KR20210072046A - 치주염 치료에 사용하기 위한 규산 - Google Patents

치주염 치료에 사용하기 위한 규산 Download PDF

Info

Publication number
KR20210072046A
KR20210072046A KR1020217013529A KR20217013529A KR20210072046A KR 20210072046 A KR20210072046 A KR 20210072046A KR 1020217013529 A KR1020217013529 A KR 1020217013529A KR 20217013529 A KR20217013529 A KR 20217013529A KR 20210072046 A KR20210072046 A KR 20210072046A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
choline
silicon compound
bioavailable
treatment
periodontitis
Prior art date
Application number
KR1020217013529A
Other languages
English (en)
Inventor
마리오 레미 이본느 칼롬메
후프 캐슬린 조제프 잉그리드 수잔 반
Original Assignee
바이오 미네랄스 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오 미네랄스 엔.브이. filed Critical 바이오 미네랄스 엔.브이.
Publication of KR20210072046A publication Critical patent/KR20210072046A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/58—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing atoms other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur or phosphorus
    • A61K8/585—Organosilicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

콜린-안정화된 규산과 같은 생체이용가능한 규산을 적어도 3개월간 매일 경구 투여하면 치주염 및 임플란트 주위염의 예방, 저해 및/또는 치료가 달성된다. 치료는, 1회/년, 2회/년, 4회/년 또는 심지어 2개월에 1회 또는 매달과 같이, 1회 이상, 적절하게는 정기적으로 수행되는 바와 같이, 하나 이상의 소독제 및/또는 항미생물제(들)에 의한 적절한 치아 세정 및 구강 소독과 조합하여, 특히 적절하다. 치료는 비타민, 미량 원소의 동시적인 투여뿐 아니라 프로바이오틱스의 투여에 의해 추가적으로 강화할 수 있다. 이러한 첨가제들은 별개로 적용할 수 있지만, 바람직하게는 생체이용가능한 규산의 제형에 병합된다.

Description

치주염 치료에 사용하기 위한 규산
본 발명은 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방, 저해 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
치주염과 임플란트 주위염은 치과 질환이다. 치주염에서 치주 손상은 치아에 축적된 병원성 세균에 대한 숙주 반응에 의해 촉발되며, 처음에는 잇몸 염증을 유발하여, 궁극적으로 치근막과 지지하는 뼈에 손상을 초래한다. 그래서 치아가 느슨해지고, 치아가 빠질 수 있다. 임플란트 주위염의 경우, 치아 임플란트를 둘러싼 단단한 조직이 변성되어, 골소실 및 임플란트 소실 가능성이 발생한다. 이들 2종의 질환은 치주 병원체로 인해 발생하여, 깊은 탐침 깊이 (deep probing depth)와 출혈 등의 유사한 임상 증상들을 보인다. 심지어 이들 질환으로부터 배양된 미생물도 비슷하다. 그러나 이들 질환은 조직학적으로, 병리학적으로 다르다. 임상의에게 가장 중요한 점은, 이들 질환이 치료에 마찬가지로 반응하지 않는다는 것이다. 현재, 이들 질환 어느 것에 대해서도 적절한 비-침습적인 치료법은 없는 실정이다. 이해를 돕기 위해, 이제 이들 2종의 질환을 보다 상세하게 설명한다.
치주염
치주염은 치아를 지지하는 조직, 즉 치주가 종종 통증 없이 파괴되는 감염성 질환이다. 실제, 정상적인 치주는 기능적으로 치아를 유지하는데 필요한 지지를 제공해준다. 이는 기본적인 구성요소 4가지로 구성된다: 잇몸, 치근막, 백악질 및 치조골. 이들 성분 4종 모두, 콜라겐성 섬유가 조직의 생체역학적 특성을 결정하므로 중요한 구조적인 역할을 담당하고 있다. 치주염은 치아 주변의 치조골의 점진적인 감소를 수반하며, 치료하지 않고 방치할 경우 치아가 느슨해, 향후 치아가 빠질 수 있다. 아울러, 치주염은 죽상동맥경화증, 관상 심장 질환, 뇌졸중 및 저체중 신생아 등의 다양한 전신 질환 위험을 증가시킨다. 치주 파괴는 치주낭에서 치근과 치은 사이에 기생하는 혼합 미생물 (플라크로 지칭됨)에 의해 직접적인 방식으로 및/또는 간접적인 방식으로 유발된다. 직접적인 방식은 병원성 종으로부터 유래된 효소의 작용을 수반한다. 간접적인 방식은 세균 항원에 대한 숙주의 염증 반응을 수반한다.
치주 질환은 7가지 주요 범주로 구분하며, 2-6은 손상이 기본적으로 비가역적이므로 파괴성 치주 질환이라 칭한다. 7가지의 범주는 1. 치은염; 2. 만성 치주염; 3. 공격성 치주염; 4. 전신성 질환의 징후로서 치주염; 5. 괴사성 궤양성 치은염/치주염; 6. 치주의 농양; 7. 치주-치수 복합 병소. 구강에서 최대 30% 수준으로 발생하면, 증상을 "국소화된"으로 분류하고; 30%를 초과하는 경우에는 "전반적" 것으로 지칭한다.
질환의 "중증도"는, "임상적인 부착 소실" 및 '낭'을 유발하는 소실된 치주, 콜라겐성 인대 섬유의 양과 관련 있다. 미국 치주병학 학회에 따르면, 중증도는 경증, 중등도 및 중증으로 세분되고, 경증은 부착 소실이 1-2 mm인 것이고; 중등도는 부착 소실이 3-4 mm인 것이고, 중증은 부착 소실이 ≥ 5 mm (0.20 in)인 것을 의미한다.
치주염의 발생은 치아 플라크에 의해 촉발된 염증으로 시작한다. 치아 플라크 또는 생물막이 치아 근처 및 아래 잇몸에 쌓이면, 생물막의 조성이 기본적으로 스트렙토코커스에서 액티노마이세스 우세 플라크로 바뀌게 된다. 운동성 세균 역시 더 빈번하게 관찰된다. 이런 현상이 생기면, 염증이 치은에 확립된다. 먼저, 뼈 수준보다 윗쪽 연조직에서만 염증이 국한되는, 치은염의 형태로 발생한다. 잇몸에서의 염증은 장기간 치은염 수준으로 유지될 수 있으며, 국소 병태 또는 전반적 숙주 감수성이 존재하지 않은 한 치주염으로 진행되진 않을 것이다. 이럴 경우, 플라크 축적에 대한 면역 시스템의 반응이 주로 호중구 매개 반응에서 림프성 및 형질 세포 매개 반응으로 전환된다. 임상적으로, 잇몸이 붓고, 충혈되고, 출혈 경향을 보인다. 이는 환경을 변형시켜, 생물막 자체 조성에 변화를 야기한다. 이렇게 되면, 우세적인 그람 음성 환경이 확립되어 치주 병원체가 출현하게 된다. 이러한 것으로는 아그레가티박터 액티노마이세템코미탄스 (A. actinomycetemcomitans), 적색 복합 세균 (프로피로모나스 깅기발리스 (P. gingivalis), 탄네렐라 포르시티아 (T. Forsythia), 트레포네마 덴티콜라 (T. denticola)에서, 낮은 수준으로의 오렌지색 복합 세균 (푸조박테리움 뉴클레아툼 (F. nucleatum), 펩토스트렙토코커스 마이크로스 (P. micros), 프레보텔라 인터메디아 (P. intermedia), 프레보텔라 니그레센스 (P. nigrecens), 유박테리움 노다툼 (E. nodatum) 및 스트렙토코커스 콘스텔라투스 (S. constellates) 등이 있다. 만성 치주염과 관련성이 가장 높은 세균은 프로피로모나스 깅기발리스이다. 이 병원체에서 다수의 병독성 인자들이 동정되었다. 이것은 프로피로모나스 깅기발리스가 방어 기전을 피해 치주 내부의 염증을 지속시킬 수 있도록 해준다. 치주 내 오랜 염증은 치은 부착부에서 치아쪽으로 정단 이동 (apical shift)으로 이어져, 치아 주변에서 치주낭 악화 및 골소실을 동반하게 된다. 치료하지 않은 치주염은 시간에 따라 균일하지 않게 진행되는 것은 아니지만, 기능 상실, 조직 파괴 및 치아 상실로 이어진다.
