому HA больше не считается инертной молекулой, а рассматривается как молекула, активно участвующая в важных биологических процессах, таких как миграция и дупликация клеток, ангиогенез, а также рост и созревание тканей.
В рамках данного изобретения гиалуроновая кислота может быть использована как таковая или может быть представлена в форме различных солей, например, с натрием.
Обычно используют гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль с молекулярной массой от 500 до 3000 кДа, предпочтительно от 600 до 1600 кДа. Дополнительные молекулярные массы гиалуроновой кислоты, которые пригодны в рамках данного изобретения, составляют 700 кДа, 800 кДа, 900 кДа, 1000 кДа, 1200 кДа, 1400 кДа, 1600 кДа, 1800 кДа, 2000 кДа, 2200 кДа, 2400 кДа, 2600 кДа, 2800 кДа.
Предпочтительно используют несшитую гиалуроновую кислоту.
Термин «полинуклеотиды» означает фракцию полимерных цепей нуклеиновых кислот, предпочтительно ДНК, имеющую молекулярно-массовое распределение предпочтительно в диапазоне от 0,5 кДа до 3000 кДа, более предпочтительно от 30 кДа до 2000 кДа со среднечисловой молекулярной массой, например, около 250 кДа. Указанную фракцию полимерных цепей ДНК предпочтительно получают экстракцией из естественных животных или растительных источников, таких как сперма рыб или растения, способом, который предпочтительно включает стадию частичной фрагментации цепей ДНК для уменьшения их молекулярной массы и стадию частичной депуринизации ДНК для устранения ее информационной способности.
Предпочтительный процент депуринизации ДНК предпочтительно составляет от 1% до 5% удаленных пуриновых оснований (т.е. апуриновых сайтов) от общего количества пуриновых оснований, присутствующих изначально. Предпочтительный процент депуринизации составляет от 2% до 2,5%. Дополнительные проценты депуринизации полинуклеотидов, пригодные в рамках данного изобретения, составляют 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%.
На основании вышеизложенного очевидно, что характеристики таких полинуклеотидов (PN) существенно отличаются от характеристик обычных полинуклеотидов, которые не подвержены:
частичной депуринизации,
технологиям стерелизации вирусов и прионов,
процедурам очистки продукта, который в сухом состоянии характеризуется чистотой более 98% с содержанием белков менее 0,5% и молекулярной массой в диапазоне от 0,2 до 3000 кДа.
Известно и документально подтверждено, что PN обладают способностью индуцировать митоз в фибробластах, эндотелиальных клетках и других клетках. Их используют для стимуляции восстановления тканей, и во многих экспериментальных моделях они показали заметную способность стимулировать синтез молекул внеклеточного матрикса ex novo.
Литературные источники подтверждают, что во всех процессах заживления ран PN положительно влияют на заживление повреждений. PN также обладают заметной способностью модулировать действие многих воспалительных факторов и взаимодействовать с физиологическими факторами роста, что делает указанные молекулы очень важными и биологически очень активными в отношении роста различных клеточных линий и их секреторной активности.
Полинуклеотиды, используемые по данному изобретению, имеют молекулярно-массовое распределение предпочтительно в диапазоне от 0,2 кДа до 3000 кДа, более предпочтительно от 30 кДа до 2000 кДа, например, со среднечисловой молекулярной массой около 250 кДа. Молекулярно-массовое распределение полинуклеотидов, используемых по данному изобретению, также может входить в следующие диапазоны: 5-2500 кДа; 50-1500 кДа; 100-1000 кДа.
Композиция по данному изобретению содержит:
гиалуроновую кислоту, описанную выше,
полинуклеотиды (PN), описанные выше.
Для жидких лекарственных форм (например, лекарственных форм, подходящих для инъекций или местного применения) для достижения пригодной осмолярности используют, например, полиолы. Предпочтительный полиол представляет собой маннит в концентрациях от 0 мг/мл до 50 мг/мл. Для обеспечения приблизительно нейтрального рН (7,0 +/- 1,0) используют буферную систему, предпочтительно фосфатный буфер.
Используемый маннит может быть стерильным, апирогенным, продуктом фармацевтической марки, для инъекционного применения в соответствии с Европейской фармакопеей.
Используемый фосфатный буфер может быть продуктом фармацевтической марки, пригодным для инъекций, стерильным, апирогенным.
Помимо жидких лекарственных форм, комбинацию PN+HA для применения по данному изобретению можно также использовать в форме гелевых препаратов, известных per se и доступных в продаже, например, как средство для ухода за полостью рта Nucliaskin® производства компании Mastelli S.r.l.
