CN108078822B - 一种白加黑特型牙膏 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种“白”加“黑”特型牙膏，牙膏组成为抗菌成分、强根固齿成分、固齿成分、增稠剂、酸碱调节剂、摩擦成分、保湿成分、发泡成分、调味成分、脱敏成分、纯净水；白型牙膏还含有亮白成分；抗菌成分选自LX‑S‑06、LX‑S‑18、XQH‑2‑92、XQH‑3‑6或XQH‑3‑7中的一种或多种；强根固齿成分为槲皮素，亮白成分为水合硅石和二氧化钛。本发明可广泛应用于口腔健康保健，尤其是龋齿的防治和牙周病的辅助治疗效果更佳。本发明所含成分安全稳定，对口腔黏膜等正常组织无损伤等有害刺激，能够特异性消除口腔中主要致龋菌变异链球菌，实现防治龋病效果却不破坏口腔菌群生态平衡，进而维持口腔健康平衡状态。

Description

一种白加黑特型牙膏
技术领域
本发明属于口腔健康护理技术领域，涉及一种牙膏，尤其涉及一种具有防龋抗菌和强根固齿功效的“白”加“黑”特型牙膏及其制备方法。
背景技术
龋病，是在以细菌为主的多种因素影响下牙体硬组织发生的慢性进行性破坏的疾病。致龋的病因包括细菌及其形成的牙菌斑生物膜、食物、口腔微环境及时间因素。以病因为依据，龋病也可被称为牙体硬组织的细菌感染性疾病。尽管龋病发病率在人类常见病中位居前列，但是由于龋病并不危及生命安全，并且受制于国内经济发展水平，龋病并未引起大众广泛重视。不容忽视的是，龋病的潜在危险巨大，当病损向深层扩展后，极易导致牙周病、根尖周病、牙槽骨感染等严重并发症，甚至导致菌血症等全身疾病。龋病伴随着牙体硬组织进行性破坏，将逐渐导致牙体缺损并形成残根，这将严重影响咀嚼效率，进而干扰消化功能并降低生活质量。
从我国龋病流行状况来看，防治龋病的形式极为严峻。从2005年第三次全国口腔健康行病公布的数据显示：5岁儿童患龋率为70.9％，12岁儿童患龋率为34.5％， 35～44岁中年人患龋率为88.1％，65～74岁患龋率98.4％。而根据2017年9月公布最新数据显示，我国儿童龋病防治状况仍处于低水平阶段，5岁儿童龋病患病率 70.9％，12岁儿童龋病患病率为34.5％；与十年前相比，5岁和12岁儿童龋病患病率分别上升了5.8和7.8个百分点。因此，在龋病猖獗的形式下，防治龋病迫在眉睫，合理使用口腔保健产品也是解决问题的便捷方法。
大部分口腔问题是由细菌引起的。1946年，研究人员证实青霉素能抑制大鼠的龋病，这一发现为口腔细菌与龋病的关系提供了有力的支持。后来大量研究证实：外源性细菌很难在口腔微生态环境中定植生存，而能够诱发龋病的主要口腔微生物是变异链球菌，同时唾液链球菌、发酵乳杆菌和血链球菌也能不同程度地诱发龋病。龋病的发生所需的条件，包括牙冠中隐蔽的部位、较高聚集度的致龋菌、维持长时间致龋的环境因素，这一系列致龋过程需要借助牙菌斑生物膜的介导才能完成。
通常情况下，人体口腔分泌的唾液就具有杀菌功能，而且白天的唾液分泌量是晚上的3～4倍，因此，白天通过口腔自然分泌的唾液完全可以抑制细菌产生。此外，因为人们的工作及社交活动主要发生在白天，造成口腔活动异常丰富，在如咀嚼、吞咽、说话等，口腔中的有害菌不易在牙面定植，而当人处于夜晚睡眠状态时，因口腔活动的停止，唾液腺分泌不足使口腔干燥，这种干燥的环境使口腔清除微生物的功能丧失，更易于细菌定植，进而形成牙菌斑生物膜并产生酸性腐蚀物质，破坏牙齿釉质。
传统牙膏作为一种口腔保健产品，大多数并没有分类，其防龋功效主要依赖含氟制剂。虽然通过氟制剂可以坚固牙齿，在一定程度上预防龋病的发生，但并不能完全有效地抑制龋病的发生；亦或虽然可以部分防龋，但口腔刺激性较大、口腔菌群内天然内环境破环严重。
发明内容
针对现有技术存在的问题，尤其是针对传统牙膏抗菌效果不显著的缺陷，本发明提供了一种效果显著、生产简便、经济实用、具有防龋抗菌和强根固齿功效的特型牙膏，同时本发明也提供了一种制备本防龋特型牙膏的方法。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
首先，本发明公开了一种“白”加“黑”特型牙膏，白型牙膏组成为：抗菌成分0-0.1％、强根固齿成分0.05％-0.15％、亮白成分10％-20％、固齿成分 0.05％-0.10％、增稠剂1.5％-2％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分18％-25％、保湿成分18％-25％、发泡成分2％-3％、调味成分1.3％-1.9％、脱敏成分1％-3％、纯净水25％-35％；
黑型牙膏组成为：抗菌成分0.3％-0.5％、强根固齿成分0.05％-0.15％、固齿成分0.05％-0.10％、增稠剂1.5％-2％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分33％-40％、保湿成分18％-25％、发泡成分2％-3％、调味成分1.3％-1.9％、脱敏成分1％-3％、纯净水25％-35％；
抗菌成分选自LX-S-06、LX-S-18、XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7中的一种或多种；强根固齿成分为槲皮素，亮白成分为水合硅石和二氧化钛。
本发明基于口腔在白天自然的抑菌效果，针对性在白天采用的“白”型牙膏，具有让牙齿洁白美观，兼具去除异味、强根固齿的功效，以提高牙体及牙周组织防御能力，间接提升抗龋抑菌效果。而基于在夜间口腔清除功能丧失且口腔干燥的特点，故针对性在夜间采用“黑”型牙膏，目的是抑制有害致龋菌、清除牙菌斑生物膜的同时兼具保湿作用。特别说明的是，本发明防龋功效的实现机制是通过特异性对抗致龋菌而实现的防龋治龋效果，这与传统的含氟牙膏有根本区别，能够产生更满意的效果。