치주염에 대한 1차 치료는 세균 플라크와 형성된 경화된 치석 ("치석 (tartar)")을 제거하는데 초점이 맞춰져 있다. 잦은 양치질과 치실 사용과 같은 양호한 위생 지침이 플라크 축적을 방지하는데 유용하지만, 경화된 플라크를 제거하기 위해서는 치과의에 의한 전문적인 세척이 필요하며, 즉 "스켈링"은 잇몸선 위아래에서 치석을 긁어내는 것을 의미하고, "치근 활택 (root planing)"은 특수 장비를 사용해 국소 마취하에 치근 표면을 따라 치아 결석과 세균 침착을 제거하는 것이다. 이러한 치료에도 불구하고, 환자에는 심층 치주낭이 남아있을 수 있다. 현재, 비-침습적인 치료는 결합 조직 소실의 치료에는 이용가능하지 않아, 잔류 심층 치주낭 (deep pocket)은 유지된다. 오직 침습적인 잇몸 시술만, 치주낭의 깊이를 줄이기 위해, 종종 뼈 또는 잇몸 조직을 대체하거나 또는 새로운 증식을 자극하기 위한 뼈 또는 조직 그래프트 또는 특수 재료의 사용과 조합하여, 적용된다.
Teughels 등의 J. of Clinical Periodontology, 40(2013), 1025-1035에서는 만성 치주염 환자의 구강에서 세균총을 개선하기 위한 특정 "유익" 세균 조성물의 용인을 개시하고 있다. 유익 세균 균주는 락토바실러스 루테리 (Lactobacillus reuteri)이다. 저자에 따르면, 락토바실러스 루테리 로젠지를 구강 위생 지침과 스켈링 및 치근 활택 (SRP)에 보조제로서 사용되었을 때 "질환 진행 위험" 및 "부가적인 시술 필요" 측정 결과가 훨씬 우수하였으므로, 임상 결과는 환자에게 임상적으로 적정한 유용성을 보여주었다. 저자는, 또한, 세균총의 초기 병원체 수가 SRP에 의해 크게 감소될 수 있음에도 불구하고, 치주-병원체는 구강 내 치료된 틈새에서 빠르게 다시 군락을 형성한다는 것을, 관찰하였다.
임플란트-주위염
다년간, 치아 임플란트는 치아가 한개 이상 빠졌을 때 좋은 대체제인 것으로 입증되었다. 임플란트는 생존성 측면에서 임상적인 성공률이 높지만, 이미 골-융합된 임플란트 (osseo-integrated implant) 주변의 염증 문제가 빈번하게 보고되고 있다. 이러한 염증 과정이 임플란트 주변의 연조직으로만 국한된 경우에는, 임플란트-주위 점막염이라 한다. 한편, 임플란트-주위염은 임플란트를 둘러싼 단단한 조직의 변성을 수반하며, 이로써 골소실과 치주낭 형성이 발생한다. 이는 임플란트 장착시에는 관찰되지 않고, 몇년 지난 후에만 관찰된다. 임플란트 장착 후 5-10년이 경과한 시점에는 환자 5명 중 1명에서 임플란트 주위염이 발생한다.
임플란트-주위염은 흔할 뿐 아니라 심각한 합병증이다. 임플란트는 비싸지만, 환자의 여생 내내 유지될 가능성이 있다. 공교롭게도, 임플란트 주위염은 임플란트와 이를 지지하는 보형물의 분해 및 조기 상실을 유발할 수 있다.
임플란트 주위염은 치주염과 여러가지 특징들을 공유하고 있어, 임플란트 주위염을 치료하기 위해 치주염과 비슷한 방식으로 접근할 수 있다. 이들 2종의 질환은 치주 병원체로 인해 시작될 수 있으며, 깊은 탐침 깊이 및 출혈 등의 유사한 임상 증상을 보인다. 심지어 이들 질환으로부터 배양된 미생물도 유사하다. 그러나, 이들 질환은 조직학적으로, 병리학적으로 다르다. 임플란트 주위염의 미생물이 치주염에 비해 더 다양하다. 조직학적으로, 임플란트 주위염이 치조골 근처에서 훨씬 더 많이 침윤성을 보이며, 종종 전형적으로 치주염에서 볼 수 있는 바와 같이 뼈 위에 보호 조직 층이 결여되어 있다. 그러나, 임상의에게 가장 중요한 것은, 이들 질환이 치료에 대해 유사하게 반응하지 않는다는 것이다.
임플란트-주위염 병변은 치주염과 마찬가지로 경구 위생 제품 및 전문적인 세척에도 물론 반응하지 않는다. 이는, 임플란트 주위염을 예방하는데 구강 위생과 전문적인 유지가 중요하다는 것을 폄하하는 것은 아니다. 하지만, 임플란트 주위염이 일단 생기면, 보존적인 치료는 효과가 없다. 임플란트 주위염을 레이저 또는 공기 연마 시스템을 사용해 비-외과적으로 치료하는 것은 성과가 좋지 않은 것으로 입증되어 있다. 화학치료제 및 기계적 제거술 (mechanical debridement)을 조사한 연구들들에서 최소한의 분해가 확인되었다. 임플란트 주위염 병변을 치료하기 위해 광역학 요법을 시도한 최근 연구에서도 성공을 거두지 못하였다. 요컨대, 비-외과적 치료는 임플란트 주위염을 예측가능하게 저지할 수 없었다.
이에, 전문적인 세척 (구강 소독)과 특수 프로바이오틱 세균의 사용이 치유 효과가 있는 것으로 확인되지 않아, 즉 감염의 요인을 적어도 부분적으로 제거하지만 이러한 치료에 의해 치은 및 치조골의 재생은 달성할 수 없어, 개선된 비-침습적인, 비-외과적인 요법이 요구되고 있다. 아울러, 저자는, 이러한 결과가 주로 특정 세균에만 유효하다는 것을 관찰하였다. 명백하게도, 이러한 세균의 군락화는 개체의 섭식 및 구강의 발달에 주로 의존할 수 있다.
따라서, 본 발명의 과제는, 특정 세균의 군락화에 의존하지 않는, 치주염 및 임플란트 주위염에 대한 개선된, 비-침습적인, 비-외과적인 예방, 저해 및/또는 치료를 제공하는 것이다.
추가적인 과제는, 치주염 및 임플란트 주위염을 예방, 저해 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방, 저해 및/또는 치료하는데 경구 이용하기 위한 생체이용가능한 규소 화합물을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방, 저해 및/또는 치료하기 위해 사용되는 생체이용가능한 규소 화합물을 포함하는, 경구 투여를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여를 포함하는, 치주염 및/또는 임플란트 주위염의 치료 방법을 제공한다.
생체이용가능한 규소 화합물은 특히 식 YxSi(OH)4 -x의 화합물 및/또는 이의 올리고머이며, 여기서 Y는 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (C2-C5)-알케닐, (C1-C4)-알콕시, 아미노이고, x는 0-2이다. 더 바람직하게는, x =0이다.
생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여가 치주염 및 임플란트 주위염의 임상 증상을 완화할 수 있는 것으로, 놀랍게도, 예기치못하게도 밝혀졌다.
특히, 규소 화합물을 정제, 과립제, 캡슐제 또는 액체 형태로 경구 투여하였을 경우, 치주염에서 탐침 낭 깊이 (PPD) 및 탐침 시 출혈 (bleeding on probing, BOP)이 개선되었고, 임플란트 주위염에서 골 재증식이 관찰되었다. 생체이용가능한 규소 화합물의 투여는 지속적인 저해 및 치료에 효과적이며, 만성 치주염에서도 효과적인 것으로 밝혀졌다. 생체이용가능한 규소 화합물의 투여는 임플란트 주위염을 치료하는데 효과적인 것으로도 또한 밝혀졌다. 임플란트 소실 위험을 무릅쓰지 않기 위해, 실험에서 탐침 낭 깊이를 측정하진 않았지만, 골 재증식에 대한 현저한 개선이 관찰되었으며, X선 사진에 의해 입증되었다.