Используемые композиции обычно содержат:
полинуклеотиды в концентрации от 1 мг/мл до 20 мг/мл, предпочтительно от 5 мг/мл до 12 мг/мл,
гиалуроновую кислоту в концентрации от 1 мг/мл до 20 мг/мл, предпочтительно от 5 мг/мл до 12 мг/мл, причем массовое отношение полинуклеотид/гиалуроновая кислота составляет от 0,2:1 до 2:1.
| Пример 1 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 7,5 мг/мл |
| PN: | 7,5 мг/мл |
| Вода: | 943,7 мг/мл |
| Пример 2 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 10 мг/мл |
| PN: | 10 мг/мл |
| Вода: | 938,7 мг/мл |
| Пример 3 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 3,5 мг/мл |
| PN: | 3,5 мг/мл |
| Вода: | 951,7 мг/мл |
| Пример 4 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 5 мг/мл |
| Полинуклеотиды: | 15 мг/мл |
| Вода: | 938,7 мг/мл |
| Пример 5 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 3 мг/мл |
| PN (соответственно): | 7,5, 11, 16 мг/мл |
| Вода: | 948,2; 944,7; 939,7 мг/мл |
| Пример 6 | |
| Маннит: | 40 мг/мл |
| Фосфатный буфер: | 1,3 мг/мл |
| Гиалуроновая кислота: | 17 мг/мл |
| Полинуклеотиды: | 3 мг/мл |
| Вода: | 938,7 мг/мл |
Эффективность описанных выше композиций при лечении пародонтита определяли в клинических испытаниях на пациентах, страдающих от острого или хронического пародонтита. В указанных клинических испытаниях, которые подробно описаны в следующем экспериментальном разделе, коммерческую композицию, входящую в объем настоящего изобретения (20 мг/мл Newest, медицинского средства класса III, CE 0373), вводили пациентам в пародонтальные карманы и посредством местной инфильтрации в преддверие рта. Полученные результаты демонстрируют, что введенная композиция способна уменьшить глубину пародонтального кармана в 94% пролеченных случаев. Также наблюдали значительное улучшение субъективных параметров, таких как жжение, боль, дискомфорт, кровоточивость, отек и покраснение.
Эффективность описанных выше композиций для регенерации межзубного сосочка определяли с помощью клинических испытаний на пациентах, у которых обнаружено по меньшей мере одно место с утратой сосочка в эстетической области, папиллярный дефект, обычно называемый «синдромом черного треугольника». В указанных клинических испытаниях, которые подробно описаны в следующем экспериментальном разделе, коммерческую композицию, входящую в объем настоящего изобретения (20 мг/мл Newest, медицинского средства класса III, CE 0373), вводили пациентам посредством инфильтрации в сосочек и прилегающую зону (преддверие рта). Полученные результаты показывают, что введенная композиция способна вызвать улучшение клинической картины сосочка в 100% пролеченных случаев. Кроме того, как показало в расширенном клиническом исследовании, введение посредством инфильтрации вышеупомянутой коммерческой композиции не вызывало побочных или нежелательных эффектов, описанных в известном уровне техники (в частности, в Bertl K. et al., Clin Oral Implants Res. сент. 2017; 28(9):1054-1061(a) и Bertl K et al., Clin Oral Implants Res. июль 2017; 28(7):871-876)(b)), предположительно благодаря комбинации гиалуроновой кислоты с полинуклеотидами.
Синергетический эффект композиций, содержащих PN и HA, определяли с помощью испытаний in vitro, подробно описанных в следующем экспериментальном разделе, направленных на определение влияния на рост клеток фибробластов десны человека и на отложение белкового матрикса. Полученные результаты демонстрируют, что несмотря на то, что эффект HA в отдельности является умеренным, ее комбинация с PN приводит к повышению эффективности последних. Таким образом, можно сделать вывод, что путем комбинирования HA и PN достигается синергетический эффект на фибробластах десен как в отношении регенерации клеток, так и в отношении отложения белкового матрикса. Этим, в частности, можно объяснить особую эффективность комбинации HA и PN при лечении синдрома черного треугольника и пародонтальной терапии.
Наконец, были проведены исследования для оценки местного воспаления и наличия металлопротеиназ в пародонтальных карманах (оцениваемых путем сбора десневой жидкости и измерения маркеров альфа-2-макроглобулина и ММР-9, проанализированных методом твердофазного иммуноферментного анализа), чтобы проверить модулирующее действие продукта на воспалительные цитокины, а также местную переносимость композиции, содержащей комбинацию PN и HA.
В исследовании приняли участие 25 пациентов, страдающих заболеваниями пародонта с по меньшей мере 2 пародонтальными карманами. Всех пациентов лечили с применением стандартной гигиенической и профилактической терапии, и, кроме того, использовали тестируемый MD в одном из двух карманов, рандомизированным образом, посредством однократного нанесения в пародонтальный карман.
Результаты демонстрируют, что в случае альфа-2-макроглобулина 100% пародонтальных карманов, обработанных экспериментальным MD, показали улучшение, то есть улучшение на 68%, тогда как в группе без лечения состояние 1 кармана усугубилось, а среднее улучшение составило 63%.
Что касается параметра MMP-9, результаты показывают, что пародонтальные карманы, обработанные экспериментальным MD, показали улучшение на 69%, тогда как состояние 6 необработанных карманов ухудшились (24%), а среднее улучшение в необработанных карманах было значительно ниже, то есть 49%. Полученные результаты особенно важны еще и потому, что каждый пациент выполняет функцию самоконтроля, то есть у пациента есть как обработанный карман, так и необработанный карман, что исключает любую возможность искажения результатов вследствие индивидуальной вариабельности.