本发明为了达到防治龋病的目的，在牙膏的“黑”型膏体基质内混合有效抗菌成分LX-S-06或LX-S-18以及XQH-2-92、XQH-3-6和XQH-3-7中的一种或几种；而在“白”型膏体基质内添加自然界中广泛存在于水果、蔬菜和谷物中的植源性黄酮类化合物—槲皮素(Quercetin)。我们已经通过实验证实化合物LX-S-06、LX-S-18、 XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7具有低毒、可显著抑制并杀死口腔有害微生物—变异链球菌生长的作用；而槲皮素具有显著强根固齿的功效。
本发明所用到的LX-S-06、LX-S-18、XQH-2-92、XQH-3-6、XQH-3-7和槲皮素的结构式见表1。
表1.LX-S-06、LX-S-18、XQH-2-92、XQH-3-6、XQH-3-7、槲皮素的结构式
Figure BDA0001550825550000031
本发明具体的实施方式中，白型牙膏组成为：抗菌成分0.1％、强根固齿成分0.1％、亮白成分15％、固齿成分0.08％、增稠剂1.8％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分23％、保湿成分23％、发泡成分2.5％、调味成分1.65％、脱敏成分2％、纯净水30.5％；
黑型牙膏组成为：抗菌成分0.4％、强根固齿成分0.1％、固齿成分0.08％、增稠剂1.8％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分38％、保湿成分23％、发泡成分2.5％、调味成分1.65％、脱敏成分2％、纯净水30.4％。
优选的实施例中，本发明固齿成分为单氟磷酸钠和氟化钠、增稠剂为羟乙基纤维素和卡拉胶、酸碱调节剂为碳酸氢钠和柠檬酸钠、摩擦成分为二氧化硅干凝胶和硅酸镁铝、保湿成分为丙二醇和甘油、发泡成分为十二烷基硫酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱、调味成分为木糖醇、甜橙油和海藻糖、脱敏成分为氯化锶。
本发明优选的实施方式中，抗菌成分选自LX-S-06或LX-S-18，以及XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7中的一种或多种。发明人同期研究中发现，LX-S-06或LX-S-18 与其他防龋成分配合效果更优。优选的，抗菌中分中(LX-S-06、LX-S-18)与 (XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7中的一种或多种)的质量比为1:3。在该比例条件下，抗龋效果更优。
在一个优选的实施例中，防龋成分为LX-S-06、LX-S-18、XQH-2-92、XQH-3-6、 XQH-3-7的组合。
最优选的一个实施例中，本发明“白”加“黑”特型牙膏的组成如表2所示。
表2.具有防龋抗菌和强根固齿功效的“黑”型和“白”型牙膏成分及含量
Figure BDA0001550825550000041
Figure BDA0001550825550000051
其次，本发明还公开了“白”加“黑”特型牙膏的制备方法，包括：
步骤1：分别称量好的调味成分、强根固齿和固齿成分，将其置于盛有纯净水搅拌锅中搅拌溶解混匀，得到混合物1；“黑”型加入抗菌成分；“白”型加入亮白成分；
步骤2：称量摩擦成分、保湿成分、脱敏成分、增稠剂，混合均匀后得到混合物2；
步骤3：将混合物1添加至混合物2中，充分搅拌均匀得到稠密膏状物；
步骤4：将酸碱调节剂溶于蒸馏水中，添加至稠密膏状物中，调节pH至6.6-7.1；
步骤5：充分研磨后混匀后高速离心，再经抽真空后获得成品。
此外，本发明还公开了两种具有抗变形链球菌的新化合物，分别为(S)-2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹噁啉-6-磺酰胺基)-3-(甲硫基)-N-(5-硝基噻唑-2-基)丙酰胺(即化合物LX-S-06)和(R)-甲基(2-(1-甲基-3-(((5-硝基噻唑-2-)氨基)甲基)-2-氧-1,2-二氢喹噁啉-6-磺酰胺基)-3-苯基丙酰)氨基甲酸酯(即化合物LX-S-18)，LX-S-06 的结构式为
Figure BDA0001550825550000052
化合物LX-S-18的结构式为
Figure BDA0001550825550000053
进一步的，化合物LX-S-06和LX-S-18的应用也是本发明的保护范围，所述应用包括化合物LX-S-06和LX-S-18在制备口腔变形链球菌生物膜抑制剂中的应用，在制备防治龋齿药物中的应用，以及在制备牙膏、漱口水或消毒液中的应用。
本发明取得了以下有益效果：
(1)本发明为特效“黑”型防龋保湿牙膏和“白”型美白清洁、强根固齿牙膏，即“黑”型牙膏中有效成分通过有效抑制致龋菌变异链球菌的生长和牙菌斑生物膜的形成，进而有效控制龋病的发生及进展；“白”型牙膏则通过水合硅石进而达到湿润牙齿、摩擦牙面、美白牙齿效果，同时能够通过促进成骨增加牙槽骨骨量坚实度，促进牙骨质恢复进而实现龋损部分正常修复功能。基于此，本发明使用方法为白天使用“白”型美白、清洁、强根固齿牙膏，晚上则使用“黑”型防龋抗菌、保湿功能的牙膏，进而更好地实现牙膏美容和防龋功效。