규소 화합물의 경구 투여가, 하나 이상의 치아에 깊이가 4 mm보다 긴 치주낭을 가진 치주염 환자에서, 심지어 잔류 심층 치주낭 사례에서도, 탐침 낭 깊이 및 탐침시 출혈을 완화하는데 성공적인 것으로 확인되었다. 잔류 치주낭은 스켈링 및 치근 활택 시술 후에도 남아있는 치주낭을 의미한다. 잔류 심층 치주낭의 경우, 치아 또는 임플란트가 완전히 분리 및 소실될 수 있어, 경시적으로 중요한 위험 요소이다. 현재 실무자 (예, 치과의)는 이러한 진행된 상태를 오히려 치료 불가능한 것으로 보기 때문에, 규소 화합물의 투여가 치주염 및 임플란트 주위염의 이러한 진행된 상태에 효과적이라는 점은, 놀라운 결과로 여겨진다.
질환의 특히 진행된 상태에서 달성된 놀라운 결과에 비추어, 생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여는 또한 치주염 및/또는 임플란트 주위염 발병 위험이 있는 환자, 및 이러한 질환이 초기 상태인 환자들에게 유용하다. 특히, 생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여를 치료 기간 동안, 예를 들어 적어도 6개월 또는 바람직하게는 적어도 12개월 동안 임의의 임플란트 이식 환자에게 처방할 경우, 임플란트 주위염 발병 위험이 전반적으로 줄어들 것이다. 임플란트가 조직으로 잘 둘러싸이도록 하는데 필요한 콜라겐에 콜린이 유익한 것으로 보이므로, 생체이용가능한 규소 화합물을 규산과 콜린 안정화제가 조합된 형태로 투여하는 것이 더 유익할 것으로 보인다.
바람직한 일 구현예에서, 규소 화합물은 처음 비-외과적인 치주 요법을 시술하기 전 부착 소실이 5 mm 이상이고, 더 바람직하게는 부착 소실이 6 mm 이상인, 중증의 전반적 치주염을 가진 환자를 치료하는데 사용한다. 용어 '전반적 치주염'은, 대부분의 치아, 예를 들어 치아 8개 이상, 특히 치아 10개 이상, 또는 심지어 치아 14개 이상에서 발병한 경우에 사용된다. 치아의 개수가 14개 이하라면, 치아 8-14개에서 발생하여야 한다. 치료는 특히 모든 사분역 (in every quadrant)에서 자연 치아가 최소 3개인 환자에게 특히 유용하다. 생체이용가능한 규소 화합물의 사용은 본원에서 바람직하게는 국소 소독제의 사용과 조합된다. 아울러, 특히 이러한 전반적 치주염과 관련하여, 하나 이상의 항생제 및 프로바이오틱 균주의 국소 적용이 유익한 것으로 간주된다.
생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여는 또한 공격성 치주염을 가진 환자에게 특히 유리하다. 용어 '공격성 치주염'은, 대부분의 사례에서, 건강해 보이고 플라크가 심각하지 않은 사람들에서 치주염이 나타나는 것을 지칭한다. 이는 가족적 집적성 (familial aggregation) 경향이 있으며, 질환의 진행 속도가 빠르다. 공격성 치주염은 국소화된 및 전반적 형태로 발생한다. 공격성 치주염은 세균의 존재가 원인일 수 있다. 따라서, 치료는 바람직하게는 생체이용가능한 규소 화합물을 항생제의 투여와 조합하여 경구 투여하는 것을 수반한다.
대안적인 구현예에서, 규소 화합물은 임플란트 주위염 환자를 치료하는데 사용한다. 임플란트 주위염을 치료하기 위해, 1년 이상 투여하는 것이 골 재증식과 개체간 편차 측면에 비추어 양호한 결과를 달성하기 위해 매우 바람직하다. 투여 용법은 실험 결과를 기초로 결정된다. 구강 방사선 사진에서 발병 부위에 3 mm 이상의 골소실이 관찰된 임플란트 주위염을 앓고 있는 비-흡연 환자의 경우, 매일 1년간 규소 화합물을 경구 투여하면, 골소실의 진행이 중단되고, 심지어 발병한 임플란트 부위에서 뼈 수준에서 개선되는 것으로, 밝혀졌다. 또한, 잇몸의 색상도 개선된 혈관화와, 염증이 없는 개선된 치주 건강 상태를 나타내었다.
또 다른 추가적인 구현예에서, 규소 화합물은 외과적 시술을 수행한 이후의 치료에 사용한다. 외과적인 시술은 특히 치아 또는 임플란트를 둘러싼 조직을 절단하므로, 소독제의 사용과 같이, 해당 치아 또는 임플란트에 대한 후속적인 세척을 요한다. 이러한 외과적인 단계는 특히 적절하게 세척할 수 없는 심층 치주낭에 필수적이다. 규소 화합물은 골의 자극과 재증식, 및 조직의 치유에 기여하는 것으로 간주된다. 본원에서, 규소 화합물을 콜린 안정화제와 함께 경구 투여하는 것이, 콜린이 조직 치유에 긍정적인 영향을 발휘하는 것으로 여겨져, 특히 유익한 것으로 간주한다.
추가적인 구현예에서, 규소 화합물은 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방하기 위해 사용한다. 특히, 예방적인 용도로 제한되는 것은 아니며, 생체이용가능한 규소 화합물의 투여는 하나 이상의 비타민 및 미량 원소의 투여와 적절하게 조합된다. 치주염 및 임플란트 주위염 둘다에서 적절한 비타민 및 미량 원소는 비타민 C, 아연, 구리 및 셀레늄을 포함한다. 추가적인 비타민 및 미량 원소로는 비타민 D, 비타민 K, 붕소, 칼슘 및 마그네슘 등이 있다. 이들 부가적인 비타민 및/또는 미량 원소 중 하나 이상의 투여는 임플란트 주위염에 특히 적절한 것으로 간주된다.
규소 화합물은 경구 용도로 투여된다. 특히, 경구 용도는 위장관을 통해 흡수하기 위한 것이다. 이러한 흡수는 또한 장 용도 (enteral use)라고도 한다. 그 결과, 규소 화합물은 국소, 국부 투여가 아닌 전신 투여된다.
규소 화합물은 바람직하게는 경구 투약 형태로 투여되고, 투여량은 1-50 mg Si/일(day), 바람직하게는 3-20 mg Si/일, 예를 들어 5-15 mg Si/일, 예컨대 10 mg Si/일 범위이다. 예방적인 처치로 사용되는 경우, 투여량은 적절하게는 치유적 처치시보다 적다. 적절하게는, 예방적 처치의 투여량은 치유적 처치의 투여량의 약 30-60%이다. 예를 들어, 예방의 경우에는 3-6 mg Si/일이 효과적이고, 치료의 경우에는 6-15 mg Si/일이 바람직한 것으로 보인다. 특히, 치유적 처치의 경우, 규소 화합물의 매일 2회 투여가 바람직한 것으로 간주된다. 놀랍게도, 이러한 소량의 1일 투여량이 구강 내 조직에 효과를 발휘하는데 충분한 것으로 확인되었다. 투여량은, 경구 투여를 고려하면, 특히 소량이다. 실제, 규소 화합물은 인체에 의해 위장관으로부터 흡수되었을 때, 인체에 이용가능해진다.
더 바람직하게는, 규소 화합물은 치주염의 경우 적어도 3달 동안 매일 투여한다. 3개월 이후에 이미 개선이 관찰되었다. 그럼에도 불구하고, 치주염의 경우에는, 적어도 6개월 동안 매일 투여하는 것이, 달성된 성과를 유지 및 강화하기 위해, 인체의 개체별 차이 측면에서 유익한 것으로 보인다.
바람직한 환자군은 성인 여성 및 남성 환자이다. 첫번째 구체적인 환자군은 골다공증 위험 마커로 알려진 골 교체율 (bone turnover)이 증가된 환자들로 구성된다. 다른 구체적인 환자군은 임신 여성이다. 이들 환자군은 위생 불량이 이유일 필요는 없지만 체내 규소 함량 감소 및/또는 이의 높은 요구성으로 인해, 치주염에 더 취약하다. 다른 구체적인 환자군은 잇몸의 혈관화가 저하될 수 있는 흡연자 및/또는 당뇨병 환자이다.
