NO146484B - Munn- og tannpleiemiddel - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår munn- og tannpleiemidler, så som tannkrem, munnvann, tyggegummi eller tyggbare tabletter, inneholdende en plaque-hemmende forbindelse.

Midlene i henhold til oppfinnelsen inneholder som plaque-hemmende forbindelse N-n-butyl-N-cetyl-6-amino-l-heksanol med formelen

som er en ny forbindelse.

De foreliggende midler oppviser verdifulle nye egenskaper

og kan anvendes ved dental eller oral hygiene.

Den nye forbindelse med formel I kan innarbeides i midler for dental og/eller oral hygiene sammen med konvensjonelle bærere og hjelpestoffer.

Periodontitt og dental caries hos mennesker synes å ut-gjøre et resultat av kompliserte biologiske reaksjoner mellom forskjellige organismer som tannplaquen er bygget opp av. Kronisk periodontitt, kanskje den vanligste årsak til at tenner løsner, er en inflammatorisk prosess i de vev som holder på tennene, og er omtrentlig like vanlig forekommende som dental caries.

Tannplaque er et belegg på tannflaten, som f.eks. inneholder matrester som virker som et medium for en vekslende bakterieflora. Den fører til en spesiell struktur av en hårdere, vann-uoppløselig plaque som forårsaker både caries og inflammatorisk periodontitt i denne region.

Innenfor området av oral og dental hygiene finnes et stort antall forskjellige preparater som anvendes som rengjørings-midler og hygieniske midler for den orale aktivitet. De kan anvendes i tannkremer, tabletter osv. Et stort antall forskjellige kjemiske og biologiske midler er foreslått for å fjerne tannplaque efter at denne er dannet eller for å beskytte tennene

mot caries og periodontitt. Den mekaniske fjernelse av tannplaque har imidlertid hittil vært den mest effektive metode.

De kjemiske metoder for hemning av plaque har omfattet behand-ling med forskjellige klasser av forbindelser, antibiotika, kjemoterapeutika og desinfeksjonsmidler, fluorforbindelser, organiske fosfataser, chelatdannende forbindelser, emulgatorer osv. Eksempler på slike midler er penicillin (antibiotikum), klorheksidin og 8-hydroksykinolin (desinfeksjonsmiddel), etylen-diamintetraacetat (chelatdannende) og NaF (forsterkning av tannemaljen).

Visse av de tidligere foreslåtte midler har altfor dårlig virkning, mens andre, så som antiseptiske midler og antibiotika, har en tilbøyelighet til å gi uheldige bivirkninger, og. ytter-ligere andre oppviser en viss toksisitet, så som fluorforbind-elsene (NaF kan ikke anvendes som antiplaquemiddel, men under streng overvåkning som emaljeforsterkende middel).

Det er tydelig at plaquedannelsen er av meget komplisert karakter, og for å unngå den på kjemisk måte er det nødvendig å anvende forbindelser med en spesiell kjemisk struktur uten ut-preget antibakteriell virkning og med en meget lav toksisitet.

Foreliggende midler er underkastet intense in vitro- og

in vivo-forsøk og sammenlignet med klinisk anvendte referanse-midler.

Den plaquehemmende virkning er studert i en såkalt kunstig munn, opprinnelig beskrevet av Pigman et al, J. dent. Res. , _31

(1952), 627, men senere modifisert av Naylor et al, "Dental Plaque", 1969, se også belgisk patent 841.001.

Slike forsøk med de foreliggende midler har vist at disse utøver en tydelig plaquehemmende virkning, meget bedre enn virkningen av klorheksidinpreparater. Sistnevnte oppviser, foruten sin antiseptiske aktivitet, uønskede bivirkninger så som mis-farvning av tennene og utvikling av resistens ved kontinuerlig anvendelse. Forsøksresultatene har vist at det ikke engang efter 14 dager er dannet noe plaque.

For forsøk in vivo med hensyn til plaquehemmende virkning har hunder vist seg å være egnede forsøksdyr (Egelberg, Odont. Revy, 16 (1965), 31-41).

Forsøkene er utført slik at man har gitt hundene hard mat og utført flere tannrengjøringer i løpet av en periode på 14 dager, hvorved hundene har fått en god tannstatus, dvs. rene tenner uten caries; og gingivallommer og andre membraner i munn-hulen har vært uten anmerkning fra klinisk synspunkt.

Efter disse behandlingsuker ble det egentlige forsøk på-begynt. Hundene ble nu gitt myk mat, og tannrengjøringen opp-hørte, hvilket skapte gunstige betingelser for plaquedannelse og derefter tannødeleggelse.

Ved pensling av tennene med foreliggende midler inneholdende den nye forbindelse er det mulig å observere graden av plaquehemning.