(2)本发明中“黑”型防龋强根固齿功效牙膏，所包含的有效抗致龋菌的成分为LX-S-06或LX-S-18以及XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7，能够特异性作用于口腔致龋有害菌，尤其指变异链球菌，因此可以起到有效预防龋病并抑制龋病进展的效果；而本发明“白”型牙膏，其含有的水合硅石和二氧化钛可产生美白牙齿功效；固齿成分为少量的含氟制剂，可以增加牙龈的强韧度，有效防止牙龈炎、牙周病等口腔疾病；强根成分为槲皮素，实验证实槲皮素可以促进牙周膜干细胞向成骨方向转化，进而实现稳固牙根效果。
(3)本发明通过各种组分的合理搭配，不仅起到防龋保湿、美白清洁、强根固齿作用，而且所含成分安全稳定、避免毒副作用对口腔黏膜等正常组织产生损伤等有害刺激，在不破坏口腔菌群正常生态平衡的前提下有效维持口腔健康状态。此外，为了使本发明拥有更好的口感，本产品添加调味成分木糖醇、甜橙油、海藻糖，其中作为蔗糖替代物的木糖醇(五碳糖醇)有着在口腔清洁中得天独厚的优势，由于木糖醇不能被细菌分解，利用它来取代甜品中的糖份既可以提供优于蔗糖等普通糖品的甜味效果，又能避免作为细菌的生存资源，因而实现趋利避害的效果。最后，鉴于木糖醇有助于防止小白鼠的骨质疏松并能增加骨密度，因此本发明特别考察了所述牙膏的促成骨效果。
附图说明
图1.利用茜素红染色后的扫描图片，实验组比对照组颜色更深，说明具有促成骨效果。
图2.高倍显微镜下观察人牙周膜干细胞hPDLSCs促成骨效果检测，实验组较对照组，镜下出现大量钙化结节，钙化结节如图中圆圈所标出。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。本发明使用以下几种制备方法来制成具有防龋抗菌和强根固齿功效的“黑”型和“白”型牙膏做进一步来说明，但是并不限定本发明。
需要说明的是，本发明所采用的具有抗变形链球菌活性的化合物为LX-S-06、 LX-S-18；此外，本发明所采用的具有抗变形链球菌活性的化合物还选自XQH-2-92、 XQH-3-6和XQH-3-7，其中化合物XQH-3-6及其制备和应用在发明专利 CN106588911A中公开；化合物XQH-3-7及其制备和应用在发明专利 CN106699751A中公开；，化合物XQH-2-92及其制备和应用在专利CN106588813A 已经公开；该三篇专利内容一并纳入本申请。本发明将详述LX-S-06和LX-S-18 的制备方法和应用。
实施例一：(S)-2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹噁啉-6-磺酰胺基)-3-(甲硫基)-N-(5-硝基噻唑-2-基)丙酰胺(化合物LX-S-06)的制备
Figure BDA0001550825550000071
中间体3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1)的制备
称取10.81g(0.10mol)邻苯二胺置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL无水乙醇，搅拌至全部溶解，得淡黄色溶液。室温搅拌条件下向此溶液中滴加12.77g(0.11mol) 丙酮酸乙酯，约10min后，瞬间生成大量固体，继续反应5h，反应结束。抽虑，收集固体并用乙醇重结晶，真空干燥后得质轻的白色棉絮样产物，收率为90.4％， m.p.＝241.0～242.7℃。
中间体1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(2)的制备
分别称取8.01g(0.05mol)化合物1、13.80g(0.10mol)无水碳酸钾及0.4g正四丁基溴化铵(TBAB)共同置于500mL圆底烧瓶中，加入200mL丙酮，得混悬液。室温搅拌条件下向此混悬液中滴加9.48mL(0.10mol)硫酸二甲酯，滴加完毕转移至65℃油浴加热回流反应6h，TLC检测反应结束。减压蒸除溶剂，加入50mL水与100mL乙酸乙酯反复萃取洗涤3次，合并乙酸乙酯层并浓缩后，加80～100目硅胶拌样，经快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-3:1)分离纯化得白色闪光晶体，产物有刺激性气味，收率为75％，m.p.＝76.0～78.0℃。
中间体1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰氯(3)的制备
称取8.70g(0.05mol)化合物(2)置于250mL圆底烧瓶中，加入20mL无水二氯甲烷(DCM)使其全部溶解，冰浴搅拌条件下缓慢滴入10mL氯磺酸，滴加完毕后继续搅拌5min，然后转移至100℃油浴继续反应12h，TLC检测反应结束。将反应液冷却至室温，加入100mLDCM稀释，冰浴搅拌条件下慢慢加入50mL冷却的蒸馏水，以除去未反应的氯磺酸，重复萃取洗次一次，DCM层旋干得黄色有刺激性气味固体，进一步用丙酮-乙醚系统纯化后直接投入下一步反应中，收率为55％。
中间体(R)-甲基2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰胺基)-4-(甲硫基)丁酸甲酯(4)的制备