용어 '생체이용가능한 규소 화합물'은 본 발명의 맥락에서 규소 (바람직하게는, 규산 형태)가 위장관을 통해 혈류 순환계로 흡수되는 임의의 규소 화합물을 의미한다. 신체에 규소 투여는, 흡수가 일반적으로 모노규산으로서 이루어지고 이 모노머 (및 또한 다이머, 트리머) 규산이 고유한 중합 경향을 가지고 있어 물에 더 이상 용해되지 않고 위장관을 통해 흡수될 수 없는 실리카를 형성하므로, 번거로운 과정이다. 경구 투여용 조성물에서 규소 화합물은 모노머이어야 하는 것은 아니나, 적어도 규산을 위장관에서 모노머 및/또는 올리고머 형태로 제공할 수 있는 형태이다. 바람직하게는, 이러한 이용을 위해, 생체이용성 규소 화합물은 안정화제를 사용해 안정화한다.
이러한 치료에 사용하기에 바람직한 규소 화합물은 규산이다. 이는, 위장관에서 혈관으로 흡수되는 능력을 가지고 있다는 의미에서, 직접 또는 간접적으로 생체이용가능한 규소 형태이다. 규산의 생체이용가능한 형태는 특히 이의 모노머, 오르토규산이다. 그러나, 다이머, 트리머 및 이보다 고차원의 올리고머 (higher oligomer)도 흡수가능함을 배제하는 것은 아니다. 아울러, 이러한 고차원의 올리고머는 위 내 환경 (낮은 pH)에서 저급 올리고머 (다이머, 트리머 등) 및 다이머로 축합될 수 있다. 규산으로 만들어질 수 있는 최종 폴리머는 실리카 (SiO2)이다. 그러나, 실리카는 더이상 생체이용가능하지 않다.
규소 화합물의 다른 바람직한 군은 알킬- 및 하이드록시-치환된 실라놀, 예를 들어 모노메틸트리실라놀이다. 오르토규산과 마찬가지로, 이들 화합물은 실라놀 (Si-OH) 기들 간의 분자간 반응에 의해 중합될 수 있다.
규소 화합물의 중합을 방지하기 위해, 안정화제를 첨가하는 것은 알려져 있다. 안정화제는 규소 화합물, 특히 규산의 착화제 (complexing agent)로 작용하는 것으로 간주된다. 전형적인 안정화제로는 아미노산, 살리실산, 소르비톨산, 아스코르브산, 젖산, 카프로익산, 펩타이드, 카르니틴, 페놀 또는 폴리페놀 화합물, 예를 들어 바닐린 (4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드), 베타인 및 콜린 등이 있다. 아미노산은 단백질 가수분해물 형태, 예를 들어 동물 또는 식물 기원의 단백질 가수분해물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단백질은 바람직하게는 아미노산으로 완전히 가수분해되지만, 때때로 광의적으로 폴리펩타이드 및 펩타이드로서 언급되는 부분 가수분해를 제외하는 것은 아니다. 적용되는 안정화제는, 암모늄 기의 양전하와 음성인 규소 화합물, 더 바람직하게는 규산의 쌍극성 산소 원자 간에 극성 인력 (polar attraction)이 존재할 수 있다는 점에 비추어, 바람직하게는, (하전된) 4급 암모늄 기 등의 하나 이상의 아미노 기를 함유한다. 또한, 암모늄 기는 규산의 실질적으로 4면체로 정렬된 실라놀 기들 간의 짧은 거리에 잘 맞을 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 규소 화합물은 콜린 또는 콜린 유도체를 사용해 안정화하거나 또는 이와 조합된다. 콜린은 세포 막의 필수 구성성분인 인지질의 전구체이며, 또한 세포 신호전달 (예, 신경전달물질 아세틸콜린), 지질 대사, 뼈와 기타 결합 조직에서 호모시스테인 매개의 콜라겐 섬유 절단으로부터의 보호, 및 염증 및 산화 스트레스의 억제에 관여한다. 콜린은 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 앓고 있는 환자를 치료하는 긍정적인 성과에 기여하는 것으로 보인다.
콜린 화합물은 규소 화합물과는 분리하여 투여하거나 또는 규소 화합물의 안정화제로서 동일한 조성물에 병합할 수 있다. 콜린 화합물은 동일한 조성물에 병합된다. 콜린 화합물은 콜린, 아세틸콜린, 베타인, 글리세로포스포릴콜린, 스핑고마이엘린, 포스파티딜콜린, 레시틴 및 이들의 염으로 된 군으로부터 선택할 수 있다. 바람직한 형태는 콜린 및/또는 이의 염을 사용하는 것이다. 다양한 콜린 염들, 특히 염화콜린, 콜린 바이타르트레이트 (choline bitartate), 콜린 하이드록사이드, 콜린 다이하이드로겐사이트레이트, 콜린 2-4-다이클로로페녹시아세테이트 (2,4 D 콜린 염), 콜린 아세테이트, 콜린 카보네이트, 콜린 사이트레이트, 콜린 타르트레이트, 콜린 락테이트, 콜린 다이부틸 포스페이트; 콜린 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트, 콜린 다이하이드로겐 포스페이트; 콜린 포스페이트가 공지되어 있다. 다른 콜린 염들은, 약제학적으로 허용가능한 성분의 요건에 부합되는 한, 제외되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 콜린 또는 이의 염은 규소 화합물의 안정화제로 사용된다. 규소 화합물에 대한 추가적인 안정화제를 부가적으로 사용하는 것 역시 배제하지 않는다.
추가적인 구현예에서, 제제는 미량 원소를 더 포함한다. 이의 예로는 마그네슘, 아연, 칼슘, 구리, 붕소 및 셀레늄 등이 있다. 이들 원소, 특히 마그네슘 및/또는 칼슘은 골 형성에 유익한 영향을 미치며, 임플란트 주위염을 예방 및/또는 치료하는데 매우 유용한 것으로 간주된다. 이들 성분은 규산 및 콜린 등의 안정화제를 함유한 제제에 병합될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 제제는 비타민을 더 포함한다. 그 예는 비타민 D, 비타민 K 및 비타민 C이다. 이들 비타민은 뼈 대사 및/또는 콜라겐의 생합성을 자극함으로써 결합 조직의 형성을 촉진한다. 비타민 및/또는 미량 원소는, 동일 제제의 일부로서가 아니라, 규소 화합물의 제제와 분리하여 추가적으로 투여할 수 있다. 그러나, 순응가능하게 하기 위해, 비타민 및/또는 미량 원소를 동일 제제에 함유시키는 것이 유리한 것으로 간주된다. 환자는 비타민 C 섭취 필요성을 종종 인지하고 있으므로, 비타민 D 및 비타민 K를 함유시키는 것이 가장 바람직하다.
제제는 액체 제형 또는 고체 제형일 수 있다. 고체 제형으로서, 압출-구형화 (extrusion-spheronisation)를 이용해 제조된 캡슐화된 펠릿을 이용할 수 있다. 대안적으로, 동일 출원인의 미공개된 특허 출원 EP18164045에 기술된 바와 같이 하이드록시알킬셀룰로스 또는 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 캡슐 쉘을 사용해 충전된 액체 캡슐제를 이용할 수 있다. 본원에 개시된 캡슐-인-캡슐 개념 (capsule-in-capsule concept)은, 단일 투약 형태에서 생체이용가능한 규소 화합물과 더불어, 제2 약제 또는 영양분의 경구 투여를 달성하는데 적합할 수 있다. 제2 약제 또는 영양분은 또한 생체이용가능한 규소 화합물과 화학적으로 비-혼용성일 수도 있다.
다른 구현예에서, 치료는, 생체이용가능한 규소 화합물, 바람직하게는 규산과, 선택적으로 안정화제, 미량 원소 및 항염증제를 포함하는 군 중 하나 이상의 조합물의 경구 투여를 수반한다. 잇몸의 치주염 및 임플란트 주위염 둘다, 잇몸이 충혈되고 붓고 연약해진다. 항염증제는 이러한 증상들을 빠르게 완화하고, 규소 화합물은 연한 치주 구조물과 단단한 치주 구조물의 재생을 도울 것이다.
다른 구현예에서, 치료는, 생체이용가능한 규소 화합물, 바람직하게는 규산과, 선택적으로 안정화제, 미량 원소 및 비타민, 및 프로바이오틱 균주 및/또는 프리바이오틱 조성물 중 하나 이상과의 조합물의 경구 투여를 수반한다. 살아있는 프로바이오틱스 균주의 사용은 구강 세균총의 균형을 개선하여, 치아와 임플란트 주위에 치과 질환을 유발하는 (periopathogenic) 세균의 축적을 줄이고, 따라서 치주염 및/또는 임플란트 주위염의 원인을 적어도 일부 예방한다. 프리바이오틱스는 유익 세균의 증식을 자극하는 비-소화성 섬유질이다. 프로바이오틱 균주 및/또는 프리바이오틱스의 사용이 균형 잡힌 건강한 장내 세균총 형성에 기여하여, 규소의 흡수를 높일 수 있는 것으로 보인다.