Таким образом, в лабораторных условиях с объективными и слепыми параметрами также установлено, что лечение с применением комбинации полинуклеотиды+гиалуроновая кислота приводит к улучшению по сравнению со стандартной гигиенической и профилактической терапией, в частности, благодаря модуляции и снижению параметров, связанных с воспалением, а также вследствие снижения активности MMP9. Также подчеркивается высокая переносимость и биосовместимость предложенного средства.
Экспериментальный раздел
1. Пародонтологическая терапия - клиническое исследование
В данном исследовании лечение проходили 15 пациентов в возрасте от 30 до 83 лет, включая 2 мужчин и 13 женщин, страдающих острым пародонтитом (3 пациента) или хроническим пародонтитом (12 пациентов). Пародонтит определяют как воспаление тканей пародонта, которое вызывает потерю прикрепления зубов к альвеолам, что приводит к образованию пародонтальных карманов, шатанию зубов, кровоточивости десен, абсцессам и нагноениям, заканчивающимся потерей одного или нескольких зубов. 12 из 15 пациентов были знакомы с болезнью на момент включения в исследование, 6 из 15 были курильщиками. Каждый пациент проходил гигиену и профилактику в соответствии с инструкциями, а затем принимал лечение гелем полинуклеотида и гиалуроновой кислоты (20 мг/мл Newest, медицинского средства класса III, CE 0373).
Таблица 1. Пациенты: общие данные
| Общее количество пациентов | 15 |
| возраст | от 30 до 83 |
| М/Ж | 2 М/13 Ж |
| острый пародонтит | 3 (из 15) |
| хронический пародонтит | 12 (из 15) |
| курильщики | 6 (из 15) |
| осведомленность | 12 (из 15) |
Материалы и способы:
Каждому пациенту была проведена определенная терапевтическая программа, состоящая из 3 основных фаз. Для каждой фазы было запланировано одно посещение, всего 3 посещения. Программа подробно описана ниже:
1) Долечебная фаза: планирование и проведение сеансов гигиены и профилактики (например, мануальная и ультразвуковая терапия, направленная на уменьшение наличия зубного налета, зубного камня и, следовательно, бактерий).
Ежемесячно для каждого пациента проводили в среднем 2-3 20-30-минутных сеанса гигиены и профилактики. На данном этапе каждый пациент осуществил первое посещение (V1).
При посещении V1 пациенты были клинически обследованы для записи субъективных параметров (симптомы, о которых сообщил пациент) и объективных параметров (признаки, обнаруженные врачом).
2) Фаза лечения с применением экспериментального медицинского средства: после чистки пациентам вводили местным способом и посредством инфильтрации гель полинуклеотида и гиалуроновой кислоты (20 мг/мл Newest); указанную фазу разделяли на несколько сессий:
Первый сеанс включал местное нанесение в пародонтальные карманы и локальные инфильтраты в преддверие рта.
Последующие сеансы, проводимые ежемесячно, включали только локальные инфильтрации в преддверие рта.
На данном этапе каждый пациент осуществил второе посещение (V2). При посещении V2 снова проводили оценку субъективных и объективных параметров.
3) Поддерживающая фаза: сеанс гигиены и местных инфильтраций в преддверие рта проводили с применением геля полинуклеотида и гиалуроновой кислоты (20 мг/мл Newest) каждые 3-6 месяцев.
Во время данной фазы каждый пациент осуществил последнее посещение (V3). При посещении V3 снова проводили оценку субъективных и объективных параметров для определения клинического течения заболевания по сравнению с первоначальным (исходным) состоянием.
Нанесение в пародонтальные карманы проводили с помощью аппликатора с тупым кончиком.
Локальные инфильтрации в преддверие рта проводили иглой 30G на расстоянии 0,5-1 см после соответствующей местной дезинфекции.
Результаты:
В конце исследования в 27% пролеченных случаев наблюдали уменьшение глубины кармана на 2 мм, а в 67% случаев - на 1 мм. Только в 6% случаев глубина кармана не изменилась.
Жжение, боль, дискомфорт, кровоточивость, отек и покраснение были субъективными параметрами, оцениваемыми во время исследования при посещении V1 (долечебная фаза), V2 (фаза лечения) и V3 (поддерживающая фаза). Все проверенные параметры показали улучшение исходного состояния. Подробно:
Уменьшение боли, оцененное по шкале VAS с баллами от 0 до 10, составило в среднем 67,3%. Фактически, среднее значение варьировалось от 3,7 для V1 до 1,2 для V3 со средним снижением на 2,5 пункта.
График на Фиг. 1 демонстрирует уменьшение болевых ощущений, воспринимаемых каждым пациентом с посещения V1 до посещения V3.
Уменьшение жжения, оцененное по шкале VAS с баллами от 0 до 10, составило в среднем 64,4%. Фактически, среднее значение варьировалось от 3,9 для V1 до 1,4 для V3 со средним снижением на 2,5 пункта.