称取0.012mol甲硫氨酸甲酯盐酸盐混悬于50mL无水DCM中，依次加入 4.18mL(0.03mol)无水TEA及0.12gDMAP，室温搅拌10min后缓慢滴加化合物2 的DCM溶液(2.72g化合物3溶于10mLDCM中备用)。滴加完毕，继续反应5h， TLC检测反应结束。减压去除DCM，固体残留用50mL乙酸乙酯溶解后，依次用 lmol/L柠檬酸溶液(2×20mL)、饱和NaHCO3溶液(2×20mL)及饱和NaCl溶液 (2×20mL)洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥后拌样，经快速柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1-2:1)分离纯化得浅黄色固体，收率为67％。M.p.＝149.5～150.5℃, 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ1.720-1.880(m,2H,CH2),1.924(s,1H,CH3),2.285-2.370(m,1H,SCH2),2.380-2.440(m,1H,SCH2),3.470(s,3H,N＝CCH3),3.390 (s,3H,OCH3),3.642(s,3H,NCH3),4.011(m,1H,CH),7.719(d,J＝9.0Hz,1H,ArH), 7.779(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H,ArH),8.022(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.501(d,J＝7.2Hz,1H, NH).ESI-MS:400.5[M+H]+.
中间体(R)-甲基2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰胺基)-4-(甲硫基)丁酸甲酯(R)-2-(1,3-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline-6-sulfonamido)-4-(methylthio) 丁酸(5)的制备
称取1.12g(0.02mol)氢氧化钾固体，加入25mL蒸馏水溶解备用。称取 3.25g(0.01mol)化合物(4)，加入无水乙醇50mL溶解，室温搅拌5min后加入预先配制的氢氧化钾溶液，继续搅拌反应4h，TLC检测反应结束。减压蒸除溶剂，加入 25mL蒸馏水，用4N盐酸调pH＝2左右，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤，用四氢呋喃重结晶得灰白色产物，收率为71％。M.p.＝120.0～121.0℃,1H-NMR (DMSO-d6,400MHz,ppm):δ1.700-1.880(m,2H,CH2),1.926(s,1H,CH3), 2.300-2.370(m,2H,SCH2),2.380-2.440(m,2H,CH2),3.470(s,3H,N＝CCH3),3.638 (s,3H,NCH3),3.895(m,1H,CH),7.709(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.904(dd,J＝1.8, 8.4Hz,1H,ArH),8.047(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.308(d,J＝7.8Hz,1H,NH),12.68(s,1H,COOH).ESI-MS:386.6[M+H]+.
目标物(R)-2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰胺基)-4-(甲硫基)-N-(5-硝基噻唑-2-基)丁酰胺(LX-S-06)的制备
在冰盐浴中，将上一步得到的中间体5(0.37g,1mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，分别向其中依次加入2-氨基-5-硝基噻唑(0.17g，1.2mmol)、HOBt(0.23g, 1.7mmol)及EDCI(0.33g,1.7mmol)，该混合溶液在冰浴下搅拌15分钟后，加入 N-甲基吗啉(0.2mL，1.7mmol)，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应6小时，至 TLC监测反应结束，中间体5全部反应完毕。将反应液分别用5％KHSO4(3×10 mL)、饱和NaHCO3溶液(3×10mL)和饱和食盐水(3×10mL)洗涤，水相再用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸镁干燥后蒸发浓缩后得粗品。粗品经硅胶柱纯化分离(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到纯品，产率66.5％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:2.03(s,3H,N＝C-CH3),2.22(s,3H,S-CH3),2.32-2.38 (m,2H,SCH2),2.39-2.43(m,2H,CH2CHC＝O),3.33(s,3H,N-CH3),3.82-3.84(m,1H, CHC＝O),7.73(s,1H,ArH),7.88-7.89(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),8.07-8.10(d,J＝9.0Hz, 1H,ArH),8.33(d,J＝7.8Hz,1H,NHSO2),8.86-8.87(s,1H,CH-N＝C),9.61(s,1H, NHC＝O)；ESI-MS:535.5[M+Na]+.