추가적인 구현예에서, 치료는, 생체이용가능한 규소 화합물을, 바람직하게는 규산으로서, 선택적으로 하나 이상의 안정화제, 미량 원소 및 비타민과 함께, 항미생물제, 합성 소독제 및/또는 천연 소독제와 조합하여, 경구 투여하는 것을 수반한다. 국소 사용은 특히 구강에, 예를 들어 구강을 헹구거나 또는 세척하기 위한 액체 제제를 이용하거나 또는 페이스트, 미소구, 젤, 칩, 파이버 또는 기타 등의 구성으로서, 구강에 투여하는 것이다. 항미생물제는 대안적으로 또는 아울러 전신 투여할 수 있다. 항생제는 바람직하게는 구강에 또는 치주낭 안쪽에 국소적으로 적용한다. 항생제를 이용하는 치료 기간은 3-10일이 추가적으로 선호되며, 예를 들어 매일, 매일 2회, 매일 3회 또는 매일 4회 적용된다. 적절한 항생제로는 페니실린 (penicillin), 아목시실린 (amoxicillin), 오구멘틴 (augmentin), 데메클로사이클린 (demeclocycline), 독시사이클린 (doxycycline), 미노사이클린 (minocycline), 테트라사이클린 (tetracycline), 메트로니다졸 (metronidazole) 또는 기타 니트로이미다졸 (nitroimidazole), 트리암시놀론 (triamcinolone), 클린다마이신 (clindamycine), 아지트로마이신 (azithromycin) 또는 기타 마크롤라이드 (macrolide), 목시플록사신 (moxifloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin) 또는 기타 퀴놀론 (quinolone), 아지트로마이신 (azithromycin) 또는 기타 린코마이신 유도체 (lincomycin derivative), 이들의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 조합 등이 있다. 항생제는 예를 들어 최대 25 중량%의 농도로 적용된다. 가장 바람직한 적용에서, 항미생물제는 치은연하로, 예를 들어 젤 형태로 적용하거나, 또는 젤 담체 중에 현탁된 생체이용가능한 미소구 안에 캡슐화된다. 경구 생체이용가능한 규소 화합물, 전신 항생제 및 국소 소독 세정 각각의 조합도 가능하다.
소독제는 발병한 부위를 구강 소독 및 세척하는데 적합하다. 적합한 소독제는 클로르헥시딘 및/또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 클로르헥시딘 다이글루코네이트이다. 스켈링 및 치근 활택에 대한 보조로서, 클로르헥시딘 용액이 구강을 헹구고, 치주낭을 세척하고, 임플란트를 세정하는데 각각 사용될 수 있으며, 한편 치아 및/또는 임플란트 및 혀를 각각 칫솔질 (brushing)하는데 클로르헥시딘 젤이 사용될 수 있다. 클로르헥시딘 용액 및 젤은 통상적으로 0.5-1.5% 농도, 바람직하게는 1 중량%의 농도로 적용되지만, 이보다 낮은 농도, 예를 들어 0.1-0.5 중량%를 배제하는 것은 아니다. 대안적인 소독제로는 치아염소산나트륨, 포비돈 요오드 및 과산화수소 등이 있다. 외과적 개입은 치주 및/또는 임플란트의 하부에 달라붙은 치은연하 세균 및 비-세균 잔류물을 쉽게 제거하기 위해, 접근 플랩 (access flap) 구축 필요할 수 있다. 이러한 외과적 개입은, 진행된 골소실의 경우, 단백질 제거된 뼈 미네랄 (de-proteinized bone mineral), 뼈 그래프트 또는 콜라겐 막이 구비된 또는 없는 기타 뼈 대체물과 같이 뼈 성장을 촉진하는 생리활성물질의 국소 적용과 조합할 수 있다.
생체이용가능한 규산의 구강 투여와 더불어, 각각 치주낭 세척, 임플란트 또는 치아의 세정 및 소독 및/또는 국소 및 경구 항미생물제의 사용 및/또는 치은연하 생리활성물질의 사용에 의한 동시적인 구강 소독이 최상의 결과를 달성하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 이러한 측면 및 그외 측면들은 실시예 및 도면을 참조하여 추가적으로 설명될 것이다.
도 1은 경구 생체이용가능한 규산의 투여와 조합하여 표준 치료를 6개월간 수행한 후 치주염 환자들의 BOP 점수 변화를 표준 치료 단독 (대조군)과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2A 및 도 2B는 생체이용가능한 규산의 경구 투여 전 (베이스라인) 및 생체이용가능한 규산의 3개월 및 6개월 투여 후, (표준 치료 후) 잔류 치주낭이 존재하는 치주염 환자 (n=10)의 PPD 점수 (도 2a) 및 BOP 점수 ( 도 2b)를 나타낸 것이다; *베이스라인 대비 p<0.05.
도 3A 및 3B는 환자 2명에서 치주염의 정도를 개괄적으로 나타낸 것이다. 상황은 베이스라인 및 생체이용가능한 규산을 경구 투여하여 3-6개월간 치료 후, 치아의 맵 형태로 도시한다.
도 4A 및 4B는 투여 전 및 생체이용가능한 규산을 1년간 경구 투여한 후, 임플란트 주위염을 앓고 있는 여성 환자의 임플란트를 X선 촬영한 사진이다.
도 5A-5C는 심각한 골소실 (A) 및 손상된 잇몸이 관찰되는 임플란트 주위염 여성 환자의 임플란트를, 생체이용가능한 규산의 경구 투여에 의해 6개월 및 12개월간 치료한 후, 촬영한 X선 사진이다.
도 6은 본 발명의 화합물로 치료한 이후의 상태를 보여주는 임플란트가 장착된 환자의 구강 사진이다.
실시예
실시예 1
치주염 환자에 대한 치과 실무로 임상 실험을 수행하였다. 치주염 환자 40명을 무작위 선택하였다. 환자 40명 모두에게 표준적인 스켈링 및 치근 활택 치료를 수행하였다. 환자 40명을 각각 20명씩 2개의 치료군으로 나누었다. 제1 치료군 환자에는 규소의 생체가능한 형태를 경구 투여하기 위한 고체 형태 (생체이용가능한 규산)로 1일 2회 제공하였다. 규소의 생체가능한 형태는 벨기에 델스텔베르겐에 위치한 Bio Minerals N.V. 사의 상품명 BioSil®으로 상업적으로 입수하였다. 이 제형은 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®)을 함유한다. 이 제형은 또한 담체로서 미세결정 셀룰로스를 함유한다. 캡슐화된 고체 제형은 압출에 의해 제조되고, 일정한 습도 수준을 보장하도록 자기-유도형 밀폐된 고 밀도 폴리에틸렌 바틀 안에 충진된 형태이다. 나머지 환자 20명은 대조군이었다. 환자들은 각각 Si 5 mg을 함유한 캡슐을 6개월간 1일 2개씩 복용하도록 지시하였다. 치료 개시 전 (t=0) 및 치료 후 (t=6개월), 탐침 낭 깊이 (PPD), PPD가 관찰되는 치아의 % 및 탐침시 출혈 (BOP)을 각각 측정하여, 치료를 평가하였다. 낭 깊이 탐침은 보정된 탐침 (North Carolina periodontal probe, Hu-Friedy, Chicago, IL, USA)을 사용해 수행하였다.
탐침 낭 깊이 (PPD)에 대한 치료 결과를 표 1에 요약 기술한다. 이들 결과는, 표준 요법에 보조 (add-on)로서 규소 제품의 사용이 심층 치주낭, 즉 치주낭 > 4 mm에 대해 우수한 개선을 보였으며, 치주낭 > 5 mm에서도 통계학적 유의한 수준임을, 보여준다 (표 1 참조: 대조군 변화 대 치료군 변화). 6개월간 경구 규소 치료 후, 심층 치주낭이 관찰되는 치아의 %는 대조군에 비해 10% 이상 감소하였다 (치료군에서의 변화: -70%, 대조군에서의 변화: -60 %). 6개월 간의 치료 동안 BOP의 개선은, 또한 표준 요법을 도 1에 나타낸 바와 같이 생체이용가능한 규산의 투여와 조합하였을 때, 현저하였다.