En annen måte til å registrere plaquedannelsen på, er å bestemme kvantitativt økningen av mengden av væske i gingival-lommene, som innebærer at sekresjonen av gingivalvæske øker, (Attstrom et al, J. periodont. Res. , Preprint 1971).

I henhold til disse kriterier har man studert virkningen av de foreliggende midler som er penslet på tannflaten to ganger daglig i løpet av en periode på fire uker. Som kontroll har man på samme hunder anvendt fysiologisk natriumkloridoppløsning.

De visuelle så vel som de kvantitative bestemmelser av tannstatus efter behandlingen viser at tenner behandlet med N-n-butyl-N-cetyl-6-amino-l-heksanol (forbindelse A) gir en meget liten dannelse av plaque. Det har også vist seg at denne forbindelse oppviser en meget lav toksisitet sammenlignet med lignende forbindelser.

Forbindelsen fremstilles og undersøkes hensiktsmessig som hydroklorider eller hydrofluider. De anvendes også i de orale preparater, selv om basene eller også andre farmakologisk godtagbare salter kan anvendes. Disse salter kan fremstilles fra basene i henhold til vanlige metoder, f.eks. med maleinsyre, fumarsyre eller ravsyre.

De klinisk mest egnede preparater er tannkremer, pasta eller pulver, munnvann, munnspraypreparater, tyggegummi,

tabletter osv. I midlene anvendes forbindelsen fortrinnsvis i konsentrasjoner av 0,1-5%, og de kan også anvendes sammen med andre farmakologisk aktive stoffer så som NaF, 6-n-amyl-m-kresol og 2,4-diklor-benzylalkohol.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvor de angitte temperaturer er Celsius-grader.

Fremstilling av

N- n- butyl- heksadekanamid

137,4 g palmitoylklorid i 100 ml etyleter ble under omrør-ing ved romtemperatur satt til 80,5 g n-butylamin i 700 ml etyleter. Omrøringen ble fortsatt i 1 time under skånsom tilbake-løpsbehandling. Felnirigen ble frafiltrert og vasket omhyggelig med vann. Reaksjonsproduktet ble omkrystallisert fra etanol

for dannelse av 148,4 g av tittelforbindelsen med

smeltepunkt 74-76°.

Fremstilling av

N- n- butyl- cetylamin- hydroklorid

101,7 g N-n-butyl-heksadekanamid ble under omrøring satt til 25,8 g LiAlH4 suspendert i 2,5 liter tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer og spaltet ved langsom tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Felningen ble frafiltrert. Tetrahydrofuranoppløs-ningen ble tørret og inndampet. Residuet ble destillert, kokepunkt 131-140°/0,06 mm Hg. Utbytte 86,2 g. Basen ble oppløst i etyleter, og hydrokloridet ble utfelt med saltsyre i etylacetat. Det urene hydroklorid ble omkrystallisert fra vann for dannelse av tittelforbindelsen med smeltepunkt 240-241°.

Fremstilling av

N- n- butyl- N- cetyl- adipamid- monometylester

En oppløsning av 44,5 g adipoylklorid-monometylester i

120 ml toluen ble ved 20-25° satt dråpevis til en blanding av 80 g N-n-butyl-cetylamin og 27,7 g trietylamin i 500 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Toluenoppløsningen ble vasket med vann, tørret over natrium-sulfat og inndampet. Fjernelse av toluenet ga den urene tittel-forbindelse. Utbytte 109,8 g.

Fremstilling av

N- n- butyl- N- cetyl- 6- amino- 1- heksanol (forbindelse A)

88,2 g uren N-n-butyl-N-cetyl-adipamid-monometylester i

600 ml etyleter ble under omrøring satt til 53,9 g LiAlH^ suspendert i 2 liter etyleter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 65 timer og spaltet ved langsom tilsetning av vann og natriumhydroksyd. Felningen ble frafiltrert. Eteroppløsningen ble tørret og inndampet. Oljen som ble oppnådd som residuum, ble destillert for å danne 62,6 g av tittelforbindelsen med kokepunkt 155-157°/0,03 mm Hg.

22

nQ = 1,4620 (base). Basen ble oppløst i eter, og hydrokloridet ble utfelt med saltsyre i etylacetat. Efter omkrystallisering fra etylacetat er smeltepunktet 58-59°.

Eksempel 1

Tannkrem

Eksempel 2

Tyggegummi Eksempel 3

tabletteres til 1000 tabletter med 2% av forbindelse A

Eksempel 4

Claims (2)

1. Munn- og tannpleiemiddel, så som tannkrem, munnvann, tyggegummi eller tyggbare tabletter, inneholdende en plaque-hemmende forbindelse, karakterisert ved at det som plaque-hemmende forbindelse inneholder N-n-butyl-N-cetyl-6-amino-l-heksanol med formelen

2. Middel som angitt i krav 1, karakterisert ved at det inneholder 0,1-5 vekt% av forbindelsen med formel I.