实施例二：(R)-甲基(2-(1-甲基-3-(((5-硝基噻唑-2-)氨基)甲基)-2-氧-1,2-二氢喹噁啉 -6-磺酰胺基)-3-苯基丙酰)氨基甲酸酯(化合物LX-S-18)的制备
Figure BDA0001550825550000101
中间体(R)-甲基2-(1,3-二甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(6) 的制备
中间体(6)的制备方法同实施例一中间体(4)的方法，收率为69％。M.p＝151.0～153.0℃,1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ2.473(s,3H,N＝CCH3),2.751(dd, J＝9.0,13.8Hz,1H,CH2),2.93(dd,J＝6.0,13.8Hz,1H,CH2),3.34(s,3H,OCH3C＝O), 3.63(s,3H,NCH3),4.08(d,J＝7.8Hz,1H,CH),7.05-7.14(m,5H,5ArH),7.57(d, J＝9.0Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H,ArH),7.85(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.63 (d,J＝9.0Hz,1H,NH).ESI-MS:416.7[M+H]+.
中间体(R)-甲基2-(3-溴甲基)-1-甲基-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6-磺酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(7)的制备
冰浴下，将上一步所得的中间体6(0.42g，1mmol)置于反应瓶中，将溶解了无水醋酸钠(0.1g，1.2mmol)的5mL冰醋酸溶液逐滴滴加至瓶中后，反应5分钟，而后加入溶解了溴素(0.05mL，1mmol)的3mL冰醋酸溶液。将此混合液在N2气保护下的室温反应3小时，分别加入10mL水和10mL二氯甲烷终止反应，再加入20mL二氯甲烷萃取上述混合液，最后用无水MgSO4干燥，用乙酸乙酯：石油醚(1:1-2:1)柱层析分离，得到棕红色固体产物，收率为55％。M.p＝133.0～134.0℃, 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ2.473(s,3H,N＝CCH3),2.751(dd,J＝9.0, 13.8Hz,1H,CH),2.914(dd,J＝6.0,13.8Hz,2H,CH2),3.34(s,3H,CH3O),3.66(s,3H, NCH3),4.012(td,J＝6.6,9.0Hz,1H,O＝C-CH),4.72(2H,s,CH2Br),7.05-7.15(m,5H,ArH),7.66(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.69(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.63(d,J＝9.0Hz,1H,NHSO2).ESI-MS:494.8[M+H]+.
目标物(R)-甲基2-(1-甲基-3(((5-硝基噻唑-2-基)氨基)甲基)-2-氧-1,2-二氢喹喔啉-6- 磺酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(LX-S-18)的制备
冰浴下，将上一步所得的中间体7(0.5g，1mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入研磨好的无水碳酸钾粉末(0.28g,2mmol)和2-氨基-5-硝基噻唑(0.17g， 1.2mmol)，将此混合液置于室温下氮气保护下反应6小时，至TLC监测反应完全。蒸走溶剂后加入20mL二氯甲烷萃取，分别用饱和氯化铵(3×10mL)和饱和食盐水(3×10mL)洗涤，干燥浓缩后，用乙酸乙酯：石油醚(2:1-3:1)柱层析分离，得到浅灰色固体产物，收率为48％。M.p＝177.0～178.0℃,1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz,ppm):δ2.88-2.90(dd,J＝9.0,13.8Hz,2H,PhCH2CH),3.22(dd,J＝6.0, 13.8Hz,1H,O＝C-CH-NH),3.54(s,3H,CH3O),3.64(s,3H,NCH3),4.55(td,J＝6.6,9.0Hz,2H,N＝C-CH2NH),5.02(1H,dd,J1＝1.8Hz,J1＝3.0Hz,NH-C＝N),7.27-7.38(m, 5H,5ArH),7.79(S,1H,ArH),7.80(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝2.4Hz,1H,ArH), 8.56(s,1H,C＝NCH).ESI-MS:559.6[M+H]+.
实施例三：化合物LX-S-06的抗菌活性
变形链球菌和化合物的准备
(1)培养变形链球菌的培养基为脑心浸液(Brain heart infusion)培养基(品牌OXOID，货号CM1135)，培养基主要成分为Brain infusion solids 12.5g/L，Beefheartinfusion solids 5.0g/L，Proteose peptone 10.0g/L，Glucose 2.0g/L，Sodiumchloride 5.0g/L，Di-sodium phosphate 2.5g/L，pH 7.4±0.2。如需固体培养基，则需再添加 1.5％的琼脂粉。115℃湿热灭菌30min，冷却后待用。
(2)培养变形链球菌生物膜的培养基为脑心浸液-蔗糖培养基。配制方法为将蔗糖配成20％贮存液并用0.22μm的无菌滤器过滤除菌，在脑心浸液培养基中添加终浓度为1％的蔗糖。
(3)将变形链球菌模式菌株UA159及临床菌株UA246的菌液接种于脑心浸液固体培养基上并进行划线，于37℃，厌氧倒置培养24小时，出现明显的单菌落。
(4)用无菌的接种环分别挑取一个变形链球菌UA159和UA246菌株的单菌落，接种到装有脑心浸液液体培养基的试管中，于37℃下厌氧静止培养，至试管内液体浑浊。
(5)用紫外可见光分光光度计分别测定变形链球菌UA159及UA246在600nm 波长的吸收值(OD600)。
(6)化合物LX-S-06用分析天平精确称量，加入二甲基亚砜将其溶解，配成浓度为1024mg/L的贮存液，使用0.22μm的无菌滤器过滤除菌，存放于-20℃待用。
化合物LX-S-06对变形链球菌的活性检测结果
(1)按照实施例2中描述的方法，准备变形链球菌菌液和化合物LX-S-06，将培养至对数期(OD600＝0.8～1.0)的变形链球菌UA159和UA246菌液，用脑心浸液液体培养基稀释至终浓度为5×105cfu/mL待用。
(2)化合物LX-S-06对变形链球菌UA159和UA246浮游细胞的最小抑菌浓度的检测采用微量肉汤稀释法。无菌96孔板的每一个孔中变形链球菌菌液终浓度为 5×105cfu/mL，在第一孔加入按上述方法配制的化合物LX-S-06的贮存液并调整到终浓度为2566μg/mL，混匀，然后吸取150μL至第2孔，混匀后再吸取150μL至第3孔，如此连续倍比稀释至第11孔，并从第11孔中吸取150μL弃去。至此，第1至第11孔为加药液的实验组，第12孔为不加药作为生长对照组。第1孔至第12孔药物浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0μg/mL。以在小孔内完全抑制细菌生长的最低浓度定为最小抑菌浓度(MIC)。
(3)取孔内的菌液均匀涂布到脑心浸液琼脂固体培养基上后，37℃厌氧倒置培养24小时，以没有细菌生长的最低浓度定为最小杀菌浓度(MBC)。
(4)用酶标仪检测96孔板中每个孔在600nm波长下的吸光度值，计算每个药物浓度条件下细胞的抑制率。计算公式为抑制率＝(1-实验组/生长对照组)×100％，所得数据使用SPSS统计软件计算半数最大抑制浓度(IC50)。
(5)对照组硝唑尼特(NTZ)的抗菌活性实验步骤同化合物LX-S-06，实验结果如表3所示。
表3.LX-S-06和NTZ对变形链球菌UA159和UA246的活性检测结果
Figure BDA0001550825550000121
Figure BDA0001550825550000131
MIC：最小抑菌浓度；MBC：最小杀菌浓度；IC50：半数抑制浓度
从表3可以看出，化合物LX-S-06对变形链球菌UA159和UA246具有优于阳性对照药硝唑尼特的抑菌和杀菌活性。
实施例四：化合物LX-S-18的抗菌活性试验
步骤同实施例三，结果如表4所示。
表4.LX-S-18和NTZ对变形链球菌UA159和UA246的活性检测结果
Figure BDA0001550825550000132
MIC：最小抑菌浓度；MBC：最小杀菌浓度；IC50：半数抑制浓度
从表4中我们可以看出，化合物LX-S-18对变形链球菌UA159和UA246具有优于阳性对照药硝唑尼特的抑菌和杀菌活性。
实施例五：针对“黑”型膏体成分比例调整的制备方法
其具体比例如下表5所示，得到样品一。
表5.制备方法一所用的“黑”型防龋保湿功效的牙膏成分及含量
Figure BDA0001550825550000133
Figure BDA0001550825550000141
实施例六：
针对“黑”型膏体成分比例调整的制备方法二，其具体比例如下表6所示，得到样品二。
表6.制备方法二所用的“黑”型防龋保湿功效的牙膏成分及含量
Figure BDA0001550825550000142
实施例七：
针对“黑”型膏体成分比例调整的制备方法三，其具体比例如下表7所示，得到样品三。
表7.制备方法三所用的“黑”型防龋保湿功效的牙膏成分及含量
Figure BDA0001550825550000151
实施例八：具有美白、强根健齿作用的“白”加“黑”型牙膏的制备方法
步骤1：分别称量好的的调味成分、强根固齿和固齿成分，具体为木糖醇1％、甜橙油0.5％、海藻糖0.15％，槲皮素0.1％，单氟磷酸钠和氟化钠分别0.074％，再将其置于盛有纯净水搅拌锅中搅拌溶解混匀，得到混合物1；“黑”型加入抗菌成分；“白”型加入亮白成分，具体为水合硅石10％和二氧化钛5％；