График на Фиг. 2 демонстрирует уменьшение ощущения жжения, воспринимаемого каждым пациентом с посещения V1 до посещения V3.
Уменьшение дискомфорта, оцененное по шкале VAS с баллами от 0 до 10, составило в среднем 63,6%. Фактически, среднее значение варьировалось от 3,7 для V1 до 1,3 для V3 со средним снижением на 2,3 пункта.
График на Фиг. 3 демонстрирует уменьшение ощущения дискомфорта, воспринимаемого каждым пациентом с посещения V1 до посещения V3.
Уменьшение кровоточивости, оцененное по шкале от 0 до 3, где 0 означало отсутствие кровотечения и 3 - сильное кровотечение, составило в среднем 64,7%, фактически среднее значение варьировалось от 2,3 при V1 до 0,8 при V3, при этом среднее снижение составило 1,5 пункта.
График на Фиг. 4 демонстрирует уменьшение кровоточивости, достигнутое для каждого пациента с посещения V1 до посещения V3.
В заключение следует отметить, что лечение хронических и генерализованных заболеваний пародонта (пролечено 11/15 случаев) гелем, содержащим комбинацию PN+HA, дало превосходные результаты в плане исчезновения отека и покраснения. Также наблюдали улучшение более чем на 60% таких признаков, как кровоточивость, и таких симптомов, как жжение, боль и дискомфорт. Также произошло объективное улучшение с точки зрения уменьшения глубины кармана.
Таким образом, в области стоматологии лечение гелем, содержащим комбинацию PN+HA, представляет собой ценный и инновационный терапевтический выбор, связанный с сеансами гигиены и профилактики, для улучшения и усиления реакции на классическую гигиеническую и профилактическую терапию.
2. Клиническое исследование повторного образования сосочков (синдром черного треугольника)
В исследовании приняли участие 10 пациентов со средним возрастом 52 года, включая 7 мужчин и 3 женщины. Двое из пациентов в начале исследования были курильщиками. Во всех случаях у пациентов наблюдали по крайней мере одно место с потерей сосочка в эстетической области, папиллярный дефект, обычно называемый «синдромом черного треугольника».
Таблица 2. Пациенты: общие данные
| Общее количество пациентов | 10 |
| средний возраст | 52 |
| М/Ж | 7 М/3 Ж |
| курильщики | 2 (из 10) |
Материалы и способы:
Каждому пациенту была проведена определенная терапевтическая программа, состоящая из 2 основных фаз. Для каждой фазы во время исследования было запланировано одно посещение, и одно повторное посещение было запланировано после фазы лечения, всего 3 посещения. Программа подробно описана ниже:
1) Долечебная фаза: Фаза, на которой осуществляли планирование и проведение сеансов гигиены и профилактики (например, мануальная и ультразвуковая терапия, направленная на уменьшение наличия зубного налета, зубного камня и, следовательно, бактерий). Все пациенты были проинструктированы выполнять механическую чистку дома с использованием ультрамягкой зубной щетки и техники чистки с движениями в апикально-корональном направлении.
Ежемесячно для каждого пациента проводили в среднем 2-3 20-30-минутных сеанса гигиены и профилактики. На данном этапе каждый пациент осуществил первое посещение (V1).
При посещении V1 были сделаны фотографии и записана клиническая оценка врача и удовлетворенность пациента.
2) Фаза лечения с применением экспериментального медицинского средства: По меньшей мере через месяц после стабилизации клинической картины после сеансов гигиены и профилактики пациентам вводили гель полинуклеотида и гиалуроновой кислоты (20 мг/мл Newest).
После дезинфекции средством для полоскания полости рта и местным дезинфицирующим средством в месте инфильтрации пораженный участок обрабатывали посредством инфильтрации сосочка и прилегающей области (преддверия рта) небольшими дозами продукта, обычно менее 0,1-0,2 мл. Локальные инфильтрации в преддверие рта проводили иглой 30G на расстоянии 0,5-1 см.
Лечение повторяли с интервалом от трех до шести недель, всего 3-10 инфильтраций.
На данном этапе каждый пациент осуществил второе посещение (V2). При посещении V2 результаты были задокументированы с помощью фотографий, по сравнению с фотографиями, сделанными до лечения, и путем заполнения формы для сбора данных с записью клинической оценки врача и удовлетворенности пациента.
Результаты:
Субъективные оценки пациентов были весьма положительными как с точки зрения боли и соблюдения режима лечения, так и удовлетворенности указанным лечением, со следующими результатами.
Клинические результаты были очень обнадеживающими. Оценка по квартильной шкале показала улучшение у 100% пациентов. Во всех случаях отмечали клиническое улучшение сосочка, хотя не во всех случаях наблюдали полное заживление.
В среднем отрастание начиналось после второго или третьего сеанса, хотя в некоторых случаях возобновление роста начиналось после седьмого или восьмого сеанса.
Что касается объективной оценки сосочков, все пациенты показали улучшение сосочковой структуры, например, изменение их классификации:
в трех случаях сосочек класса III стал сосочком класса I
в шести случаях сосочек класса II стал сосочком класса I
в одном случае сосочек класса I стал нормальным сосочком (сосочек снова заполняет межзубное пространство до точки контакта).