항목 시간 (개월) 치료군
대조군 (n=20) 생체이용가능한 규산으로 치료
평균 * 변화* 평균* 변화*
총 0 4.47 ± 0.83 4.89 ± 1.04
총 6 2.67 ± 0.34 -1.80 ± 0.81 2.75 ± 0.37 -2.14 ± 0.92
깊지 않은 치주낭 (<4 mm) 0 3.39 ± 0.36 3.40 ± 0.26
깊지 않은 치주낭 (<4 mm) 6 2.39 ± 0.27 -1.00 ± 0.47 2.46 ± 0.36 -0.94 ± 0.45
깊은 치주낭 (4 ≤ P ≤ 7 mm) 0 5.00 ± 0.46 5.17 ± 0.63
깊은 치주낭 (4 ≤ P ≤ 7 mm) 6 2.89 ± 0.43 -2.10 ± 0.63 2.80 ± 0.33 -2.38 ± 0.65
좀더 깊은 치주낭 (≥5 mm) 0 5.57 ± 0.41 5.69 ± 0.51
좀더 깊은 치주낭 (≥5 mm) 6 3.24 ± 0.63 -2.33 ± 0.70 2.93 ± 0.39 -2.76 ± 0.59**
매우 깊은 치주낭 (≥6 mm) 0 6.27 ± 0.21 6.42 ± 0.26
매우 깊은 치주낭 (≥6 mm) 6 3.34 ± 0.69 -2.94 ± 0.67 3.26 ± 0.63 -3.16 ± 0.59
가장 깊은 치주낭 (≥7 mm) 0 7.17 ± 0.24 7.14 ± 0.19
가장 깊은 치주낭 (≥7 mm) 6 4.01 ± 0.26 -3.16 ± 0.02 3.55 ± 0.95 -3.59 ± 1.03
탐침 낭 깊이 (PPD), mm; *표준 편차 포함, ** 대조군 대비 p<0.05.
실시예 2
잔류 치주낭이 존재하는 치주염 환자에 대한 치과 실무로 임상 실험을 수행하였다. 표준 치료 (스켈링 및 치근 활택)를 수행하였지만 표준 치료에도 불구하고 심층 치주낭이 남아있는 치주염 환자 10명을 무작위로 선택하였다. 표준 치료 후, 환자 10명 모두에, 벨기에 델스텔베르겐에 위치한 Bio Minerals N.V. 사의 상품명 BioSil®으로 상업적으로 구입가능한, 규소의 생체가능한 형태를 고체 형태로 경구 투여하였다. 이 제형은 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®)을 함유한다. 이 제형은 또한 담체로서 미세결정 셀룰로스를 함유한다. 캡슐화된 고체 제형은 압출에 의해 제조되며, 일정한 습도 수준을 보장하도록 자기-유도형 밀폐된 고 밀도 폴리에틸렌 바틀 안에 충진된 형태이다. 치료 개시 전 (t=0) 및 치료 후 (t=6개월), 탐침 낭 깊이 (PPD) 및 탐침시 출혈 (BOP)을 각각 측정하여, 치료를 평가하였다. 낭 깊이 탐침은 보정된 탐침 (North Carolina periodontal probe, Hu-Friedy, Chicago, IL, USA)을 사용해 수행하였다.
그 결과는 도 2A 및 2B에 도시한다. 단순히 경구 ch-OSA를 보충한 결과, 3개월 후 PPD 및 BOP 둘다 이미 완화되었다. 6개월간의 치료 후, 추가적인 이점이 BOP에서 관찰되었다. PPD는 베이스라인과 비교해 3개월 및 6개월 경구 ch-OSA 보충 후 통계학적으로 유의하게 감소하였다.
실시예 3
만성 치주염 환자 2명에게 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로 생체이용가능한 규산을 투여하였다. 첫번째 환자는 56세 비-흡연 남성 환자였다. 두번째 환자는 36세 비-흡연 여성 환자였다. 그 결과를 도 3A 및 3B에 나타내며, 도표에서 색상은 치주낭 깊이 지표이다. 실제 깊이를 또한 각각의 치아에 표시한다. 구강 내 각 치아 주위의 치주낭 깊이를 6회 측정하여 데이터를 수집하였다. 양쪽 환자들에서, 치주염이 현저하게 완화되었다. 환자들은 치료 전 매우 깊은 치주낭을 가지고 있었다. 치료 후에는 깊지 않은 수준 (3 mm 미만)으로 완화되었다.
실시예 4
임플란트 주위염을 앓고 있는 66세 비-흡연 여성 환자는 (도 4A에 도시된 바와 같이) 임플란트 부위 2곳에서 심각한 골소실을 보였다. 이 환자에게 1년 동안 BioSil® 액체 5방울을 매일 2회로 투여하였다. 이 제형은 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®)을 함유한다. 또한, 이 제형은 희석제로서 글리세롤을 함유한다. 1년 후, 임플란트 부위에서 골 수준이 현저하게 증가하였다 (도 4B 참조).
2번째 임플란트 주위염 환자로, 임플란트 부위에 심각한 골소실이 관찰되고 잇몸이 손상된 73세 비-흡연 환자 (도 5A)에게, 1년간 매일 2번 BioSil® 액체 5방울 투여하였다. 1년 후, 임플란트 부위에서 골 수준이 또한 현저하게 증가하였다 (도 5B: 6개월 후, 도 5C: 12개월 후). 도 6에 나타낸 바와 같이, 잇몸은 양호한 색을 띠는 정상적인 외양으로 회복되었으며, 이는 1년 치료 기간 동안의 혈관화 개선을 의미한다.
하기 치료예는 양호한 구강 위생, 스켈링 및 치근 활택에 보조 요법으로 이용할 수 있다:
실시예 5: 치주염을 예방하기 위한 조합 치료
- 규산이 염화콜린으로 안정화된, 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서, 예를 들어 캡슐 형태로로서, 생체이용가능한 규산 5 mg의 매일 경구 투여.
- 비타민 C 200 mg, 셀레늄 150 ㎍, 아연 10 mg, 구리 1 mg을 함유한 정제의 매일 투여.
실시예 6: 임플란트 주위염을 예방하기 위한 조합 치료
- 규산이 염화콜린으로 안정화된, 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서, 예를 들어 캡슐 형태로서, 생체이용가능한 규산 5 mg의 매일 경구 투여;
- 칼슘 1000 mg, 비타민 D 6 ㎍, 비타민 K 50 ㎍의, 정제 등의, 바람직하게는 2가지 제형으로서, 매일 투여;
- 비타민 C 200 mg, 셀레늄 100 ㎍, 아연 10 mg, 구리 1 mg, 붕소 0.5 mg, 마그네슘 200 mg의, 예를 들어, 정제와 같은 단일 제형의 형태로, 매일 투여.
실시예 6: 치주염 치료에 사용하기 위한 조합
- 생체이용가능한 규소 화합물을 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®)으로서 10 mg/일로 6개월간 경구 투여; 생체이용가능한 규소 10 mg은, 바람직하게는, 생체이용가능한 규소 5 mg을 예를 들어 정제로서 각각 함유한, 투약 단위 2개로 투여함;
- 4주간 클로르헥시딘 1% 용액을 매일 2회 사용해 구강 세척.
바람직하게는, 생체이용가능한 규산의 투여 및 구강 세척은 동시에 개시한다.
실시예 7: 치주염 치료에 사용하기 위한 조합
- 0.12% 클로르헥시딘 용액으로 2분간 세척하는, 일차 전체 구강 한-단계 소독.
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®)으로서 생체이용가능한 규소 화합물 10 mg을, 생체이용가능한 규산 각각 5 mg씩 함유한 투약 단위 2개의 형태로, 6개월간 경구 투여;
- 락토바실러스 루테리 생 균주 2종 (1　108 CFU), 예를 들어 DSM17938 및 ATCC PTA5289를 각각 함유한, 2종의 프로바이오틱스 로젠지를 6개월간 매일 투여.