步骤2：称量标准量的摩擦成分二氧化硅干凝胶和硅酸铝镁，标准量的保湿成分甘油和丙二醇、脱敏成分氯化锶与粘合成分，具体为二氧化硅干凝胶35％、硅酸镁铝3％，甘油20％、丙二醇3％，氯化锶2％，羟乙基纤维素1％和卡拉胶0.8％，混合均匀后得到混合物2；
步骤3：将混合物1添加至混合物2中，充分搅拌均匀得到稠密膏状物；
步骤4：将酸碱调节剂即碳酸氢钠0.25％和柠檬酸钠0.25％溶于蒸馏水中，添加至稠密膏状物中，调节PH至6.6-7.1；
步骤5：充分研磨后混匀后高速离心，再经抽真空后获得成品。
实施例九：具有防龋保湿功效的“黑”型牙膏有效成分安全性测定—体外细胞毒性试验
本发明中所含成分，比如固齿成分、摩擦成分、保湿成分、粘合成分、发泡成分、调味成分、酸碱调节剂、纯净水等物质，这些成分均在国家规定的安全用量限定内，为了验证本牙膏的安全性，我们对防龋功效牙膏中的抗菌成分进行安全性检测。将抗菌成分与阳性对照药物硝唑尼特(NTZ)进行细胞毒性对比。
实验材料：小鼠正常细胞(巨噬细胞RAW246.7)、96孔板、CCK-8试剂、硝唑尼特(NTZ)待测化合物。
实验方法：将小鼠巨噬细胞RAW246.7分为3组，于96孔板中培养且每孔细胞数为5×103个，37℃和5％CO2环境下培养至70％～80％汇合后分别加入药物硝唑尼特(NTZ)、XQH-2-92、XQH-3-6、XQH-3-7、LX-S-06、LX-S-18，适宜温度培养48小时后，采用CCK-8法检测细胞增殖状况。
实验结果及分析：结果见表8。由表8可见，本发明中所应用的有效成分 XQH-2-92、XQH-3-6、XQH-3-7、LX-S-06、LX-S-18对正常细胞的毒性比硝唑尼特显著减小。由于硝唑尼特是作为一种口服药物使用，本发明中的有效成分使用时并非口服；因而本发明中两种有效成分作为牙膏添加物足够安全。
表8.防龋成分及硝唑尼特对小鼠巨噬细胞RAW246.7的细胞毒性检测结果
Figure BDA0001550825550000161
实施例十：促成骨效果检测
实验材料：无菌培养皿、离体牙、眼科剪、离心管、6孔板、4％多聚甲醛、 2％(w/v)茜素红溶液。
实验方法:在山东大学口腔医院口腔颌面外科，选择收集12～18岁患者健康的第三磨牙齿，在4h内将牙齿送至实验室。在超净试验台于无菌培养皿中用10倍 PBS反复冲洗离体牙3～4遍。使用无菌手术刀片，小心刮取根中1/3处牙周膜，边刮取边用10倍PBS冲洗，使用眼科剪将刮取的组织块剪至最小。将刮取的牙周膜组织转移至离心管中，转速设为1000r/min，离心时间2min。弃上清，避光条件下分别加入1mL I型胶原酶和1mLDispase II酶。37℃恒温水浴锅内，消化40～50 min，每5min轻轻震荡离心管1次，至组织消化为棉絮状。转速设为1000r/min，离心时间5min，弃上清，加入完全培养液2mL，重悬细胞。接种于6孔板，于每孔中加入2mL完全培养液，37℃，5％CO2孵箱培养。5天后，初次换液。以后每3天换液1次。待细胞在6孔板中长满80％时进行细胞传代。
将人牙周膜干细胞hPDLSCs接种于6孔板，待70％～80％汇合后，设置实验组、空白对照组，实验组为5μM槲皮素，培养21天后弃培养液，4％多聚甲醛室温固定15min，PBS(pH＝4.2)冲洗2次，2％(w/v)茜素红溶液在37℃孵育箱内染色20min后PBS冲洗3次，扫描并镜下观察矿化结节的形成情况。
实验结果：成骨诱导21天后，扫描图片见附图1；成骨诱导21天后，镜下图片见附图2。
实施例十一：“黑”型防龋牙膏有效性检验—菌斑指数实验测定
牙菌斑是发生龋病的必要条件。通过检查牙齿各个牙面粗糙程度或龋坏程度，进而获得牙齿表面牙菌斑的存在状况，进一步预测龋病的发病状况。
实验材料：“黑”型防龋功效牙膏、牙科专用探针。
实验方案：
(1)随机选择健康状况类似的12名受试者，将受试者随机分成实验组和对照组，实验组分别为实验组一、实验组二、实验组三，并保证实验组和对照组中男女数量相等。实验组使用本发明实施例五、六、七中“黑”型防龋牙膏(分别对应实验组一、实验组二、实验组三)，对照组使用不含防龋固齿成分的“黑”型防龋牙膏 (使用蒸馏纯净水补齐)；
(2)各组每天早晚均刷牙一次，牙膏用量2克，且刷牙时长为3分钟，14天后检查牙齿菌斑生成情况。
(3)检查方法：用气枪将牙面吹干，采用视诊结合探诊的方法，检查上颌第一磨牙牙齿的4个牙面，即近中颊面、正中颊面、远中颊面及舌面。每颗牙齿记分方式为牙面记分之和除以4，每颗牙齿记分总和除以受检牙数为个人记分数值。
(4)计分标准如下：
0分＝龈缘周围未探查到菌斑
1分＝龈缘所在牙面存在微小菌斑，视诊为阴性，探诊可检测出菌斑
2分＝龈缘或牙齿邻面存在中等菌斑
3分＝龈沟内或龈缘区和牙齿邻面存在大量软垢
实验结果及分析：结果见表9。由表9可知，针对使用本发明的实验组，其最佳菌斑指数下降比率为62.03％，不含有防龋成分的对照组其菌斑指数下降比率为 30.10％。从而验证本发明具有降低牙菌斑生物膜数量及密度的显著效果。如前言中牙菌斑是导致龋病的首要因素，因而本发明能够有效预防龋病。
表9.实验组与对照组菌斑指数对比
Figure BDA0001550825550000181
注：下降比率＝(试验前菌斑指数-试验后菌斑指数)/试验前菌斑指数
实施例十二：“白”型牙膏美白效果有效性检验—美白指标实验测定
牙膏对牙齿的美白效果是通过亮白成分实现的。本发明通过与对照组相对比，从而检验本发明的美白效果。
实验材料：离体前磨牙、“白”型美白牙膏、色差计。
实验方案：
(1)收集健康状况及灰度值类似的离体前磨牙40颗(于山东大学口腔颌面外科收集因正畸原因拔除的前磨牙)，将其随机分成实验组和对照组，实验组分别为实验组一、实验组二、实验组三，每组10颗。实验组使用本发明中“白”型防龋牙膏，对照组使用不含美白成分的“白”型美白牙膏(剩余部分使用二氧化硅干凝胶补齐)；
(2)各组每天使用牙刷刷牙一次，牙膏用量2克，且刷牙时长为3分钟，14天后检查牙齿美白情况。
(3)检验方法：使用电脑比色仪检验牙齿表面灰度L值，并计算使用前后灰度变化率。灰度变化率越高表明本发明的美白效果越好。
实验结果及分析：结果见表10。由表可知，实验组使用含有美白成分的“白”型牙膏，其最佳灰度值变化率为14.86％；对照组使用不含有美白成分的牙膏，其灰度值变化率为为9.33％。可知实验组的灰度值变化率大于对照组，验证“白”型牙膏具有良好的美白效果。又因为白天时人们口腔功能活动丰富，细菌存留牙面机会较少，且“白”型牙膏含有抗菌成分含量低，可有效避免抗菌物质滥用。
表10.实验组与对照组的美白指标即灰度值对比结果
Figure BDA0001550825550000191
实施例十三：“白”加“黑”特型牙膏口味测试
选择16名试验者，分为少年组、青年组、中年组、老年组且保证各组男女人数均等。使用本发明实施例五、六、七防龋美白牙膏为实验组，实验组分别为实验组一、实验组二、实验组三，使用市场上普通销售的牙膏为对照组，分别记录口味的评价，结果如表11所示。
表11.试验者对“白”加“黑”特型的效果评价结果
Figure BDA0001550825550000192
Figure BDA0001550825550000201
以上所列举实施例仅为说明本发明的基本原理和具体功效，不会限制本发明，对熟悉本领域的普通技术人员而言，在本发明所主张的内容原则上，可做适宜的调整和改进，以获得更好的效果。

Claims (3)

1.一种“白”加“黑”特型牙膏，其特征在于，白型牙膏组成为：抗菌成分0-0.1％、强根固齿成分0.05％-0.15％、亮白成分10％-20％、固齿成分0.05％-0.10％、增稠剂1.5％-2％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分18％-25％、保湿成分18％-25％、发泡成分2％-3％、调味成分1.3％-1.9％、脱敏成分1％-3％、纯净水25％-35％；
黑型牙膏组成为：抗菌成分0.3％-0.5％、强根固齿成分0.05％-0.15％、固齿成分0.05％-0.10％、增稠剂1.5％-2％、酸碱调节剂0.2％-0.5％、摩擦成分33％-40％、保湿成分18％-25％、发泡成分2％-3％、调味成分1.3％-1.9％、脱敏成分1％-3％、纯净水25％-35％；
抗菌成分包括LX-S-06和LX-S-18，以及XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7中的一种或多种；强根固齿成分为槲皮素，亮白成分为水合硅石和二氧化钛；其中，
LX-S-06结构式为
Figure FDA0002478604790000011
LX-S-18的结构式为
Figure FDA0002478604790000012
XQH-2-92的结构式为
Figure FDA0002478604790000013
XQH-3-6的结构式为
Figure FDA0002478604790000014
XQH-3-7的结构式为
Figure FDA0002478604790000021
所述固齿成分为单氟磷酸钠和氟化钠、增稠剂为羟乙基纤维素和卡拉胶、酸碱调节剂为碳酸氢钠和柠檬酸钠、摩擦成分为二氧化硅干凝胶和硅酸镁铝、保湿成分为丙二醇和甘油、发泡成分为十二烷基硫酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱、调味成分为木糖醇、甜橙油和海藻糖、脱敏成分为氯化锶。
2.根据权利要求1所述的特型牙膏，其特征在于，抗菌成分中LX-S-06和LX-S-18与XQH-2-92、XQH-3-6或XQH-3-7中的一种或多种的质量比为1:3。
3.权利要求1或2所述“白”加“黑”特型牙膏的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：分别称量好调味成分、强根固齿和固齿成分，将其置于盛有纯净水搅拌锅中搅拌溶解混匀，得到混合物1；“黑”型加入抗菌成分；“白”型加入亮白成分；
步骤2：称量摩擦成分、保湿成分、脱敏成分、增稠剂，混合均匀后得到混合物2；
步骤3：将混合物1添加至混合物2中，充分搅拌均匀得到稠密膏状物；
步骤4：将酸碱调节剂溶于蒸馏水中，添加至稠密膏状物中，调节pH至6.6-7.1；
步骤5：充分研磨后混匀后高速离心，再经抽真空后获得成品。
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