В частности, следует подчеркнуть, что улучшение состояния сосочка произошло очень быстро: у всех пациентов уже через неделю наблюдали начальную регенерацию сосочка, и этот регенеративный процесс продолжался с течением времени. Фактически, очаги были проверены при последующем наблюдении, и улучшение, которое произошло после применения препарата, через месяц после последней обработки, все еще присутствовало. Ни в одном случае не было рецидива.
В заключение, впервые был показан трофический/регенеративный эффект полинуклеотидов при только локальной инфильтрации при лечении синдрома черного треугольника, заболевания, которое до сих пор лечили с помощью инвазивных способов, таких как ортодонтические, восстановительные и хирургические вмешательства, которые, однако, давали плохие клинические результаты.
3. Исследование десневых фибробластов in vitro
Фибробласты десен человека выращивали на питательной среде (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко) с добавлением 10% бычьей эмбриональной сыворотки (BFS). Клетки засевали плотностью 10000/см2. Через 24 часа после посева клетки инкубировали в условиях, представленных в таблице 3, также в среде DMEM+10% BFS.
Подсчитывали клетки и белки после 3 дней обработки.
Количество клеток измеряли с помощью счетчика частиц. Белки количественно определяли спектрофотометрическим считыванием окрашенных белковых лизатов с использованием модификации метода Лоури.
В таблице 3 показаны концентрации тестируемых композиций и значения, относящиеся к росту клеток и содержанию белка, выраженные в % от контроля. Контролем является культура клеток фибробластов, не подверженная какой-либо обработке, измеренная в тот же момент времени.
Таблица 3
| Продукт | % десневых фибробластов относительно контроля: рост клеток | % десневых фибробластов относительно контроля: белки |
| PN 50 мкг/мл | 123 | 124 |
| PN 100 мкг/мл | 127 | 129 |
| PN 300 мкг/мл | 128 | 129 |
| HA 50 мкг/мл | 102 | 103 |
| HA 100 мкг/мл | 105 | 104 |
| HA 300 мкг/мл | 106 | 104 |
| PN+HA 50 мкг/мл | 127 | 130 |
| PN+HA 100 мкг/мл | 131 | 130 |
| PN+HA 300 мкг/мл | 132 | 133 |
| Контроль | 100 | 100 |
Результаты роста клеток и количественного определения белка также показаны на Фиг. 5 и 6.
Полученные результаты демонстрируют, что гиалуроновая кислота не меняет своего действия по мере увеличения ее концентрации, постоянно поддерживая мягкий эффект как с точки зрения экспрессии белка, так и с точки зрения роста клеток. Напротив, очевидно, что полинуклеотиды усиливают свой эффект с увеличением дозы. По сравнению с отдельными компонентами эффект, полученный с применением смеси, которая для каждой общей концентрации состояла из 50% гиалуроновой кислоты и 50% полинуклеотидов, неизменно превосходил эффект от PN, используемых отдельно, и HA, используемой отдельно.
Соответственно, принимая во внимание низкий эффект одной гиалуроновой кислоты, очевидно, что присутствие последней важно для усиления эффекта PN, которые являются наиболее активным компонентом роста клеток и экспрессии белков. Можно сделать вывод, что путем комбинирования HA и PN достигается синергетический эффект на фибробластах десен как в отношении регенерации клеток, так и в отношении отложения белкового матрикса. Этим, в частности, можно объяснить особую эффективность комбинации HA и PN при лечении синдрома черного треугольника и пародонтальной терапии.
4. Исследование десневой жидкости in vivo
Лечение пародонтита в первую очередь включает борьбу с бактериями и воспалением, и сразу же после этого необходим следующий этап восстановления утраченных твердых и мягких тканей пародонта, чтобы восстановить крепление зубов и устранить десневые и костные карманы.
ODONTO-PNHA представляет собой медицинское средство класса IH, выпускаемое компанией Mastelli Srl - Sanremo (IM). Это оригинальная комбинация полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты для применения в пародонтальных карманах.
Основная цель клинического исследования Odonto-PNHA заключается в оценке эффективности и безопасности медицинского средства в безоперационной пародонтальной терапии. Экспериментальная гипотеза состоит в том, что добавление ODONTO-PNHA может способствовать достижению усиления прикрепления пародонта в пародонтальных карманах, чтобы избежать хирургической процедуры.
Для проведения такой оценки в исследовании приняли участие, в целом, 50 пациентов: у каждого пациента наблюдали экспериментальный участок (обработанный ODONTO-PNHA) и контрольный участок (без обработки). Пациенты находились под наблюдением в течение 12 месяцев после лечения. Исследование проводили в едином клиническом центре, в отделении пародонтологии Университета Ла Сапиенца.
Основная цель: оценка эффективности ODONTO-PNHA в отношении глубины кармана по зонду (PPD), индекса краевого кровотечения (MB), модифицированного индекса зубного налета (mPLI), боли, общей удовлетворенности исследователя удобством использования средства и общей удовлетворенности пациента работой средства (5-балльная шкала Лайкерта). Оценка переносимости и безопасности.
Цель биохимического анализа: Оценка влияния ODONTO-PNHA на воспалительное состояние тканей вокруг зуба у 25 субъектов. Оценку проводили посредством сбора десневой жидкости и оценки альфа-2-макроглобулина (a2M) и металлопротеазы-9 (MMP-9) в жидкости в исходном состоянии и на 6-й неделе.
Образцы десневой жидкости, адсорбированные на полосках из метилцеллюлозы, обрабатывали и анализировали методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Матричные металлопротеиназы представляют собой важную группу протеиназ, связанных с деградацией коллагена во время деструктивного процесса заболевания пародонта, что может быть измерено в десневой жидкости десны. Альфа-2-макроглобулины представляют собой белки плазмы, которые участвуют в регуляции свертывания крови и иммунного ответа, количество которых увеличивается при наличии хронической инфекции. У 25 пациентов, страдающих заболеванием пародонта и включенных в клиническое исследование ODONTO-PNHA-01, проводили два забора десневой жидкости, один из которых был взят из пародонтального кармана, обработанного тестируемым MD, а другой - из необработанного кармана.
Забор проводили в исходном состоянии (посещение 1) и на 6 неделе (посещение 2). Всего оценивали 4 образца на наличие и концентрацию воспалительных маркеров.
Результаты
Через 6 недель концентрации маркеров как в кармане, обработанном полинуклеотидом и гиалуроновой кислотой MD, так и в необработанном кармане, были значительно ниже по сравнению с 0 неделей, что демонстрирует общее улучшение заболевания пародонта благодаря стандартной гигиене и профилактической терапии.
Анализ данных из тестируемых обработанных MD и необработанных пародонтальных карманов показал дальнейшее различие, описанное ниже, в пользу пациентов, которые получали лечение тестируемым MD.
В обработанных карманах среднее значение альфа-2-макроглобулина составляло 1898,71 в момент времени 0 и 605,90 через 6 недель, со средним снижением на 1292,81, что соответствует 68,09%. Из 25 обработанных карманов 19 (76%) показали улучшение более чем на 50% (таблица 4).
В необработанных карманах среднее значение альфа-2-макроглобулина составляло 1665 в момент времени 0 и 601 через 6 недель, при этом среднее снижение составило 1064, что соответствует 63,91%. Из 25 обработанных карманов 17 (68%) показали улучшение более чем на 50% (таблица 4).
Таблица 4:
| ОБРАБОТАННЫЕ | КОНТРОЛЬНЫЕ | |
| Общее количество пациентов | 25 | 25 |
| Начало исследования | 1898,7 | 1665,3 |
| 6 недель | 605,9 | 601,1 |
| Разность | 1292,8 | 1064,3 |
| % улучшения по сравнению с исходным состоянием | 68,1% | 63,9% |
| Количество пациентом с улучшением >50% | 19 | 17 |
Еще более высокое различие между обработанными и контрольными карманами наблюдали по параметру MMP-9. В обработанных карманах среднее значение MMP-9 составляло 234,9 в момент времени 0 и 72,9 через 6 недель, со средним снижением на 162,00, что соответствует 68,96%. Из 25 обработанных карманов 18 (72%) показали улучшение более чем на 50% (таблица 5).
В необработанных карманах среднее значение MMP-9 составляло 173,4 в момент времени 0 и 87,4 через 6 недель, со средним снижением на 86, что соответствует 49,58%. Из 25 обработанных карманов лишь 9 (36%) показали улучшение более чем на 50% (таблица 5).
Таблица 5:
| ОБРАБОТАННЫЕ | КОНТРОЛЬНЫЕ | |
| Общее количество пациентов | 25 | 25 |
| Начало исследования | 234,9 | 173,4 |
| 6 недель | 72,9 | 87,4 |
| Разность | 162,0 | 86,0 |
| % улучшения по сравнению с исходным состоянием | 68,96% | 49,58% |
| Количество пациентом с улучшением >50% | 18 из 25 (72%) | 9 из 25 (36%) |
| Количество пациентов с ухудшением | 2 (8%) | 6 (24%) |
Полученные результаты демонстрируют, что в случае альфа-2-макроглобулина у всех пролеченных пациентов наблюдали улучшение, тогда как в нелеченой группе у 1 пациента наблюдали ухудшение; в случае параметра MMP-9 все пациенты, кроме 1, показали улучшение, тогда как в нелеченой группе у 6 пациентов наблюдали ухудшение.
В целом, улучшение было более высоким у испытуемых пациентов, получавших MD, и такое улучшение было особенно очевидным для параметра MMP-9.
Полученные результаты особенно важны еще и потому, что каждый пациент выполняет функцию самоконтроля, то есть у пациента есть как обработанный карман, так и необработанный карман, что исключает любую возможность искажения результатов вследствие индивидуальной вариабельности.
Заключение
Таким образом, в лабораторных условиях с объективными и слепыми параметрами также установлено, что лечение с применением комбинации полинуклеотиды+гиалуроновая кислота приводит к улучшению по сравнению со стандартной гигиенической и профилактической терапией, в частности, благодаря модуляции и снижению параметров, связанных с воспалением, а также вследствие снижения активности MMP9.
Таким образом, предварительные лабораторные результаты, представленные выше, подтверждают экспериментальную гипотезу о том, что комбинация PN+HA может способствовать достижению усиления прикрепления пародонта в пародонтальных карманах, чтобы избежать хирургической процедуры.
Claims (19)
1. Применение композиции, содержащей гиалуроновую кислоту и смесь полинуклеотидов, экстрагированных из природного источника, где указанная смесь полинуклеотидов частично депуринирована и представляет собой фракцию полимерных цепей нуклеиновых кислот, имеющих молекулярно-массовое распределение в диапазоне от 0,5 кДа до 3000 кДа, для терапевтического и/или косметического лечения для регенерации межзубного сосочка или при терапевтическом, и/или косметическом лечении рецессии межзубного сосочка (синдром черного треугольника), или при терапевтическом и/или косметическом лечении пародонтита.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный пародонтит представляет собой острый пародонтит или хронический пародонтит.
3. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное терапевтическое и/или косметическое лечение приводит к уменьшению глубины пародонтальных карманов, и/или к уменьшению боли, и/или к уменьшению покалывания, и/или к уменьшению дискомфорта, и/или к уменьшению кровоточивости.
4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное терапевтическое и/или косметическое лечение приводит к регенерации сосочка.
5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что указанное терапевтическое и/или косметическое лечение приводит к усилению пролиферации десневых фибробластов и к увеличению отложения белкового матрикса.
6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что лечение осуществляют посредством местного нанесения и/или местной инфильтрации.
7. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что лечение осуществляют посредством местного нанесения в пародонтальные карманы.
8. Применение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что лечение осуществляют посредством местной десенной инфильтрации в сосочке и/или в преддверии рта.
9. Применение по любому из пп. 1-8, содержащей от 1 мг/мл до 20 мг/мл гиалуроновой кислоты и от 1 мг/мл до 20 мг/мл указанной смеси полинуклеотидов.
10. Применение по п. 9, содержащей от 5 мг/мл до 12 мг/мл гиалуроновой кислоты и от 5 мг/мл до 12 мг/мл указанной смеси полинуклеотидов.
11. Применение по пп. 9 или 10, содержащей полинуклеотиды и гиалуроновую кислоту в массовом соотношении от 0,2:1 до 2:1.
12. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что указанная смесь полинуклеотидов имеет степень депуринизации от 1% до 5% удаленных пуриновых оснований от общего количества пуриновых оснований, присутствовавших изначально.
13. Применение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что указанная смесь полинуклеотидов представляет собой фракцию полимерных цепей нуклеиновых кислот, имеющую молекулярно-массовое распределение от 30 кДа до 2000 кДа, например, со средней молекулярной массой около 250 кДа.
14. Применение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что указанная смесь полинуклеотидов может быть получена экстракцией из природного животного или растительного источника, способом, включающим стадию частичной фрагментации полинуклеотидных цепей нуклеиновых кислот и стадию частичной депуринизации нуклеиновой кислоты.
15. Применение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что гиалуроновая кислота не является поперечно-сшитой.
16. Применение по любому из пп. 1-15, содержащей гиалуроновую кислоту с молекулярной массой от 500 кДа до 3000 кДа.
17. Применение по любому из пп. 1-16 в форме жидкости, без физиологического солевого раствора, в водном растворителе, содержащем фармацевтически приемлемый полиол, предпочтительно маннит.
18. Применение по п. 17, имеющей осмолярность от 10 мОсм/л до 500 мОсм/л, предпочтительно от 250 мОсм/л до 350 мОсм/л.
19. Применение по любому из пп. 1-18 в лекарственной форме, пригодной для местного нанесения или местной инфильтрации.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000001081 | 2019-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021124739A RU2021124739A (ru) | 2023-02-27 |
| RU2808463C2 true RU2808463C2 (ru) | 2023-11-28 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309748C2 (ru) * | 2006-01-10 | 2007-11-10 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения пародонтита при инсулинозависимом сахарном диабете препаратом "хаг-бол" |
| EP2407147A2 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Mastelli S.R.L. | Composition with bio-rigenerative, restorative and eutrophying activity |
| US20180325798A1 (en) * | 2015-11-24 | 2018-11-15 | Bmi Korea Co., Ltd | Composition for injection of hyaluronic acid, containing hyaluronic acid derivative and dna fraction, and use thereof |
| JP2018197196A (ja) * | 2017-05-23 | 2018-12-13 | 学校法人日本大学 | 歯周炎治療薬 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309748C2 (ru) * | 2006-01-10 | 2007-11-10 | ГОУ ВПО "Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения пародонтита при инсулинозависимом сахарном диабете препаратом "хаг-бол" |
| EP2407147A2 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Mastelli S.R.L. | Composition with bio-rigenerative, restorative and eutrophying activity |
| US20180325798A1 (en) * | 2015-11-24 | 2018-11-15 | Bmi Korea Co., Ltd | Composition for injection of hyaluronic acid, containing hyaluronic acid derivative and dna fraction, and use thereof |
| JP2018197196A (ja) * | 2017-05-23 | 2018-12-13 | 学校法人日本大学 | 歯周炎治療薬 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BERTL K. et al. Can hyaluronan injections augment deficient papillae at implant-supported crowns in the anterior maxilla? A randomized controlled clinical trial with 6 months follow-up. Clin Oral Implants Res, 2017, V. 28(9), pp. 1054-1061, [онлайн], [найдено 06.06.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 27378556, doi: 10.1111/clr.12917. BECKER W. et al. Minimally invasive treatment for papillae deficiencies in the esthetic zone: a pilot study. Clinical Implant Dentistry and Related Research, 2010, V. 2(1), pp. 1-8, [онлайн], [найдено 06.06.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 19843105, doi: 10.1111/j.1708-8208.2009.00247.x. BITTO A. et al. Adenosine receptor stimulation by polynucleotides (PDRN) reduces inflammation in experimental periodontitis, Journal of Clinical Periodontology, 2013, V. 40(1), pp. 26-32, [онлайн], [найдено 06.06.2023]. Найдено в PubMed, PMID: 23033941, doi: 10.1111/jcpe.12010. * |
| GUIZZARDI J. et al. Hyaluronate Increases Polynucleotides Effect on Human Cultured Fibroblasts. Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 2013, N. 3, pp. 124-128, DOI:10.4236/JCDSA.2013.31019. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Periodontology et al. | The use of platelet-rich fibrin versus subepithelial connective tissue graft in treatment of multiple gingival recessions: a randomized clinical trial | |
| WO2009144708A1 (en) | Augmentation and treatment of gingival defects | |
| Garcia-Godoy et al. | Status and potential commercial impact of stem cell-based treatments on dental and craniofacial regeneration | |
| KR20210044168A (ko) | 필러 조성물 | |
| Faour et al. | Evaluation of the hyaluronic acid versus the injectable platelet-rich fibrin in the management of the thin gingival phenotype: a split-mouth randomized controlled clinical trial | |
| EP3914258B1 (en) | A composition for the treatment of periodontitis and regeneration of interdental papilla | |
| Schlee et al. | Treatment of multiple recessions by means of a collagen matrix: a case series. | |
| RU2808463C2 (ru) | Композиция для лечения пародонтита и регенерации межзубных сосочков | |
| Efeoğlu et al. | Combined periodontal and restorative approach to the treatment of gingival recessions with noncarious cervical lesions: a case treated with acellular dermal matrix allograft and compomer restorations. | |
| RU2452461C1 (ru) | Комбинированная лекарственная паста для консервативного лечения острого очагового пульпита | |
| Alam et al. | Interdisciplinary care of the periodontally compromised elderly patient | |
| Mahfouz et al. | Clinical and radiographic evaluation of hyaluronic acid as a vital pulpotomy medication in primary molars | |
| Kaur et al. | Black Triangle and its Management in Dentistry: A Review Article | |
| Köseoğlu et al. | Treatment of Gingival Recessions Associated with Noncarious Cervical Lesions Using Natural Inlays Before Coronally Advanced Flap Application: A Case Series. | |
| Tavelli et al. | Living cellular constructs for keratinized tissue augmentation: A 13‐year follow‐up from a split‐mouth randomized, controlled, clinical trial | |
| Berechet et al. | PERI-IMPLANTITIS VERSUS PERIODONTITIS-SIMILARITIES AND DIFFERENCES. LITERATURE REVIEW. | |
| Abu Sheehah et al. | Evaluation of Simvastatin Efficacy on Bone Regeneration for Socket Preservation | |
| Singh | Use of Hyaluronic Acid Gel in the Treatment of Interdental Papillary Deficiencies-A Clinical Study | |
| Jain | Efficacy of Hyaluronic Acid Dermal Filler for Soft Tissue Augmentation Around Dental Implants–A Clinical and Radiographical Study | |
| Akshaya | Evaluation of regenerative efficacy of 0.2% hyaluronic acid gel in conjunction with chorion membrane in grade ii furcation defect: A Clinical study | |
| Rodriguez et al. | Apical approach to the treatment of peri-implantitis in the esthetic zone: nonincised papillae surgical approach (NIPSA). Case reports. | |
| Borges | Interdental Papilla Loss: Comparison between Hyaluronic Acid VS Platelet-Rich Fibrin Integrative Systematic Review | |
| Vyshnevska et al. | SI “The Institute of stomatology and maxillo-facial surgery, NAMS of Ukraine”, Odesa 1Odesa National Medical University, Odesa BIOCHEMICAL PARAMETERS OF THE EFFICIENCY OF AUTOPLASMA AND HYALURONIC ACID IN THE COMPLEX TREATMENT OF GENERALIZED PARODONTITIS | |
| Singh et al. | Periosteum transposition technique for coverage of exposed root surface | |
| Haddad | Gain of Keratinized Mucosa Around Dental Implants Using a Combination of Strip Gingival Graft and Acellular Dermal Matrix–A Prospective Case Series |