바람직하게는, 생체이용가능한 규산의 투여와 프로바이오틱스 로젠지의 투여는 동시에 시작한다. 대안적으로, 생체이용가능한 규산은 3일, 최대 14일, 예를 들어 1주일의 준비 기간 동안 프로바이오틱스 로젠지를 투여하기 전에 앞서 투여할 수 있다.
실시예 8: 공격성 치주염의 치료에 사용하기 위한 조합
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서 생체이용가능한 규산을 10 mg/일로 6개월간 경구 투여;
- 아목시실린 (250 mg, 매일 3회)을 메트로니다졸 (250 mg, 매일 3회)과 함께 1주일간 경구 투여, 및
- 클로르헥시딘 1% 용액으로 4주간 매일 2번 구강 세척.
실시예 9: 공격성 치주염의 치료
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서 생체이용가능한 규산을 10 mg/일로, 예를 들어 투약 단위 2개의 형태로, 6개월간 경구 투여,
- 아목시실린 (250 mg, 매일 3회)을 메트로니다졸 (250 mg, 매일 3회)과 함께 1주일간 조합 투여, 및
- 가수분해된 젤라틴 매트릭스 칩 (PerioChip) 형태의 클로르헥시딘 글루코네이트 2.5 mg을 치은연하 배치. 이 칩은 7-10일 이내에 분해된다.
바람직하게는, 생체이용가능한 규산의 투여와 항생제의 투여는 동시에 시작하며, 치은연하 배치와 일치한다. 그러나, 대안적인 프로토콜이 제외되는 것은 아니다.
실시예 10: 공격성 치주염의 치료
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서 생체이용가능한 규산을 10 mg/일로; 바람직하게는, 정제와 같은 투약 단위 2개의 형태로, 6개월간 경구 투여,
- 테트라사이클린 (12.7 mg/9인치)을 함유한 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머 섬유를 10일간 발병한 치주낭에 국소 적용.
- 클로르헥시딘 1% 용액으로 4주간 매일 2회 구강 세척.
실시예 11: 임플란트 주위염의 치료에서의 조합
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서 생체이용가능한 규산을 10 mg/일로, 바람직하게는, 캡슐제와 같은 투약 단위 2개의 형태로, 12개월간 경구 투여.
- 칼슘 1000 mg, 비타민 D 6 ㎍, 비타민 K 50 ㎍을, 바람직하게는 정제와 같은 투약 단위 2개의 형태로, 경구 투여,
- 비타민 C 200 mg, 셀레늄 100 ㎍, 아연 10 mg, 구리 1 mg, 붕소 0.5 mg, 마그네슘 200 mg을, 바람직하게는 정제 형태로, 매일 투여.
- 치주낭 세척 및 클로르헥시딘 1% 용액으로 임플란트 세정.
- 4주간 매일 2번 클로르헥시딘 1% 용액으로 구강 세척.
실시예 12: 임플란트 주위염의 치료에 사용하기 위한 조합
- 규산이 염화콜린으로 안정화된 콜린-안정화된 오르토규산 (ch-OSA®) 형태로서 생체이용가능한 규산을 10 mg/일로, 예를 들어, 캡슐제와 같은 투약 단위 2개의 형태로, 12개월간 경구 투여.
- 접근 플랩을 구축하고, 치은연하 세균 및 비-세균성 잔류물의 제거, 치주낭 세척 및 클로르헥시딘 1% 용액으로 임플란트 세정을 수행하기 위한 외과적 개입. 콜라겐 막 상에 단백질 제거된 골 미네랄 사용.
- 4주간 매일 2번 클로르헥시딘 1% 용액으로 구강 세척.
- 칼슘 1000 mg, 비타민 D 6 ㎍, 비타민 K 50 ㎍을, 바람직하게는 정제와 같은 투약 단위 2개의 형태로, 경구 투여,
- 비타민 C 200 mg, 셀레늄 100 ㎍, 아연 10 mg, 구리 1 mg, 붕소 0.5 mg, 마그네슘 200 mg을, 예를 들어 정제 형태로, 매일 투여.
소독제 및/또는 항생제가 생체이용가능한 규소 화합물의 경구 투여와 조합 사용되는 전술한 임의의 예들에서, 규소 화합물의 투여는 소독제 및/또는 항생제의 사용과 동시에 시작하는 것이 바람직하다. 그러나, 대안적으로, 생체이용가능한 규산은, 예를 들어 3일, 최대 14일, 예를 들어 1주일의 준비 기간 동안 소독제 및/또는 항생제를 투여하기 전에 앞서 투여할 수 있다.
요컨대, 이들 예들은, 규산과 같은 생체이용가능한 규소 화합물을 적어도 3개월 동안 매일 경구 투여하면, 치주염 및 임플란트 주위염이 저해되고, 따라서 치료학적으로 효과적이고, 비-침습적이며, 비-외과적인 치료법임을 보여준다. 이러한 치료는, 특히, 플라크가 치은연하에 존재하고 필요할 수 있는 외과적으로 구축된 접근 플랩에 도달하기 어려운 경우에, 하나 이상의 소독제 및/또는 항미생물제(들)에 의한, 적절한 구강 세척과 조합하여 적합하다. 치료는, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 K와 같은 비타민 및/또는 마그네슘, 칼슘, 셀레늄, 붕소 및 구리와 같은 미량 원소의 동시 투여에 의해, 아울러 치은연하 생리활성물질의 사용 또는 프로바이오틱스 (probioticum)의 투여에 의해 추가적으로 강화될 수 있다. 만성 치주염에 대한 긍정적인 결과는 본 발명의 주요 이점이다. 임플란트 주위염에 대한 긍정적인 결과는 이 질환의 비-침습적인 치료를 제공하는 것이다. 이러한 2가지 긍정적인 결과들은, 생체이용가능한 규산의 매일 투여가 이미 진행된 상태의 질환을 저해하고 심지어 치유할 수 있다는 점에 비추어, 그 자체로도 매우 놀라운 일이다. 또한, 본 발명은 생체이용가능한 규산의 경구 투여를 포함하는 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방, 저해 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (17)

  1. 치주염 및/또는 임플란트 주위염의 예방, 저해 및/또는 치료를 위해 경구 용도로 사용하기 위한 생체이용가능한 규소 화합물로서,
    상기 생체이용가능한 규소 화합물이 식 (I)에 따른 규소 화합물 또는 이의 올리고머인, 생체이용가능한 규소 화합물:
    YxSi(OH)4-x (I)
    상기 식에서,
    Y는 선택적으로 치환된 (C1-C4)-알킬, (C2-C5)-알케닐, (C1-C4)-알콕시, 아미노이고,
    x는 0-2임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 규산 (x=0)이고,
    상기 규산이 바람직하게는 오르토규산 및/또는 이의 올리고머인, 생체이용가능한 규소 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생체이용가능한 규소 화합물이 안정화제로 안정화된, 생체이용가능한 규소 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 생체이용가능한 규소 화합물이 상기 안정화제로서 콜린 화합물과 함께 투여되고,
    상기 콜린 화합물이 콜린, 콜린 하이드록사이드, 아세틸콜린, 베타인, 글리세로포스포릴콜린, 스핑고마이엘린, 포스파티딜콜린, 레시틴 또는 이의 염을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    상기 콜린 화합물 염이 바람직하게는 염화콜린, 콜린 바이타르트레이트, 콜린 다이하이드로겐사이트레이트, 콜린 2-4-다이클로로페녹시아세테이트 (2,4 D 콜린 염), 콜린 아세테이트, 콜린 카보네이트, 콜린 사이트레이트, 콜린 타르트레이트, 콜린 락테이트, 콜린 다이부틸 포스페이트; 콜린 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트, 콜린 다이하이드로겐 포스페이트; 콜린 포스페이트를 포함하는 군으로부터 선택되는, 생체이용가능한 규소 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 캡슐제, 정제, 액체 또는 과립제의 형태로 투여되는, 생체이용가능한 규소 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 위장관을 통해 흡수되는, 생체이용가능한 규소 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 1-50 mg Si/일, 바람직하게는 5-20 mg Si/일, 예를 들어 8-15 mg Si/일, 예로 10 mg Si/일의 함량으로 투여되는, 생체이용가능한 규소 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 적어도 3개월의 기간 동안, 바람직하게는 적어도 6개월의 기간 동안, 심지어 더 바람직하게는 적어도 1년의 기간 동안 매일 투여되는, 생체이용가능한 규소 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 규소 화합물이 탐침 출혈 (BOP) 및/또는 탐침 낭 깊이 (PPD)를 완화하는데 사용하기 위한 것인, 생체이용가능한 규소 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 치아 한개 이상에서 PPD 수치가 4 mm 이상인 환자에서 탐침 낭 깊이 (PPD)를 완화하기 위한 것인, 생체이용가능한 규소 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    임플란트 주위염의 예방, 저해 및/또는 치료시 경구 사용하기 위한 것인, 생체이용가능한 규소 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치주염의 저해 및/또는 치료시 경구 사용하기 위한 것인, 생체이용가능한 규소 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 생체이용가능한 규소 화합물과,
    하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는,
    경구 투여용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 조성물이 미량 원소, 바람직하게는 마그네슘, 아연, 칼슘, 구리, 붕소 및 셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미량 원소, 및/또는 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 K로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 생체이용가능한 규소 화합물, 또는 제13항 또는 제14항에 따른 약학적 조성물; 및
    소독제, 항미생물제, 프로바이오틱스 (probioticum), 프리바이오틱스 및/또는 미량 원소, 바람직하게는 마그네슘, 아연, 칼슘, 구리, 붕소 및 셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미량 원소, 및/또는 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 K로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민
    을 포함하는, 약학적 조합물.
  16. 제15항에 있어서,
    치주염 및/또는 임플란트 주위염을 저해 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 것인, 약학적 조합물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 생체이용가능한 규소 화합물이 치주염 및/또는 임플란트 주위염을 예방, 저해 및/또는 치료하는데 사용하기 위해 프로바이오틱스 (probioticum)와 조합되는, 약학적 조합물.
KR1020217013529A 2018-10-05 2019-10-04 치주염 치료에 사용하기 위한 규산 KR20210072046A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18198972.4 2018-10-05
EP18198972.4A EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2018-10-05 Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
PCT/EP2019/076944 WO2020070300A1 (en) 2018-10-05 2019-10-04 Silicic acids for use in the treatment of periodontitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210072046A true KR20210072046A (ko) 2021-06-16

Family

ID=63787864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217013529A KR20210072046A (ko) 2018-10-05 2019-10-04 치주염 치료에 사용하기 위한 규산

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11878031B2 (ko)
EP (1) EP3632449A1 (ko)
JP (1) JP2022508591A (ko)
KR (1) KR20210072046A (ko)
CN (1) CN113226328A (ko)
AU (1) AU2019354855A1 (ko)
BR (1) BR112021006527A2 (ko)
CA (1) CA3114810A1 (ko)
EA (1) EA202190921A1 (ko)
IL (1) IL282008A (ko)
TW (1) TW202034927A (ko)
WO (1) WO2020070300A1 (ko)
ZA (1) ZA202102991B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
IT202200009089A1 (it) * 2022-05-04 2023-11-04 Geofarma S R L Composizione a base di silicio biodisponibile e vitamine

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2610522B1 (fr) * 1987-02-06 1989-08-18 Gueyne Jean Produit therapeutique a base de derives organiques du silicium
NL9400189A (nl) 1994-02-07 1995-09-01 Bio Pharma Sciences Bv Gestabiliseerd orthosiliciumzuur bevattend preparaat, een werkwijze voor het bereiden daarvan en een biologisch preparaat.
EP1391426A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bio Minerals N.V. Method for the preparation of a silicic acid comprising extrudate, said extrudate, its use and a pharmaceutical composition comprising the said extrudate
JP2005239653A (ja) 2004-02-27 2005-09-08 Nippon Zettoc Co Ltd 口腔用組成物
JP4757475B2 (ja) * 2004-10-22 2011-08-24 日本ゼトック株式会社 口腔用組成物
JPWO2006082842A1 (ja) 2005-02-03 2008-08-07 クオリカプス株式会社 溶解性が改善された硬カプセル
CA2667167C (en) 2006-10-27 2014-02-18 Pfizer Products Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
US20100278935A1 (en) 2007-07-30 2010-11-04 Stacey William C Immune System Modulator Formulation
WO2009127256A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Jisbrey, S.A Hydronium stabilized and dissoluble silicic acid nanoparticles: preparation, stabilization and use
WO2010092925A1 (ja) 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
DE202009007704U1 (de) * 2009-06-02 2009-08-20 Hurtig, Sven Zahnreinigungsmittel
RU2012116362A (ru) 2009-09-24 2013-10-27 Кэпсьюджел Белджиум Нв Кислотоустойчивые капсулы
WO2012032364A1 (en) 2010-09-06 2012-03-15 Creogen D.O.O. Stabilized solution of ortho-silicic acid based on salicylic acid as effective inhibitor of its polymerization, its preparation and use
WO2012035364A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Creogen D.O.O. Stabilized solution of ortho-silicic acid, its preparation and use
UA103109C2 (ru) * 2012-03-07 2013-09-10 Вадим Алексеевич Козловский Применение метилкремниевой кислоты в виде ксерогеля или гидрогеля для лечения тканей пародонта
WO2014006532A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Dsm Ip Assets B.V. Capsules containing thymoquinone
EP3086801B1 (en) * 2013-12-27 2018-05-30 Colgate-Palmolive Company Prebiotic oral care compositions containing amino acids
EP3117822A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-18 AB-Biotics, S.A. Self-film-forming composition for oral care
BE1025074B1 (nl) 2017-03-24 2018-10-23 Ace Packaging Nv Broodzak en werkwijze voor het vervaardigen ervan
EP3549578A1 (en) 2018-04-06 2019-10-09 Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
EP3632449A1 (en) 2018-10-05 2020-04-08 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
EP3650011A1 (en) 2018-11-09 2020-05-13 Bio Minerals NV Water soluble silicon-containing granulate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202102991B (en) 2022-08-31
US11878031B2 (en) 2024-01-23
JP2022508591A (ja) 2022-01-19
IL282008A (en) 2021-05-31
TW202034927A (zh) 2020-10-01
EP3632449A1 (en) 2020-04-08
WO2020070300A1 (en) 2020-04-09
US20220008454A1 (en) 2022-01-13
AU2019354855A1 (en) 2021-04-22
CN113226328A (zh) 2021-08-06
EA202190921A1 (ru) 2021-07-13
BR112021006527A2 (pt) 2021-07-06
CA3114810A1 (en) 2020-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2927850B2 (ja) 歯とその支持組織の症状の治療のための局所用製剤
US7115252B2 (en) Therapeutic compositions and methods of use thereof
Padmini et al. Oral and dental considerations in pediatric leukemic patient
JP7438284B2 (ja) 高張性抗微生物治療用組成物
CN110996891B (zh) 包含氯己定的凝胶
US5709873A (en) Method of treating conditions of teeth and their supporting tissue
US6432388B1 (en) Whitening anti-plaque and anti-tartar low abrasivity tooth paste
Huber et al. The head and neck radiation oncology patient.
US20120189710A1 (en) Antibacterial compositions
Chandu et al. Management of Xerostomia and Hyposalivation in Complete Denture Patients.
US11878031B2 (en) Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
Friedman et al. Sustained-release delivery systems for treatment of dental diseases
Cleland Jr Opportunities and obstacles in veterinary dental drug delivery
EP1737425A1 (en) Composition comprising colony stimulating factor for treatment of a localised bacterial infection and bacterial related disease
JP2002128697A (ja) 口腔治療予防剤
EP1000616A1 (en) Prevention and treatment of parodontitis
EP3914258B1 (en) A composition for the treatment of periodontitis and regeneration of interdental papilla
JP2619257B2 (ja) 歯周病予防治療口腔用製剤
AT11910U1 (de) Zusammensetzung enhaltend chlorhexidin, ein bisphosphonat und ein nsaid
Schubert et al. Oral complications of hematopoietic cell transplantation
RU2809005C1 (ru) Средство для ухода за полостью рта, содержащее гексапептид и хлоргексидин
Swaminatham et al. Nutraceutical basis for drug delivery in periodontal disease.
US20070020200A1 (en) Therapeutic compositions and methods of use thereof
Sant’Ana et al. A combined regenerative approach for the treatment of aggressive periodontitis: long-term follow-up of a familial case.
De Freitas et al. Aggressive periodontitis associated with Papillon‐Lefèvre syndrome: Report of a 14‐year follow‐up

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination