CN1859852A - 基于大溪地诺丽果的口腔护理组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了利用印度桑植物(学名为大溪地诺丽果)的组分治疗一种或多种口腔和牙齿病症的方法和制剂，所述病症包括牙周病如牙龈炎和牙周炎、牙齿腐蚀、口臭、和其它口腔病症和刺激。

Description

基于大溪地诺丽果的口腔护理组合物和方法

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，更具体地，涉及包括印度桑植物(学名为大溪地诺丽果(morinda citrifolia L.)的组分，用于促进健康牙齿和牙龈的口腔护理组合物。

背景技术

牙齿是唯一不经历代谢更新的哺乳动物身体组织，因此它们几乎牢不可破。尽管如此，牙齿不断地受到细菌侵袭，这可能引起随时间发生的牙釉质脱钙和周围口腔组织糜烂。

牙齿为嵌入脊椎动物的颚骨中的硬的钙化结构，主要功能为咀嚼。人类和大多数其它哺乳动物具有临时的一副牙齿，为暂牙或乳牙；在人类中，它们通常在第6个月和第24个月之间长出。这些牙齿总计为20颗：在每个颚中有2颗中切齿、2颗侧切齿、2颗犬齿、和4颗前臼齿。在大约六岁时，初期的牙齿开始脱落并被永久的恒齿代替。恒齿的最后一颗(智齿)直到25岁才出现，并且在一些人中根本不长出来。恒齿通常总计为32颗：在每个颚中有4颗切齿、2颗犬齿、4颗二尖齿、和4(如果长了智齿，则为6)颗臼齿。人类的犬齿在发现的所有哺乳动物中是最小的。在所有的哺乳动物中，牙齿包括在口中可见的部分齿冠，和嵌入在牙槽中的一个或多个齿根。包围齿根的牙龈部分通称为牙周膜，缓冲在其骨性牙槽中的牙齿。颚骨起到牢固固定齿根的作用。牙冠的中心充满着包含血管和神经的软质牙髓样组织；这种组织通过管道延伸到齿根的顶端。包围牙髓并且构成牙齿的更大体积的是硬质骨性物质，为牙本质。齿根部分具有牙骨质的覆盖层，而牙冠部分具有另外的釉质层，为身体中最硬的物质。

适当的饮食对于形成和保持健全的牙齿是必需的，特别是充分的钙、磷、和维生素D和C。影响牙齿的最常见病症为龋齿(牙齿腐蚀)。对于牙齿腐蚀过程，被广泛认可的解释是，唾液细菌将口腔中的糖类粒子转化为乳酸，其攻击牙釉质、牙本质，并且如果不经处理，会攻击牙齿的牙髓。对于预防龋齿和牙龈病症，日常的清洗和每半年的牙齿检查是重要的。公共水源的氟化和使用氟化物牙膏也帮助预防龋齿。

牙周病，包括牙龈炎，是包围和支持牙齿的组织的感染，包括牙龈、牙周韧带和牙槽骨。虽然有几个因素可能加重牙周病，但是牙周病的根本原因与牙斑内包含的细菌有关。

牙斑为不断在牙齿上形成的含细菌和糖的粘性无色层。当在进食之后从牙斑产生的酸攻击牙齿时，牙斑引起孔穴，并最终破坏牙釉质，引起牙齿腐蚀和口臭。如果未经处理，牙周病可能发展，最终导致牙齿脱落，并且促进各种病况如中风、糖尿病、早产、心脏病、和呼吸道疾病。

在可破坏口腔组织的龋齿、牙髓病和牙周病的发展过程中，微生物具有至关重要的作用。1999年的报告表明，所有儿童中超过50％、年龄超过18岁的所有成人中的85％、和年龄超过75岁的老年人中超过50％患有龋齿。必须经常除去活动的龋齿，以预防残留牙齿结构的进行性腐蚀。龋齿去除是修复牙齿的主要原因。在所有修复失败中还有50％发生继发性龋齿。在美国，龋齿的净效果是每年必须更换9000万次修复，并且每年必须进行另外的2亿次修复。另外，在美国，每年有数百万颗牙齿被拔除，并且每年有1500万颗牙齿经历根管治疗。只在美国，每年有大约$600亿美元花费在专业的牙科治疗上，有$1720亿花费在医疗产品上，有$1220亿花费在处方药物上，和$500亿花费在其它医疗产品上。在世界的其它国家，据估计有超过$2000亿美元花费在专业的牙科治疗上。

已经有相当数量的细菌被鉴定为是口腔的习居菌。然而，由于细菌的相互作用、具有坏死性牙髓的牙根管中的养分可用性和低氧，存在于牙髓感染中的细菌数受到限制。这些选择性的状况导致厌氧微生物存活和繁殖占主导地位，引起感染，刺激局部骨吸收，并且对牙髓治疗更有抵抗力。清洗是牙根管制剂的主要目标之一。彻底清洗除去微生物并更好地适合充填材料以及增强牙根管内药物的作用。因为灌洗剂(irrigant)在器械操作过程中作为润滑剂；将残渣和细菌从牙根管中灌洗出来；并与牙髓、坏死组织和微生物及其产物(subproduct)反应，使得灌洗剂的选择非常重要。次氯酸钠已经广泛用于这一用途数十年。其优异的细胞溶解和抗微生物活性使其被选择作为用于治疗患牙髓坏死的牙齿的灌洗剂，虽然其具有几种不理想的特性，如高浓度时的组织毒性、当过量填注时引起肺气肿的危险、变态反应性潜力、和不愉快的气味和味道。此外，次氯酸钠不能完全地清洗壁的表面。已经研究了氯己定(Chlorhexidine)的多种性质：包括作为次氯酸钠替代品的抗微生物活性和生物适合性。然而，最近发现其清洗牙根管壁的能力不如次氯酸钠。这些问题表明，次氯酸钠和其它替代药物包括氯己定不是完全最佳的；应该评价用作牙科用药物的新型灌洗剂。

理想的灌洗剂应该具有抗微生物作用、低毒性和对口腔组织的良好生物适合性，并且具有清洗牙根管壁和除去污垢层(smearlayer)的能力。污垢层为1mm厚的在器械处理过的空穴表面上产生的变性的切削残渣层，其由牙本质、odontodiastic处理、非特异性无机污染物和微生物组成。从器械处理后的牙根管壁去除污垢层是有争议的。污垢层的去除提供牙髓填充物对牙本质的更好密封，并且避免微生物渗漏到口腔组织中。必须防止微生物渗透到口腔组织中，因为这种渗透经常引起导致治疗失败的并发症。

因此，虽然最近几十年已经进行了对治疗患有牙周病和其它口腔和牙齿病症的患者的备选方案的改进，但是由于一些治疗不合乎需要，研究人员不断地努力进行研究以获得改进的治疗方法。因此，在本领域中，用其它治疗扩充乃至代替目前使用的治疗以增加治疗口腔和牙齿疾病和病症的结果将是进步。在本文中公开和要求保护所述的治疗方法和组合物。

发明内容

本发明涉及口腔护理组合物，更具体地，涉及用于促进健康牙齿和牙龈的口腔护理组合物，其包括印度桑植物(学名为大溪地诺丽果(Morinda citrifolia L.))的组分。大溪地诺丽果具有有益的抗菌性质和生物相容性，因此作为牙科治疗的一部分具有显著的医学潜力。

本发明的某些实施方案利用印度桑植物(学名为大溪地诺丽果)的组分，治疗一种或多种口腔和牙齿病症，包括牙周病如牙龈炎和牙周炎、牙齿腐蚀、口臭、和其它口刺激(irritation)。本发明引入了大溪地诺丽果植物的组分作为口腔护理组合物的组分，以治疗和预防多种与口腔和牙齿相关的病症。本发明的某些实施方案包括赋形剂基质组分和包括最多50重量％的量的大溪地诺丽果的活性组分。

考虑到前述内容，本发明的某些实施方案提供了能够促进对牙龈病或牙齿腐蚀的免疫应答的口腔牙科制剂。

此外，本发明的某些实施方案提供了通过减少牙龈沟中的炎症和增加牙龈胶原蛋白密度而减少牙龈出血的口腔牙科制剂和方法。

本发明的某些实施方案提供了通过减少牙斑形成和/或牙斑对牙齿和周围口腔组织的粘着而减少牙周连接损失的口腔牙科制剂和方法。

另外，本发明的某些实施方案提供了降低细菌毒素的上皮细胞壁渗透性并且进一步减少在细菌存在下的胶原酶活性的口腔牙科制剂和方法。

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供了增加口中细胞的细胞呼吸和氧饱和度的口腔牙科制剂和方法。

本发明的某些实施方案提供了降低口中口疮性溃疡的发病率和持续时间的口腔牙科制剂和方法。

本发明的某些实施方案提供了用于清洗牙齿、从牙齿除去表面污渍、和增白牙齿的口腔牙科制剂和方法。

本发明的某些实施方案提供了用于治疗和预防哺乳动物中的牙龈病和牙齿腐蚀并且进一步广泛地增强口腔保健的口腔牙科制剂和方法。

另外，本发明的某些实施方案提供了用于减少哺乳动物中的口臭的口腔牙科制剂和方法。

在说明书和权利要求中阐述本发明的这些和其它特征和优点，或使其变得更加显而易见。可通过在权利要求中具体指出的仪器和组合实现和获得该特征和优点。此外，本发明的特征和优点可通过实践本发明进行了解，或如以下所述从说明书变得显而易见。

发明详述

本发明可以体现为其它具体或形式而不脱离其精神实质或必要特征。所述实施方案在任何方面考虑都只是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由权利要求表示，而不是由上述说明书说明。在权利要求等价物的含义和范围内的所有的变化都被包括在其范围内。

如本说明书中使用的，术语“口腔病症”或“牙齿病症”是指影响牙齿、牙龈、和周围口腔组织中任一种的任何类型的疾病、病况、表征(attribute)或病症。所述口腔病症或牙齿病症的例子包括牙周病如牙龈炎和牙周炎、牙齿腐蚀、口臭、口刺激和病灶、和影响牙齿、牙龈和/或周围口腔组织的其它状况。术语“大溪地诺丽果”是指大溪地诺丽果(L.)植物的任何组分，包括大溪地诺丽果果实的果汁、其提取物、浓缩果汁、其油、叶、叶粉、叶提取物、树皮、树皮提取物、根、根提取物、根皮、以及根皮提取物。术语“Tahitian Noni”果汁是指包括得自大溪地诺丽果植物的加工后的组分的产品。在一个实施方案中，Tahitian Noni果汁包括从得自法属玻利尼西亚(French Polynesia)的纯汁泥重新组构的大溪地诺丽果果汁。Tahitian Noni果汁也可包括其它天然果汁，如天然葡萄汁浓缩物、天然越桔果汁浓缩物、和/或其它天然果汁浓缩物在另一个实施方案中，Tahitian Nonio果汁由干燥或粉末状的大溪地诺丽果加工得到。Tahitian Nonio果汁可得自Morinda，Inc.其主要的营业地址位于5152N.Edgewood Dr.#100，Provo，UT，84604。

如本文中使用的，“有效量”是指足够引起有益的或所需的结果的量。有效量可以以一次或多次给药、施用、或剂量给药时进行给用。例如，有效量的大溪地诺丽果为足够减少牙斑、抑制细菌生长、和降低牙斑粘性，从而抑制龋齿形成的量。这种有效量可由本领域技术人员通过适当的试验测定。

根据本发明，大溪地诺丽果(L.)植物的组分可用于与赋形剂基质组合，以治疗和/或预防口腔或牙齿病症。本发明的某些实施方案可为食品补充剂、局部施用的口腔牙科制剂的形式，或为本领域技术人员已知的任何其它形式。

本发明以下的公开分为三个副标题，即，“对大溪地诺丽果的一般讨论和用于产生大溪地诺丽果加工产品的方法”、“制剂和给药方法”和“口腔护理”。副标题的使用只是为了方便读者，在任何情况下都不应将其看作是限制。

应该容易地理解，在本文附图中进行总体描述和说明的本发明的构件可以被合并和用于各种不同的制剂和方法中。因此，以下对本发明的系统和方法的实施方案的更详细说明不用于限制要求保护的本发明的范围，而只是本发明目前优选的实施方案的代表。

1.对大溪地诺丽果的一般讨论和用于产生大溪地诺丽果加工产品的方法

科学上已知为大溪地诺丽果(“Morinda citrifolia”)的印度桑或Noni植物为高度最高为10m的灌木或小树。树叶为反向布置的椭圆形到卵形。小的白色花包含在肉质的、球形的、头状的簇中。果实为大的、肉质的、和卵形的。成熟后，它们呈奶油白色并可食用，但是有使人厌恶的味道和气味。这种植物出产自东南亚，并且在早期分布到印度到东波利尼西亚的广大区域。其在荒野随机生长，并且已经在种植园和小的独立种植区域内进行载培。大溪地诺丽果的花为小的、白色的、三到五圆裂的、管状的、芳香的、并且为约1.25cm长。花长成由融合为具有蜡状的、白色或浅白绿色或淡黄色的半透明表层的卵形、椭圆球形或略圆形多块体的许多小的核果组成的复合果实。果实在其表面上包含“眼睛”，类似于马铃薯。果实为多汁的、苦味的、暗黄色或淡黄白色的，并且包含多个红褐色的硬的椭圆形-三角形的有翼的2-室果核，每个果核包含四个种子。

当完全成熟时，果实具有显著的如腐败奶酪的气味。虽然果实在几个国家已经作为食物食用，但是大溪地诺丽果植物最普遍的应用是作为红色和黄色的染料源。最近，已有对大溪地诺丽果植物的营养和保健益处的研究，在下面进一步讨论。

因为大溪地诺丽果果实对于所有的实用目的都是非食用性的，必须将果实进行加工以使其对于人消费而言是美味的并包括在用于促进口腔护理的食品补充剂中。经加工的大溪地诺丽果果汁的制备的可以通过从成熟的大溪地诺丽果果实的果汁和果肉中分离种子和果皮；从果汁过滤掉果肉；和将果汁包装进行。或者，不将果汁包装起来，而是立即将果汁作为组分包括在另一种食品中，进行冷冻或巴氏灭菌。在某些实施方案中，可将果汁和果肉做成泥，成为均一掺混物，用于与其它成分混合。其它方法包括将果实和果汁冷冻干燥。可在生产最终的果汁产品过程中将果实和果汁重新组构。还有的其它方法包括在被撕捏前将果实和果汁风干。

本发明还考虑了使用从大溪地诺丽果植物中提取的果汁和/或果泥果汁。在目前优选的生产大溪地诺丽果果汁的方法中，果实通过人工或机械设备进行挑选。果实可以在其直径最小为一英寸(2-3cm)和最大12英寸(24-36cm)时收获。优选果实具有从深绿色到黄绿色直到白色的颜色，以及中间颜色。在收获之后和进行任何加工前对果实进行充分清洗。

使果实熟化或老化0到14天，大多数果实可以保持2到3天。通过将果实置于设备上使其不接触地面而使果实熟化或老化。优选在老化过程中用织物或网状材料覆盖，但是也可以不用覆盖而进行老化。当准备好进一步加工时，果实为浅色的，为浅绿色、浅黄色、白色或半透明的颜色。检查果实是否损坏、颜色太绿和坚硬。从合格的果实中分出变质和较硬的不合格果实。

优选将经过熟化和老化的果实放在塑料制成的容器中用于进一步加工和运输。老化果实的容器可保持0到120天。大多数果实容器在加工前保持7到14天。在进一步加工前，可选择性地将容器储存在冷却条件下或环境/室温条件下。将果实从储存容器中拆包并通过手动或机械分离器进行加工。从果汁和果肉分离种子和果皮。

可将果汁和果肉包装在容器中，用于储存和运输。或者，可以立即将果汁和果肉加工为最终的果汁产品。容器可以在冷却、冷冻、或室温条件下储存。

选将大溪地诺丽果果汁和果泥混合为均一的掺混物，然后将它们与其它成分混合，其它成分如调味剂、甜味剂、营养成分、植物、和着色剂。优选将最终的果汁产品加热并在最低181(83℃)到最高212(100℃)下进行巴氏灭菌。

生产的另一个产品为大溪地诺丽果果泥和果泥果汁，都可为浓缩物或稀释的形式。果泥基本上为与种子分离的果肉，并且与本文中所述的果汁产品不同。

将每种产品填充并密封到可经受加工温度的塑料、玻璃、或其它适合材料的最终容器中。将容器维持在填装温度，或可迅速地冷却然后置于运输容器中。优选包扎运输容器的材料和方式为使得可以维持或控制最终容器中产品的温度。

可通过使用过滤设备从果汁分离果肉而进一步加工果汁和果肉。优选过滤设备包括但不限于离心倾析器、规格为1微米到最大2000微米、更优选小于500微米的网状过滤器、压滤机、反渗透过滤，和任何其它的标准市售过滤装置。优选操作的过滤压力为0.1psig到约1000psig。优选流速为0.1gp.m.到最大1000g.p.m.，更优选为5到50g.p.m.。将湿果肉洗涤和过滤至少一次到最多10次，以从果肉除去任何果汁。湿果肉的纤维含量通常为10到40重量％。优选湿果肉在最低181(83℃)的温度下进行巴氏灭菌，然后包装在桶中用于进一步加工或制成高纤维产品。

大溪地诺丽果加工产品也可作为食用纤维存在。另外，大溪地诺丽果加工产品也可以油状物形式存在。大溪地诺丽果的油状物通常包括几种不同的脂肪酸甘油三酯的混合物，如棕榈酸、硬脂酸、油酸、和亚油酸脂肪酸、和以更少量存在的其它脂肪酸的甘油三酯。另外，优选油状物包括抗氧化剂，以抑制油的酸败。优选使用常规的食品级抗氧化剂。

可进一步干燥湿果肉。干燥方法可包括冷冻干燥、转鼓式干燥、盘式干燥、晒干、和喷雾干燥。干燥后的大溪地诺丽果果肉可包括0.1到15重量％的含水量，更优选为5到10重量％。优选干燥后的果肉具有0.1到30重量％的纤维含量，更优选为5到15重量％。

高纤维产品可包括湿或干的大溪地诺丽果果肉、补充用纤维组分、水、甜味剂、调味剂、着色剂、和/或营养成分。补充用纤维组分可包括基于植物的纤维产品，它们为市售的或由私人开发。一些代表性的纤维产品的例子为瓜尔胶、阿拉伯树胶、大豆纤维、燕麦纤维、豌豆纤维、无花果纤维(fig fiber)、柑桔汁囊、羟甲基纤维素、纤维素、海草、食品级木材或木浆、半纤维素等等。其它补充用纤维组分可来源于谷类或谷类产品。这些其它纤维原材料的浓度典型地为0到最多30重量％，更优选为10到30重量％。

代表性的甜味剂可包括但不限于来源于玉米、甜菜、甘蔗、马铃薯、木薯的天然糖，或可以化学或酶促转化为结晶性糖块、糖粉、和/或糖浆的其它含淀粉来源。另外，甜味剂可以包括人造的或高强度的甜味剂，其中一些为天冬甜素、三氯半乳蔗糖、甜叶菊(stevia)、糖精等等。甜味剂的浓度可为制剂的0到50重量％，更优选为约1到5重量％。

代表性的调味剂可包括但不限于人造的和/或天然的调味剂或有助于适口性的组分。调味剂的浓度可为例如制剂的0到最多15重量％。着色剂可包括食品级人造或天然的着色剂，其浓度范围为制剂的0到最多10重量％。

代表性的营养成分可包括浓度为0到最多10重量％的维生素、矿物质、微量元素、药草、植物提取物、生物活性的化学品和化合物。可以加入到纤维组合物中的维生素的例子包括但不限于族维生素A、B1到B12、C、D、E、叶酸、泛酸、生物素等等。可以加入到纤维组合物中的矿物质和微量元素的例子包括但不限于钙、铬、铜、钴、硼、镁、铁、硒、锰、钼、钾、碘、锌、磷、等等。药草和植物提取物包括但不限于紫苜蓿草、蜂花粉、小球藻粉、当归(Dong Quai)粉、Ecchinacea根、银杏(Gingko Biloba)提取物、问荆(Horsetail)药草、印度桑、Shitake蘑菇、螺旋藻海草、葡萄籽提取物等等。代表性的生物活性化学品可包括但不限于咖啡因、麻黄碱、L-肉毒碱、肌酸、番茄红素等等。

果汁和果肉可用多种方法进行干燥。可在干燥前将果汁和果肉混合物进行巴氏杀菌或酶促处理。酶促处理可从将产品加热到75到135的温度开始。然后将其用单独的酶或酶的组合进行处理。这些酶包括但不限于淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、菠萝蛋白酶等等。果汁和果肉也可与其它组分一起干燥，如上述关于高纤维产品所述的那些。干燥后的果汁和果肉的代表性的营养分别为1到20％的水、0.1到15％的蛋白质、0.1到20％的纤维和维生素和矿物。

优选将过滤后的果汁与洗涤湿果肉的水混合在一起。可将过滤后的果汁真空蒸发到40到70brix％度和0.1到80％的水分，更优选25到75％的水分。得到的浓缩的大溪地诺丽果果汁可经过或不经巴氏杀菌。例如，在其中含糖量或水分活性足够低以预防微生物生长的情况中，果汁可不经巴氏杀菌。将其包装用于储存、运输和/或进一步加工。

根据本发明，使用食品补充剂或局部施用的口腔牙科制剂或其它形式的口腔护理组合物用于治疗和/或预防一种或多种口腔或牙齿病症。每次治疗使用的量可取决于多种因素而定，包括口腔或牙齿病症的类型、患者的生理特征、等等。

大溪地诺丽果植物富含天然成分。已经发现的那些成分包括：得自树叶的：丙氨酸、蒽醌、精氨酸、抗坏血酸、天冬甜素、钙、β-胡萝卜素、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、糖苷、组氨酸、铁、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、烟酸、苯丙氨酸、磷、脯氨酸、树脂、核黄素、丝氨酸、β-谷甾醇、硫胺、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、熊果酸、和缬氨酸；得自花的：金合欢素-7-o-β-d(+)-吡喃葡萄糖苷、5，7-二甲基芹甙元-4′-o-β-d(+)-吡喃半乳糖苷、和6，8-二甲氧基-3-甲基蒽醌-1-o-β-鼠李糖基-吡喃葡萄糖苷；得自果实的：乙酸、车叶草甙、丁酸、苯甲酸、苄醇、1-丁醇、辛酸、癸酸、(E)-6-十二烯酸-γ-内酯、(Z，Z，Z)-8，11，14-二十碳三烯酸、反油酸、癸酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、棕榈酸乙酯、(Z)-6-(乙硫基甲基)苯、丁子香酚、葡萄糖、庚酸、2-庚酮、己醛、己酰胺、己二酸、己酸、正己醇、3-羟基-2-丁酮、月桂酸、苧烯、亚油酸、2-甲基丁酸、3-甲基-2-丁烯-1-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、癸酸甲酯、反油酸甲酯、己酸甲酯、3-甲硫基丙酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、棕榈酸甲酯、2-甲基丙酸、3-甲硫基丙酸、肉豆蔻酸、壬酸、辛酸、油酸、棕榈酸、钾、7-羟基-6-甲氧基香豆素、十一烷酸、(Z，Z)-2，5-十一烷二烯-1-醇、和vomifol；得自根部的：蒽醌、车叶草甙(rubichloricacid)、虎刺素、葡萄糖苷、二羟甲基蒽醌、松烯油(morindine)、桑酮、黏液质、nor-damnacanthal、茜根定、茜根定一甲基醚、树脂、柚木醌二酚、甾醇、和三羟甲基蒽醌一甲基醚；得自根皮的：茜素、chlororubin、葡萄糖苷(戊糖、己糖)、二羟甲基蒽醌(morindadiol)、morindanigrine、morindine、桑酮、树脂状物质、茜根定一甲基醚、和柚木醌二酚；得自木材的：没食子蒽醌-2，3-二甲基醚；得自组织培养的：虎刺素、光泽汀、光泽汀-3-樱草苷、和桑酮-6-β-樱草甙；得自植物的：茜素、茜素-α-甲基醚、蒽醌、车叶草甙、己酸、二羟甲基蒽醌、桑酮、morindogenin、辛酸、熊果酸。本发明考虑了将大溪地诺丽果植物的所有部分单独使用、彼此组合使用或与其它组分组合使用。上述列举的大溪地诺丽果植物的部分不是要使用的植物部分的详尽列举，而只是示例性的。因此，虽然大溪地诺丽果植物的一些部分在上述没有提及(如，果实的种子、果实的果皮、树皮或植物)，但是本发明考虑了使用所有的植物部分。

最近，如提及的，已经发现了使用包含大溪地诺丽果的产品产生的许多健康益处。大溪地诺丽果的一个益处在于其分离和产生赛诺宁(Xeronine)的能力，赛诺宁为在体内有生理学活性的相对小的生物碱。赛诺宁存在于植物、动物和微生物的几乎所有的健康细胞中。虽然大溪地诺丽果含有微量的游离的赛诺宁，但是其包含相当大量的赛诺宁前体，称为普赛诺宁(proxeronie)。另外，大溪地诺丽果包含用于从普赛诺宁释放赛诺宁的酶赛洛宁转化酶(Proxeronase)的非活性形式。theUniversity of Hawaii的R.M.Heinicke的标题为“The PharmacologicallyActive Ingredient of Noni”的论文指出，由于普赛诺宁和Proxeronase的砌块，使得大溪地诺丽果为“用于分离赛诺宁的最好的原料”。这些砌块帮助在身体内分离和产生赛诺宁。必需营养素赛诺宁有四种作用。

第一，赛诺宁用于活化在小肠中发现的静止状态的酶。这些酶对于有效的消化、平静神经和全面的身体和情绪活力是至关重要的。

第二，赛诺宁保护和保持蛋白质分子的形状和柔软度，使得它们可通过细胞壁并用于形成健康组织。没有这些营养素进入细胞，细胞不能有效地进行其工作。没有普赛诺宁产生赛诺宁，则我们的细胞患病，随后我们的身体也患病。

第三，赛诺宁帮助扩大细胞的膜孔。这种扩大可使更大的肽链(氨基酸或蛋白质)被吸收进入细胞。如果这些链没有被利用，则它们变为废物。

第四，由普赛诺宁制成的赛诺宁帮助扩大孔隙，以使得更好地吸收营养素。

每种组织都含有含蛋白质的细胞，所述蛋白质具有用于吸收赛诺宁的受体部位。这些蛋白质的某一些为惰性形式的酶，其需要被吸收的赛诺宁而具有活性。因此，赛诺宁通过将身体的胶原酶原系统转化为特异性蛋白酶，迅速和安全地从皮肤除去死组织。其它蛋白质在与赛诺宁反应之后变成潜在的激素受体部位。因此，大溪地诺丽果使人感觉良好的作用可能是由于赛诺宁将某些脑受体蛋白质转化为用于吸收内啡肽(幸福激素，well being hormone)的活性部位而引起的。其它蛋白质形成通过肠、血管和其它身体器官的膜的孔。在这些蛋白质上吸收赛诺宁改变孔的形状，并从而影响分子通过膜。

由于大溪地诺丽果的多种益处，已知大溪地诺丽果在患有癌症、关节炎、头痛、消化不良、恶性肿瘤、骨折、高血压、糖尿病、疼痛、感染、哮喘、牙痛、生理缺陷(blemishes)、免疫系统故障、及其它病症的个体中提供许多有益(anecdotal)作用。

包含大溪地诺丽果的组合物可为适合于口腔使用的形式，例如作为片剂、或锭剂、水或油悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域中已知用于生产大溪地诺丽果组合物的任何方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含与适合于生产片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的大溪地诺丽果。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂、和润滑剂。片剂可为未被包衣的，或者可通过已知的技术将它们包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

水悬浮液包含与适于生产水悬浮液的赋形剂混合的大溪地诺丽果。这种赋形剂为助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七缩乙二醇-氧基十六烷醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

2.制剂和给药方法

本发明提供包括大溪地诺丽果的口腔护理方法和制剂，如包括大溪地诺丽果的牙膏、凝胶剂、牙粉、嗽口剂、洗口剂、香口胶、喷口剂和锭剂。大溪地诺丽果的形式可为果汁、果实提取物、浓缩果汁、诺尼油(noni oil)、叶粉、或叶提取物。大溪地诺丽果可以结合到适于体内治疗哺乳动物的多种载体或类药营养品(nutraceutical)组合物中。可以将加工过的大溪地诺丽果引入到洁齿牙膏或洁牙胶(gel)、牙粉、颗粒、崩解片、嗽口剂、锭剂或咀嚼胶中。组合物可另外包括水、调味剂、活性化合物、乳化剂、醇、甜味剂、增稠剂、表面活性剂、助悬剂、收敛剂和调和药物提取物(toning drug extracts)、矫味剂、研磨剂或磨光剂、除臭剂、防腐剂、调味缓冲剂、增白剂、伤口愈合和炎症抑制物质、着色剂、染料、颜料、研磨剂、磨光剂、抗微生物剂、pH缓冲剂和其它添加剂和填料。口腔护理组合物也可包括水、调味剂、和其它活性化合物。另外、口腔护理组合物可包括选自乳化剂、醇、甜味剂、增稠剂、表面活性剂、收敛剂和调和药物提取物、矫味剂、研磨剂或磨光剂、除臭剂、防腐剂、调味缓冲剂、增白剂、伤口愈合和炎症抑制物质、着色剂、染料、颜料、研磨剂、磨光剂、抗微生物剂、pH缓冲剂等等及其组合，以及其它添加剂和填料的其它组分，其选择和量取决于口腔护理组合物的性质而定。

活性组分可使用本领域中任何已知的方法，用不同的醇或醇系溶液提取自大溪地诺丽果植物的不同部分，所述溶液如甲醇、乙醇、和乙酸乙酯、和其它乙醇系衍生物。大溪地诺丽果加工产品为用于实现口腔护理的活性组分，或包含一种或多种活性组分，如槲皮素和芦丁及其它。槲皮素和芦丁的活性组分以制剂或组合物总量的0.01-10重量％的量存在。也可将这些量浓缩为其中它们以10到100％的量存在的更有效的浓度。另外，本发明考虑了提取的化学和机械方法，包括色谱法系统。

大溪地诺丽果加工产品也可与多种其它组分进行配制，以得到不同的组合物，如类药营养品组合物、内用组合物(internal composition)或其它组合物。类药营养品组合物中使用的组分为被引入到哺乳动物特别是人类体内时为安全的任何组分，并且可以不同的形式存在，如流体、片剂、锭剂、水或油溶液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等等。此外，因为类药营养品组合物很可能口服使用，根据需要，其可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、和其它药用试剂的试剂。

载体介质可包括能够被引入到哺乳动物身体中并且能够为加工后的大溪地诺丽果产品提供运载介质的任何组分。特定的载体介质制剂为本领域中众所周知的，在本文中不再详述。如所述，使用载体介质的目的是提供将加工后的大溪地诺丽果产品递送到要治疗的主体体内的手段。用于本发明组合物的组分的载体可为适用于口腔的任何口服可接受的介质。这种载体包括用于牙膏、牙粉、预防糊剂(prophylaxispaste)、锭剂、香口胶(gums)等中的普通组分，并且在以下更完全地描述。

调味剂和甜味剂

用于本发明的调味剂为任何食品级药学可接受的调味剂，特定的调味剂取决于口腔护理组合物的类型而定。优选地，调味剂包括天然的调味剂油，包括选自薄荷油、冬绿油、留兰香油、丁香花油、欧芹油、桉树油等等的那些。也可使用各类油之间的组合、以及油类与其它调味剂的组合。适当的调味剂也可选自以下：薄荷醇、薄荷烷、茴香脑、水杨酸甲酯、桉树素、山扁豆、1-甲基乙酸酯(1-methyl acetate)、鼠尾草、丁子香酚、覆盆子酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、马珠草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚乙酰基(propenyl guaethol acetyl)、肉桂、香子兰、百里酚、里哪醇、肉桂醛丙三醇缩醛等等及其组合。调味剂可包括天然调味剂油类和其它调味剂如上述所述的化合物的组合。此外，调味剂可包括清凉剂如薄荷醇、N-取代的对薄荷烷-3-羧酰胺(如N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺)、3，1-甲氧基丙烷-1，2-二醇等等、或其组合。调味剂通常以组合物的约0.001重量％到约5重量％的量用于组合物中。

任何食品级和/或药学可接受的甜味剂可用于嗽口剂、洗口剂、喷口剂、香口胶或锭剂组合物中，包括糖精、果糖、木糖醇、糖精盐、西非竹芋精、天冬甜素、D-色氨酸、双氢查耳酮、丁磺氨、和环己基氨基磺酸盐，特别是环己基氨基磺酸钠和糖精钠及其组合。

除了调味剂和甜味剂之外，可在本发明的组合物中使用清凉剂、促进唾液过量分泌剂(salivating agents)、辣味剂(warming agents)、和感觉失去剂(numbing agents)作为非必要的组分。优选的辣味剂包括辣椒和烟酸酯如烟酸苄酯。优选的感觉失去剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香花油、和乙醇。这些试剂可以组合物的约0.001重量％到约10重量％的量存在于组合物中，优选约0.1重量％到约1重量％。

清凉剂可为多种材料中的任一种。这其中包括羧酰胺、薄荷醇、缩酮、二醇、及其混合物。优选的本发明组合物中的清凉剂为对薄荷烷羧酰胺试剂如N-乙基对薄荷烷-3-羧酰胺，商业上已知为“WS-3”；N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，通称“WS-23”；及其混合物。另外的优选的清凉剂选自薄荷醇、3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、薄荷酮甘油缩醛、和薄荷基乳酸酯。如本文中使用的，术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体、及其外消旋混合物。TK-10在1984年7月10日授权给Amano等人的美国专利4,459,425中描述。WS-3和其它试剂在1979年1月23日授权给Watson等人的美国专利4,136,163中描述。

其它活性组分

口腔护理组合物的活性化合物取决于组合物的性质和应用而定。一般说来，用于口腔护理组合物的活性化合物掩蔽口腔的恶臭、攻击引起口腔恶臭的化合物、或抑制口腔中引起呼吸恶臭或口臭的细菌的生长、攻击牙垢、从牙齿和口腔除去污垢、和/或增白牙齿。例如，在其中口腔护理组合物为嗽口剂、洗口剂、香口胶、喷口剂、锭剂等的本发明的实施方案中，活性组分包括口腔保健活性剂、抗细菌物质、减感剂、抗牙斑剂及其组合，如选自二氧化氯、氟化物、醇、三氯生、度米芬、氯化十六烷基吡啶、乳酸钙、乳酸钙盐等的那些，及其组合。在其中口腔护理组合物为洁齿剂(dentrifices)如牙膏、洁牙胶等形式的本发明的实施方案中，活性组分包括口腔保健活性剂、抗细菌物质、减感剂、抗牙斑剂及其组合，如选自氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、三氯生、十六烷基氯化吡啶、锌盐、焦磷酸盐、乳酸钙、乳酸钙盐、1-羟基乙烷-1，2-二膦酸、1-膦酰基丙烷-1，2，3-三羧酸、氮杂环烷-2，2-二膦酸、环状氨基膦酸等的那些，及其组合。

本发明的口腔组合物也可包括其它活性剂如抗微生物剂。这种试剂中包括水不溶性分非阳离子型抗微生物剂如卤代二苯醚；酚类化合物包括苯酚及其同系物；单和多烷基卤酚和芳香族卤酚；间苯二酚及其衍生物；双酚化合物和卤代水杨酰苯胺；安息香酯；和卤代二苯脲。水溶性抗微生物剂特别包括季铵盐和二双胍盐(bis-biquanide salt)。三氯生单磷酸盐为另外的水溶性抗微生物剂。季铵包括其中四价氮上的一个或两个取代基具有约8到约20(典型地为约10到约18个碳原子)的碳链长度(典型地为烷基)而其余的取代基(典型地为烷基或苄基)具有较少碳原子数如约1到约7个碳原子(典型地为甲基或乙基)的那些。十二烷基三甲基溴化铵、氯化十四烷基吡啶、度米芬、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶、十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵、苄基二甲基十八烷基氯化铵、十六烷基氯化呲啶、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六羟基嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、和甲基苄索氯铵为代表性的季铵抗菌剂的例证。其它化合物为在1980年6月3日授权给Bailey的美国专利4,206,215中公开的双[4-(R-氨基)-1-嘧啶]烷烃。也可包括其它抗微生物剂如双甘氨酸铜、甘氨酸铜、柠檬酸锌、和乳酸锌。酶为可用于本发明组合物中的另一类活性剂。有用的酶包括属于蛋白酶、水解酶、牙斑基质抑制剂和氧化酶的类别的那些；蛋白酶类包括木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶；细胞壁水解酶包括溶菌酶；牙斑基质抑制剂包括葡聚糖酶、mutanases；和氧化酶包括葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、半乳糖氧化酶、尿酸氧化酶、过氧化物酶包括辣根过氧化物酶、髓过氧物酶、乳过氧化物酶、氯过氧化物酶。除了抗微生物性质之外，氧化酶还有漂白/清洗活性。这些试剂在1960年7月26日授权给Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授权给Gieske等人的美国专利4,051,234中公开。其它抗微生物剂包括氯己定、三氯生、三氯生单磷酸盐、和调味剂油如百里酚。三氯生和这种类型的其它试剂在1991年5月14日授权给Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和1990年1月16日授权给Nabi等人的美国专利4,894,220中公开。提供抗牙斑益处的这些试剂可以洁齿剂组合物的约0.01重量％到约5.0重量％存在。

增稠剂

在制备牙膏或洁牙胶时，可加入一些增稠剂，用于提供组合物的理想稠度，用于提供合乎需要的使用时的活性剂释放特性、用于提供储存稳定性、和用于提供组合物的稳定性、等等。优选的增稠剂为羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石和纤维素醚的水溶性盐类如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然的树胶如刺槐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶、和黄蓍胶。也可使用胶态硅酸镁铝或细粒二氧化硅作为增稠剂的一部分，用于进一步改进质地。

用于洁齿剂的增稠剂或粘合剂可选自细粒凝胶二氧化硅和非离子水胶体，如羧甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟乙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、植物树胶如黄蓍胶、琼脂、角叉菜胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、羧乙烯基聚合物、煅制二氧化硅、二氧化硅粘土等，及其组合。增稠剂或粘合剂可在有或没有载体的情况下使用，载体如甘油、聚乙二醇(PEG-400)、或其组合，然而，当使用载体时，将相对于增稠剂/载体组合的总重量为最多约5％、优选约0.1％到约1.0％的增稠剂或粘合剂与约95.0％到约99.9％的载体、优选约99.0％到约99.9％的载体组合。增稠剂或胶凝剂的优选类别包括一类用季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚进行交联的丙烯酸均聚物、或卡波姆。

丙交酯和乙交酯单体的共聚物、分子量在约1,000到约120,000(数均分子量)的共聚物也可作为“齿龈下胶载体”用于将活性剂递送到牙周袋中或牙周袋周围。这些聚合物在1993年3月30日授权的美国专利5,198,220、1993年9月7日授权的美国专利5,242,910，两者都授权给Damani；和1984年4月17日授权给Mattei的美国专利4,443,430中描述。可使用的增稠剂的量为总的牙膏或洁牙胶组合物的约0.1重量％到约15重量％，优选约2重量％到约10重量％，更优选约4重量％到约8重量％。对于咀嚼胶、锭剂(包括薄荷糖(breath mints)、小袋、非研磨胶剂和齿龈下胶剂可使用较高的浓度。

可将任何食品级的或药学可接受的增稠剂或粘合剂用于嗽口剂、洗口剂、喷口剂、香口胶或锭剂组合物中。可将增稠剂或粘合剂分散在载体中，载体如甘油、聚乙二醇、或其组合(增稠剂/载体分散体)。增稠剂和粘合剂为选自黄原胶、聚合型聚酯化合物、天然树胶(如刺槐树胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶)、角叉菜胶、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素、竹芋粉、淀粉特别是玉米淀粉和马铃薯淀粉、等等的那些，及其组合。增稠剂或粘合剂可在有或没有载体的情况下使用，然而，当使用载体时，将相对于增稠剂/载体组合的总重量为最多约5％、优选约0.1％到约1.0％的增稠剂或粘合剂与约95.0％到约99.9％的载体、优选约99.0％到约99.9％的载体组合。

浊化剂(clouding agents)

可用于嗽口剂、洗口剂、喷口剂、香口胶或锭剂组合物中的浊化剂包括选自柠檬酸钙、木松香的酯、植物胶乳状液、辛酸/癸酸三甘油酯、某些树胶如瓜尔胶或阿拉伯树胶、和高稳定性油类的那些。

研磨剂或磨光剂

可使用任何常规的研磨剂或磨光剂，包括选自白垩、碳酸钙、磷酸二钙、不溶性偏磷酸钠、硅酸铝、焦磷酸钙、细粒子合成树脂、二氧化硅、氧化铝、三水合氧化铝、羟基磷灰石等等，或其组合的那些。优选研磨剂或磨光剂可为完全地或显著地细粒子的干凝胶二氧化硅、水凝胶二氧化硅、沉淀二氧化硅、三水合氧化铝和细粒子氧化铝、或其组合。

表面活性剂

可用于牙膏或洁牙胶中的表面活性剂选自阴离子型高发泡型表面活性剂如直链的C_12-18烷基硫酸钠；在分子仲包含2-6个乙二醇醚基团的C_12-16直链烷基聚乙二醇醚硫酸酯的钠盐、烷基-(C_12-16)-苯磺酸酯盐；直链烷烃-(C_12-18)-磺酸酯盐、磺基琥珀酸单烷基-(C_12-18)-酯；硫酸化的脂肪酸单甘油酯；硫酸化的脂肪酸万醇酰胺；磺基乙酸烷基-(C_12-18)-酯；和在酰基部分中都包含8-18个碳原子的酰基肌氨酸金属盐、酰基氨基乙磺酸盐和酰基羟基乙磺酸盐。非离子型表面活性剂如脂肪酸单和二脂酰甘油酯的乙氧基化物、脂肪酸山梨醇糖酐酯和环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物也是适当的。特别优选的表面活性剂为十二烷基硫酸酯钠和肌氨酸盐。可使用表面活性剂的组合。

本发明优选的非必要试剂之一为表面活性剂，优选选自肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂、和氨基乙磺酸盐表面活性剂。本文中最优选使用的是这些表面活性剂的碱金属盐或铵盐。本文中最优选使用的为以下的钠盐和钾盐：月桂酰肌氨酸盐、肉豆蔻酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐、和油酰肌氨酸盐。这种表面活性剂可以总组合物的约0.1重量％到约2.5重量％、优选约0.3重量％到约2.5重量％，最优选约0.5重量％到约2.0重量％存在于本发明的组合物中。可在本发明的组合物中非必要地使用其它适当的可配合的表面活性剂、或将其与肌氨酸盐表面活性剂组合使用。适当的非必要的表面活性剂在1976年5月25日授权给Agricola等人的美国专利3,959,458；1976年2月10日授权给Haefele的美国专利3,937,807；和1988年9月27日授权给Gieske等人的美国专利4,051,234中更完全地描述。

可用于本文中的优选的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有10-18个碳原子的水溶性烷基硫酸盐和具有10-18个碳原子的脂肪酸磺化单酸甘油酯。十二烷基硫酸钠和椰子油单酸甘油酯磺酸钠为这种类型的阴离子表面活性剂的例子。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。

可用于本发明的优选的阳离子表面活性剂可以被广泛地定义为具有一个约8-18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、十六烷基氯化呲啶；十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵；椰子油烷基三甲基亚硝酸铵；十六烷基氟化吡啶；等等。优选的化合物和1970年10月20日授权给Briner等人的美国专利3,535,421中描述的季铵氟化物，其中所述季铵氟化物具有去污性质。某些阳离子表面活性剂也可在本文中公开的组合物中起到杀菌剂的作用。阳离子表面活性剂如氯己定虽然适用于本发明中，但是由于其沾污口腔中硬组织的能力而不优选。本领域技术人员知道这种可能性并且谨记这种限制而引入阳离子表面活性剂。

可用于本发明组合物中的优选的非离子型表面活性剂可以被广泛地定义为由烯化氧基团(本质上为亲水性的)与本质上可为脂肪族或烷基芳香族的有机疏水化合物缩合产生的化合物。适当的非离子型表面活性剂的例子包括普朗尼克类(Pluronics)、烷基酚的聚氧化乙烯缩合物、得自环氧乙烷与氧化丙烯-乙二胺的反应产物的缩合产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烃基亚砜、以及这种物质的混合物。

可用于本发明中的优选的两性离子的合成表面活性剂可以被广泛地描述为脂肪族季铵、磷、和硫化合物的衍生物，其中脂肪族基团可为直链或支链的，并且其中脂肪族取代基之一包含约8-18个碳原子，并且一个取代基包含阴离子型水溶性基团，如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。

优选的甜菜碱表面活性剂在1993年1月19日授权给Polefka等人的美国专利5,180,577中公开。代表性的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲氨基)乙酸酯、椰油甜菜碱(coco betaine)或2-(N-椰油基-N，N-二甲氨基胺)乙酸酯、肉豆蔻基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱、等等。酰胺基甜菜碱由椰油酰胺基乙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱、月桂酰胺基丙基甜菜碱等举例说明。优选的甜菜碱为椰油酰胺基丙基甜菜碱，更优选月桂酰胺基丙基甜菜碱。

螯合剂

另一个优选的非必要试剂为螯合剂如酒石酸及其药学可接受的盐、柠檬酸和柠檬酸碱金属盐，及其混合物。螯合剂能够络合在细菌细胞壁中发现的钙。螯合剂也可通过从钙桥(calcium bridge)除去钙而破坏牙斑，其有助于保持这种生物质完好。然而，不期望使用对钙的亲和力过高的螯合剂，因为这可能引起牙齿脱矿质作用，其与本发明目的的意图相反。

柠檬酸钠和柠檬酸钾为优选的柠檬酸碱金属盐，最优选柠檬酸钠。还优选柠檬酸/柠檬酸碱金属盐的组合。本文中优选酒石酸的碱金属盐。最优选用于本文中的是酒石酸二钠、酒石酸二钾、酒石酸钾钠、酒石酸氢钠、和酒石酸氢钾。适合用于本发明中的螯合剂的量为约0.1％到约2.5％，优选约0.5％到约2.5％，更优选约1.0％到约2.5％。酒石酸盐螯合剂可单独使用或与其它非必要的螯合剂组合使用。

可使用其它非必要的螯合剂。优选这些螯合剂的钙结合常数为约10¹到10⁵，以提供减少牙斑和结石形成的清洗的改进。

适用作本发明的螯合剂的另一组试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可为任何焦磷酸的碱金属盐。具体的盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐、及其混合物，其中优选碱金属为钠或钾。盐可以其水合的和未水合的形式使用。用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常为足以提供至少1.0％焦磷酸根离子，优选约1.5％到约6％，更优选约3.5％到约6％的这种离子。应该理解，焦磷酸根离子的水平为能够提供给组合物的水平(即，在适当pH下的理论值)，并且可能在建立最终产品pH时存在不同于P₂O₇的焦磷酸根形式。焦磷酸盐在Kirk & Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，Second Edition，Volume 15，Interscience Publishers(1968)中更详细地描述。

用于代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合的非必要试剂包括已知的物质如多氨基丙烷磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、多磷酸盐(如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐)、二膦酸盐(如EHDP、AHP)、聚膦酸酯、膦酸酯共聚物、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、及其混合物。膦酸酯共聚物的例子为Benedict等人的美国专利5,011,913中的得自二磷酸盐的聚合物。优选的聚合物为二磷酸盐改性的聚丙烯酸。适当的含膦酸酯的聚合物如Zakikhani等人的美国专利5,980,776中所述。

多磷酸盐也任选地包括在本发明的组合物中。多磷酸盐通常理解为包括主要以直链结构排列的两个或多个磷酸盐分子，虽然也可存在一些环状的衍生物。除了学术上称为多磷酸盐的焦磷酸盐和三聚磷酸盐之外，还期望具有约四个或多个磷酸盐的多磷酸盐，即，特别是四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐更大的多磷酸盐通常作为无定形的玻璃质材料存在。本发明中优选直链的“玻璃质”多磷酸盐。这些多磷酸盐可单独使用或组合使用。

适用作本发明螯合剂的另一个可能的类别为阴离子型聚合物型多羧酸类。这种材料为本领域中公知的，使用其游离酸或部分或优选完全中和的水溶性碱金属盐(如，钾盐，优选钠盐)或铵盐。优选马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键不饱和单体的1∶4到4∶1共聚物，另一种可聚合烯键不饱和单体优选为分子量(M.W.)约30,000到约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。

其它有效的聚合物型多羧酸类包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基2-吡咯烷酮、或乙烯的1∶1共聚物；和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物的那些。

另外的有效的聚合物型多羧酸类在1979年2月6日授权给Gaffar的美国专利4,138,477和1980年1月15日授权给Gaffar等人的美国专利4,183,914中公开，并且包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯、或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸；聚衣康酸和聚马来酸、和市售为UniroyalND-2的M.W.低至1,000的磺基丙烯酸低聚物。

氟化物源

通常在洁齿剂和其它口腔组合物中存在另外的水溶性氟化物化合物，其量足够在25℃的组合物中和/或当其使用时给出约0.0025重量％到约5.0重量％、优选约0.005重量％到约2.0重量％的氟化物离子浓度，以提供另外的抗龋齿效力。可使用多种产生氟化物离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。适当的产生氟化物离子的物质的例子可在1970年10月20日授权给Briner等人的美国专利3,535,421和1972年7月18日授权给Widder等人的美国专利3,678,154中找到。代表性的氟化物离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠和许多其它物质。特别优选氟化亚锡和氟化钠，及其混合物。

牙齿增白活性剂和牙齿颜色改进物质

可用于本发明口腔护理组合物中的牙齿增白活性剂包括漂白剂或氧化剂如过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过酸、过硫酸盐、金属亚氯酸盐及其组合。适当的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、及其混合物。优选的过碳酸盐为过碳酸钠。其它适当的增白剂包括过硫酸盐和过硼酸盐单和四水合物的钾盐、铵盐、钠盐和锂盐，和焦磷酸钠过氧水合物(sodium pyrophosphate peroxyhydrate)。适当的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠、和亚氯酸钾。优选的亚氯酸盐为亚氯酸钠。另外的增白活性剂可为次氯酸盐和二氧化氯。

除了漂白剂作为牙齿增白剂之外，可将牙齿颜色改进物质看作是可用于本发明中的口腔护理活性剂。这些物质适于改进牙齿颜色，以满足消费者。这些物质包括当施用于牙表面时改进表面的光吸收和/或光反射的粒子。当将含有这种粒子的薄膜施用于牙齿表面时这种粒子可提供外观益处。

在本发明中最有用的粒子包括通常用于美容领域中的颜料和着色剂。除了其对牙表面上的光源的限制作用之外，对于用于本发明组合物中的颜料和/或着色剂没有具体限制。颜料和着色剂包括无机白色颜料、无机彩色颜料、珠光剂、填料粉末、等等。具体的例子选自滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、氧化铁红、棕色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氰亚铁酸铵、锰紫、ultramarine(天青石做成的蓝色颜料)、尼龙粉末、聚乙烯粉末、甲基丙烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、蚕丝粉末、结晶纤维素、淀粉、钛酸盐云母、氧化铁钛酸盐云母、氯氧化铋、及其混合物。最优选选自二氧化钛、氯氧化铋、氧化锌、及其混合物的那些。通常认为安全的颜料在C.T.F.A.Cosmetic Ingredient Handbook，第三版，Cosmetic and Fragrance Assn.，Inc.，Washington D.C.(1982)中列举。

颜料典型地用作遮光剂和着色剂。这些颜料可作为处理过的粒子使用，或作为未加工的颜料本身使用。选择典型的颜料量用于消费者所需的特定效果。例如，对于特别黑或沾污的牙齿，典型地使用足以使牙齿发亮的量的颜料。另一方面，当单独的牙齿或牙齿上的斑点比其它牙齿的颜色浅时，可使用使牙齿颜色变深的颜料。通常使用的颜料和着色剂的量为组合物的约0.05％到约20％，优选约0.10％到约15％，最优选约0.25％到约10％。

湿润剂

本发明组合物的局部用口腔载体的另一个非必要组分为湿润剂。湿润剂用于保持牙膏避免暴露于空气而硬化，使口腔感觉到组合物的湿润感，并且，对于特定的湿润剂，用于赋予牙膏组合物以合乎需要的芳香味道。湿润剂，以纯的湿润剂计算，通常为本发明组合物的约0重量％到约70重量％，优选约5重量％到约25重量％。用于本发明组合物中的适当的湿润剂包括食用多羟基化合物如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、和丙二醇，特别是山梨糖醇和甘油。

碱金属碳酸氢盐

本发明也可包括碱金属碳酸氢盐。碱金属碳酸氢盐可溶于水，并且除非被稳定化，其倾向于在水性体系中释放二氧化碳。碳酸氢钠又名小苏打，为优选的碱金属碳酸氢盐。本发明组合物可包含约0.5％到约30％，优选约0.5％到约15％，和最优选约0.5％到约5％的碱金属碳酸氢盐。

其它载体

用于市售的适当的口腔组合物制剂中的水优选为低离子含量并且不含有机杂质。水通常占本文中的水性牙膏组合物的约10重量％到约50重量％，并且优选为约20重量％到约40重量％。这些水量包括加入的游离水加上与其它材料如山梨糖醇一起引入的水。

也可将二氧化钛加入到本发明的组合物中。二氧化钛为白色粉末，其增加了组合物的不透明性。二氧化钛通常占洁齿剂组合物的约0.25重量％到约5重量％。

可用于本发明组合物中的其它非必要试剂包括选自烷基-和烷氧基-二甲基硅油共聚物的二甲基硅油共聚物，如C12到C20烷基二甲基硅油共聚物及其混合物。非常优选在商品名Abil EM90下销售的十六烷基二甲基硅油共聚物。二甲基硅油共聚物通常以约0.01重量％到约25重量％，优选约0.1重量％到约5重量％，更优选约0.5重量％到约1.5重量％的量存在。二甲基硅油共聚物帮助提供积极的牙齿感觉益处。

防腐剂和pH缓冲剂

可用于牙膏或洁牙胶中的防腐剂和抗微生物剂包括选自对羟基苯甲酸；甲酯、乙酯或丙酯；山梨酸钠；苯甲酸钠、溴氯苯、水杨酸苯酯、百里酚、等等；及其组合。

优选使用缓冲剂调节本发明组合物的pH。本文使用的缓冲剂是指可用于调节组合物的pH到约4.5到约9.5范围的试剂。缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸、和柠檬酸钠。缓冲剂可以本发明组合物的约0.5重量％到约10重量％的量给用。洁齿剂组合物的pH从洁齿剂的3∶1水性浆状物计算，如3份水与1份牙膏。适当的pH缓冲剂包括选自一代、二代或三代磷酸碱盐、柠檬酸、柠檬酸钠、等等的那些，或其组合。伤口愈合和炎症抑制物质包括选自尿囊素、尿素、甘菊环、春黄菊活性剂质、和乙酰水杨酸衍生物、等等的那些，或其组合。

着色剂

可将如本领域技术人员理解的食品级和/或药学可接受的色素或着色剂用于本发明中。颜料的例子为二氧化钛(如得自Whittaker，Clark& Daniels的U.S.P.级)，用于提供亮白色。如本领域技术人员理解的食品级和/或药学可接受的色素、染料、着色剂可用于这些组合物中，其包括FD&C着色剂，包括基色FD&C蓝1#、FD&C蓝2#、FD&C绿3#、FD&C黄5#、FD&C黄6#、FD&C红3#、FD&C红#33和FD&C红40#，和色垫FD&C蓝1#、FD&C蓝2#、FD&C黄5#、FD&C黄6#、FD&C红2#、FD&C红3#、FD&C红#33、FD&C红40#，及其组合。也可使用类似的颜料和染料。优选组合物包含占组合物的约0.1重量％到约10重量％的这些试剂，优选为约0.1重量％到约1重量％。

典型的嗽口剂、洗口剂、喷口剂、香口胶和锭剂组合物包括约30％到约80％的水、约2％到约35％的湿润剂、约1％到约50％的活性化合物(其至少包括大溪地诺丽果)、约0.01％到约0.50％的至少一种甜味剂、约0.01％到约0.50％的至少一种增稠剂或粘合剂(其可分散在约2.5％到约10％的载体如甘油、聚乙二醇(PEG-400)或其组合中)、约0.03％到约3％的至少一种表面活性剂和约0.01％到约1％的至少一种调味剂。任选地，典型的嗽口剂、洗口剂、喷口剂、香口胶或锭剂组合物可包括约0.01％到约1.0％的包括染料和颜料的着色剂，和约0.01％到约1.0％的浊化剂。组合物可进一步包括约0.01％到约1.0％的二氧化钛。

在本发明的另一个实施方案中，口腔护理组合物为洁齿剂的形式，如牙膏或洁牙胶。牙膏和洁牙胶通常被理解为一般通过牙刷直接施用于牙齿的糊状的或胶状的制剂，洁齿剂可为牙膏和洁牙胶的组合，以及洁牙胶或牙膏与嗽口剂或洗口剂的组合。香口胶和锭剂也可用作洁齿剂，条件是这些包括通常与洁齿剂组合物有关的活性组分。

洁齿剂组合物通常包括约5％到约20％的水，约5％到约75％的湿润剂，约0.25％到约3.0％的至少一种增稠剂或粘合剂(其可分散在约2.5％到约10％的载体如甘油、聚乙二醇(PEG-400)、或其组合中)，约0.01％到约0.05％的甜味剂，约5％到约40％的研磨剂和磨光剂，约0.5％到约3.0％的表面活性剂，约0.01％到约50.0％的活性化合物(其包括大溪地诺丽果，并且可包括口腔保健活性剂、抗菌物质、减感剂、抗牙斑剂及其组合)，和约0.25％到约3.0％的调味剂。洁齿剂组合物也可包括填料和添加剂，如约0.05％到约1.0％的防腐剂和/或抗微生物剂，约0.50％到约10.0％的缓冲剂，约0.05％到约5.0％的伤口愈合和炎症抑制物质，约0.01％到约2.0％的着色剂(如颜料、染料或用于特殊效果的粒子)，和约0.05％到约10.0％的增白剂如过氧化氢和焦磷酸盐。

以下提供制剂的几个实施方案。然而，这些只是用于示例性的，本领域技术人员应该认识到包括大溪地诺丽果加工产品的其它制剂或组合物。

在一个示例性的实施方案中，本发明另外的特征在于给用包括口腔护理用大溪地诺丽果的类药营养品组合物的方法。该方法包括以下步骤：(a)配制部分地包括大溪地诺丽果加工产品的类药营养品组合物，大溪地诺丽果产品以约0.01到95重量％的量存在，其中组合物还包括载体如水或净化水，和其它天然或人造组分；(b)将类药营养品组合物给用到身体中，使得大溪地诺丽果加工产品被充分地内在化；(c)根据需要重复以上所述步骤，以提供有效量的大溪地诺丽果加工产品。

将类药营养品组合物给用到身体中的步骤包括通过几种方法中的一种口服摄取组合物。具体地，类药营养品组合物可配制为流体、凝胶、固体、或使组合物可被迅速地和方便地消化、咀嚼或暴露于哺乳动物口中所存在的组织的一些其它类型。另外，可以将加工过的大溪地诺丽果引入到洁齿牙膏或洁牙胶、牙粉、颗粒、崩解片、嗽口剂、锭剂或咀嚼胶中。

下表说明或表示本发明考虑在内的一些优选制剂或组合物。如所述，这些只是用作示例性的实施方案，而不能将看作是任何方式的限制。

表1：牙粉、颗粒、或崩解片

组分	重量％
		碳酸钙大溪地诺丽果微晶纤维素PluronieF121黄原胶Methocel K15MP调味剂甘草酸单锑(monoantimonium gtyeyrrhizinate)	50.031.014.62.01.00.50.50.4

本发明的一个实施方案为牙膏形式的洁齿剂。本发明要求保护的洁齿牙膏的典型配制组成如下表2所示。

表2：洁齿牙膏

组分	重量％
		大溪地诺丽果水碳酸钙Pluronic纤维素胶Methocel甘草酸二钾调味剂	35.933.424.14.01.50.50.40.2

本发明的一个实施方案为洁牙胶形式的洁齿剂，典型的配制组成如表3所示。

表3：洁齿洁牙胶

组分	重量％
		大溪地诺丽果水增稠二氧化硅甘油研磨剂二氧化硅Pluronic纤维素胶Methocel甘草酸二钠调味剂	38.033.3107.3541.50.50.20.2

本发明的一个实施方案为由使用者吮吸的预防牙斑的硬质或软质锭剂。本发明要求保护的锭剂的典型配制组成如下表4所示。

表4：洁齿锭剂

组分	重量％
		大溪地诺丽果Pluronic纤维素胶Methocel碳酸钙调味剂甘草酸二钾	91.64.01.00.52.00.50.4

本发明的一个实施方案为预防牙斑的咀嚼胶。本发明要求保护的咀嚼胶的典型配制组成如下表5所示。

表5：洁齿咀嚼胶

组分	重量％
		胶基大溪地诺丽果碳酸钙甘油Pluronic纤维素胶Methocel调味剂甘草酸单锑黄原胶	20.067.55.03.02.01.00.50.50.40.1

本发明的一个实施方案为预防牙斑的嗽口剂。嗽口剂的典型配制组成如下表6所示。

表6：嗽口剂

组分	重量％
		水大溪地诺丽果Pluronic纤维素胶Methocel调味剂甘草酸二钠防腐剂氟化钠	65.4932.11.00.240.120.50.40.10.05

在一个优选的方法中，想要如上所述促进口腔护理的人在早晨接受或给用至少一盎司漱口剂(如表6所示)，和在晚上即将入寝前给用至少一盎司。在一个实施例中，其不以任何方式限制本发明，有益的大溪地诺丽果被加工成为由Orem，Utah的Morinda，Incorporated生产的Tahitian Noni果汁。

在本发明的另一个优选方法中，想要如上所述促进口腔护理的人用牙刷将牙膏施用其牙齿上而使用上述牙膏。在用本发明的牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的本发明的漱口剂，持续足够长的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中以促进口腔护理的任何方法。虽然有许多具体方法，本发明认识到可通过多种机制引入组合物，包括口服。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。以下实施例阐述和表现大溪地诺丽果的口腔护理作用。这些实施例不以任何方式限制本发明，而只是用于说明利用大溪地诺丽果进行口腔护理的益处和优点。

3.促进口腔护理

本发明可以体现为其它具体形式而不脱离本发明的精神实质或必要特征。所述实施方案在任何方面认为都只是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围由权利要求表示，而不是通过上述说明书表明。在权利要求等价物的含义和范围内的所有的变化都被包括在本发明的范围内。

本发明致力于这些性质，通过引入大溪地诺丽果植物的组分作为口腔护理组合物的组分，用于治疗和预防各种与口腔和牙齿有关的病症。本发明的某些实施方案包括赋形剂基质组分和含量为最多50重量％的包括大溪地诺丽果的活性组分。

实施例1：预防牙龈病

考虑到前述内容，本发明的某些实施方案的目的是提供能够促进对牙龈病或牙齿腐蚀的免疫应答的口腔牙科制剂。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述漱口剂，持续足够抑制牙龈病或牙齿腐蚀的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中以促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、洁牙胶、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例2：增加胶原蛋白密度

本发明某些实施方案另外的目的是提供通过减少牙龈沟中的炎症和增加牙龈胶原蛋白密度减少牙龈出血的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述进行口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏施用于它们的洁齿剂而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足够增加牙龈胶原蛋白密度的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、洁牙胶、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例3：减少牙斑

本发明某些实施方案的另外的目的是提供通过减少牙斑形成和/或牙斑对牙齿和周围口腔组织的粘着而减少牙周连接损失的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏施用于它们的洁齿剂而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足以减少牙斑形成和/或牙斑对牙齿和周围口腔组织的粘着的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、洁牙胶、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例4：降低细菌活性

本发明某些实施方案的另一个目的是提供口腔牙科制剂和方法，以降低上皮细胞壁对细菌毒素的渗透性，并且进一步降低在细菌存在下的胶原酶的酶活性。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足够降低在细菌存在下的胶原酶的酶活性的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、洁牙胶、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例5：增加细胞呼吸

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供增加口中细胞的细胞呼吸和氧饱和度的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏应用于其牙齿上而而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足够增加口腔中细胞的细胞呼吸和氧饱和度的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、凝胶剂、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例6：抑制阿弗他溃疡(aphthus ulcer)

本发明某些实施方案的另外的目的是提供降低口腔中阿弗他溃疡的发病率和持续时间的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过使用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足够降低口腔中阿弗他溃疡的发病率和持续时间的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、洁牙胶、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例7：除去污渍

本发明某些实施方案的另一个目的是提供用于清洗牙齿、除去牙齿的表面污渍、和增白牙齿的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足以清洗牙齿、除去牙齿的表面污渍、和增白牙齿的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、凝胶剂、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例8：增强口腔卫生

本发明某些实施方案的另一个目的是提供用于治疗和预防哺乳动物中牙龈病和牙齿腐蚀和进一步总地增强口腔全面卫生的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过使用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足以治疗和预防哺乳动物中牙龈病和牙齿腐蚀和进一步总体增强口腔全面卫生的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、凝胶剂、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例9：减少口臭

本发明某些实施方案另外的目的是提供减少哺乳动物中口臭的口腔牙科制剂和方法。在本发明的这一实施方案中，想要如上所述促进口腔护理的人通过使用牙刷将洁齿牙膏施用于其牙齿上而使用上述洁齿牙膏。在用本发明的洁齿牙膏刷牙之后，使用者在口中保持至少一盎司的上述嗽口剂，持续足够减少哺乳动物中口臭的时间段。在本发明的优选实施方案中，每天多次重复这种方法，包括早晨、即将入寝前和饭后。引入组合物的这些具体方法可包括实际上将组合物引入到主体中用于促进口腔护理的任何方法，包括单独使用上述的牙粉、颗粒、崩解片、牙膏、凝胶剂、香口胶或嗽口剂或彼此组合使用。无论使用什么方法，重要的是调节被主体接受的活性组分的量，使得实现适当的口腔护理目标。

实施例10：大溪地诺丽果加工产品的抗微生物性质

为支持本发明而进行的研究表明，大溪地诺丽果加工产品具有抗微生物活性。抗菌剂的最小抑菌浓度(MIC)定义为产品仍然抑制试验微生物生长的最大稀释度。抗菌剂的最小致死浓度(MLC)定义为杀死试验生物体的最大稀释度。可通过多种标准试验方法测定MIC/MLC值。最通常使用的方法为试管稀释法和琼脂稀释法。对这种产品进行试管稀释法以测定MIC，并且表现出可能生长抑制的稀释物小份铺板测定MLC。在细菌生长培养基中进行产品的系列稀释。将试验生物体加入到产品的稀释物中，培养，并为生长打分。所有的试验都进行一式三份。

这一过程为用于抗微生物剂的标准试验。该过程结合了AmericanSociety for Microbiology(ASM)推荐方法的内容和意图。试管稀释法采用试验产品在细菌生长培养基中的稀释物，接种预定的试验生物体浓度，并在培养之后目测生长。试管稀释过程限于在预期终点范围内不沉淀或使生长培养基混浊的产品。

从原液制备细胞培养物，将试验生物体转移到大豆消化酪素琼脂培养基(SCOB)中并将细菌在37±2℃下培养24-48小时，酵母菌在20-25℃下培养。如果需要，通过可见的混浊度将悬浮液在生理盐溶液(PHSS)中调节到约每毫升108集落形成单位(CFU)，并进行标准的平板计数以确定起始滴度。酵母培养铺板在Sabouraud葡萄糖琼脂(SDEX)上并在20-25℃培养2-4天。将变异链球菌(S.mutans)在37±2℃培养3-5天，并且所有其它细菌在37±2℃培养18-24小时。

在中性pH进行试验。在调节前和后记录pH。每个试验产品在无菌水中连续地以1∶2稀释。选择表现出MIC/MLC终点的稀释物。对于每种生物体，每个试验产品评价都进行一式三份。将产品稀释物加入到等量的2X SCDB中，以得到进一步的1∶2稀释物。

通过将无菌水与等量的2X SCDB混合制备用于每个试验生物体的三个阳性对照试管。通过将被试验的试验产品的最高稀释物与等量的2X SCDB混合制备三个阴性对照试管。没有试验生物体被加入到这些试管中。通过将无菌水与等量的2X SCDB混合制备三个培养基对照试管。没有试验生物体被加入到这些试管中。

将约0.05mL的每种试验生物体悬浮液加入到样品和阳性对照试管中。将细菌试管在37±2℃下培养18-24小时，酵母菌试管在20-25℃培养2-4天。在培养之后，将每个试管的生长记分为阴性(0)或阳性(+)。

仅对预测没有任何生长的试管测试MLC。从每个试管取出1.0mL的小份并在中和剂培养基中进行系列的1/10稀释到最多1/1000。将每个稀释物的小份在中和剂琼脂(NUAG)上铺板。对于阳性对照，在NUAG上铺板10-100CFU。通过在NUAG上铺板2X SCDB制备阴性对照。将酵母菌的板在20-25℃培养2-4天，在37±2℃培养除变异链球菌之外的所有细菌18-24小时。

测定MLC测试用试验产品的最低稀释物对每种试验生物体的中和回收率(neutralization recovery)。一式三份，将最浓试验产品的0.5mL小份铺板在NUAG上。将板用每种试验生物体的10-100CFU接种(spiked)。用于对比，没有试验产品的三个NUAG板也用每种试验生物体的相同的10-100CFU接种。

除变异链球菌之外，所有生物体均被浓度为1∶2浓度的中和后的大溪地诺丽果抑制。受试的稀释物中没有一个表现出对任何生物体的致死率。当用中和后的Noni浓缩物对变异链球菌进行试验时，表现出既没有抑制作用有没有致命性。所有生物体的MIC结果总结在表1-7中。每种生物体的MLC结果总结在表8-13中。因为变异链球菌的任何稀释度都没有进行记分，因为试验的MIC部分没有生长，没有对这种生物体进行MLC。

所有的试验生物体的中和回收率为40-97％。用于该研究中的中和培养基的中和回收率总结在表20中。

表7：MIC结果

大肠埃希氏杆菌(Escherichia coil)0157H7ATCC#43885

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：7.0×10⁸CFU/mL

表8：MIC结果

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC#6538

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：8.5×10⁷CFU/mL

表9：MIC结果

枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ACTT#19659

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：8.5×10⁷CFU/mL

表10：MIC结果

猪霍乱沙门氏菌血清型肠炎(Salmonella choleraesuis erotypeenteritidis)ATCC#13706

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：4.8×10⁸CFU/mL

表11：MIC结果

单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)ATCC#19111

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：3.9×10⁸CFU/mL

表12：MIC结果

白色假丝酵母(Candida albicans)ATCC#10231

稀释	生长+/0
				1∶2	0	0	0
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
1∶16	+	+	+
				1∶32	+	+	+
1∶64	+	+	+
				阳性	+	+	+
阴性	0	0	0
				培养基	0	0	0

滴度：1.3×10⁸CFU/mL

表13：MIC结果

变异链球菌(Streptococcus mutans)ATCC#25175

稀释	生长+/0
				1∶2	+	+	+
1∶4	+	+	+
				1∶8	+	+	+
阳性	+	+	+
				阴性	0	0	0
培养基	0	0	0

滴度：1.0×10⁸CFU/mL

表14：MLC平板计数

大肠埃希氏杆菌(Escherichia coil)01 57H7 ATCC#43888

稀释	复制	稀释
						100	10-1	10-2	10-3
		1∶2	1	TNTC	TNTC					TNTC	245
2	TNTC					TNTC	TNTC	239
			3	TNTC	TNTC				TNTC	215

注释：铺板体积＝0.5mL，TNTC＝太多以至于无法计数

表15：MLC平板计数

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC#6538

稀释	复制	稀释
						100	10-1	102	103
		1∶2	1	TNTC	TNTC					TNTC	200
2	TNTC					TNTC	TNTC	134
			3	TNTC	TNTC				TNTC	114

TNTC＝太多以至于无法计数

表16：MLC平板计数

枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)ATCC#19659

稀释	复制	稀释
						100	10-1	102	103
		1∶2	1	27	3					0	0
2	25					2	0	0
			3	18	2				0	0

表17：MLC平板计数

猪霍乱沙门氏菌血清型肠炎(Salmonella choleraesuis serotypeenteritidis)ATCC#13706

稀释	复制	稀释
						100	10-1	102	103
		1∶2	1	TNTC	TNTC					41	7
2	TNTC					TNTC	75	5
			3	TNTC	TNTC				63	6

TNTC＝太多以至于无法计数

表18：MLC平板计数

单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)ATCC#19111

稀释	复制	稀释
						100	10-1	102	103
		1∶2	1	TNTC	TNTC					TNTC	109
2	TNTC					TNTC	TNTC	109
			3	TNTC	TNTC				TNTC	179

TNTC＝太多以至于无法计数

表19：MLC平板计数

白色假丝酵母(Candida albicans)ATCC#10231

稀释	复制	稀释
						100	10-1	102	103
		1∶2	1	TNTC	TNTC					TNTC	168
2	TNTC					TNTC	TNTC	117
			3	TNTC	TNTC				TNTC	138

TNTC＝太多以至于无法计数

表20：中和

生物体	阳性计数				中和计数				回收％
										1	2	3	平均	1	2	3	平均
	大肠埃希氏杆菌	60	63	58	60	53	50	73										59	97％
金黄色葡萄球菌									48	65	38	50	49	44	42	45	89％
	枯草芽孢杆菌	53	61	53	56	25	20	22										22	40％
猪霍乱沙门氏菌									36	43	36	39	34	34	31	33	85％
	单核细胞增生利斯特氏菌	43	38	22	34	26	31	34										30	88％
白色假丝酵母									36	25	21	27	20	12	27	20	72％
	变异链球菌	11	19	13	14	9	16	14										13	91％

实施例11：加工过的大溪地诺丽果作为牙科用药物

可进行简单的研究以验证大溪地诺丽果作为牙科用药物的发展。本发明考虑了证实大溪地诺丽果作为口腔护理药物的应用的安全性和效力的三个研究领域。第一，进行研究以检验大溪地诺丽果对普通牙周和牙髓病原体的体外抗微生物活性。第二，进行研究以检验大溪地诺丽果清洗和消毒牙根管的有效性。第三，进行研究以评价大溪地诺丽果对口腔组织的体外生物适合性。

使用普通牙周和牙髓病原体的体外培养，试验灌洗剂的抗微生物作用。最广泛被接受和使用的技术是使用标准化的单一圆盘方法评价试验物质。这种技术涉及用试验物质(在本发明中为大溪地诺丽果)接种圆盘以评价它们的抗微生物活性。使用这种标准技术的优点在于容易进行抗微生物活性的数据整理分析和可以实现高度的重现性。可以使用扫描电子显微术观察微生物的粘着和去除，从而评价试验材料清洗和消毒牙根管的有效性。牙髓治疗之后微生物的去除对于避免由于微生物存活引起并发症而使随后的治疗失败很重要。除去任何牙本质污垢层以努力改进牙髓材料与牙表面的密封同样重要。牙髓材料的不充分密封可能会使微生物渗漏到口腔组织中，并且这可引起导致治疗失败的并发症。如果试验材料经证明具有有效的抗微生物活性并且有效地清洗和消毒牙根管，必须在将它们用作牙科治疗的一部分前评价其安全性。使用测量生物适合性的试验检验潜在药物的毒性。组织与材料之间的相互作用被称为生物适合性。生物适合性根据国际标准化组织(ISO)和国际牙科联盟(International Dental Federation)定义的评价标准进行测量。这些组织提出了详细说明对于用作牙科治疗的一部分的装置和材料的临床前评价试验的指导标准ISO 10993和7405。通过ISO临床前评价试验的牙科材料可在全世界范围内用作并入地方和国家标准的标准。该标准包括美国食品与药物管理局和美国牙科协会(American Dental Association)的规定。

理想的灌洗剂应该具有抗微生物作用、低毒性和与口腔组织的良好生物适合性，并且具有清洗牙根管壁和除去污垢层的能力。污垢层为在器械处理过的空穴表面上产生的1mm厚的变性切削残渣的层，其由牙本质、odontohiastic方法、非特异性无机污染物和微生物组成。从器械处理过的牙根管壁去除污垢层是有争议的。其去除提供牙髓填充物与牙本质的更好密封，并且避免微生物渗漏到口腔组织中。必须预防微生物渗透到口腔组织中，因为这种渗透经常引起导致治疗失败的并发症。

1.大溪地诺丽果对普通牙周和牙髓病原体的体外抗微生物活性的检验

还没有进行大溪地诺丽果对普通牙周和牙髓病原体的抗菌作用的试验。本申请的这一部分的目的是评价大溪地诺丽果对七种通常被分离出来的口腔微生物病原体的体外抗微生物活性。从特定微生物的分离菌得自American Type Culture Collection(ATCC)。将纯的培养物储存在-68℃到072℃下的1.5mL的带盖玻璃瓶中。从冷冻机取出这些小瓶之后，在将它们在包含培养液生长培养基的无菌试管中培养前将其解冻。将悬浮液在涡旋搅拌机中搅拌并在37℃下在包含85％氮气、10％氢气和5％二氧化碳的气氛的Coy Anaerobic室中培养3到5天。对于所有的培养液类型，将一个对照样品(没有加入接种体)用与接种过的试管一样的方法处理以确保无菌。

在接种期之后，在接种到琼脂板中前，用革兰氏染色显微镜检查检验培养液中每种培养物的纯度。用涡旋搅拌机搅拌培养物之后，通过将无菌棉签浸入培养物中，通过对着试管侧壁按压棉签而除去过量的接种物，然后将接种体均匀散布在整个琼脂表面上而进行羊血琼脂板上的接种。将板在空气中干燥2到3分钟。

使用类似于用于试验抗生素敏感性所用的标准化的单一圆盘方法评价不同的微生物对大溪地诺丽果的敏感性。使用灭菌操作程序将灭菌后的空盘小心地置于琼脂表面上。然后为圆盘装载10μl的不同浓度的大溪地诺丽果。使用克林霉素圆盘作为阳性对照，使用装载无菌盐水的无菌圆盘代替大溪地诺丽果作为阴性对照。将圆盘尽可能彼此远离地布置在血琼脂的表面上(约3cm)，同时保持距离陪替氏培养皿边缘至少2cm的距离。从厌氧培养室取出培养物悬浮液、散布接种体、放置圆盘和装载不同的实验处理物估计需要花费的时间为15分钟。对于每种微生物，制备在琼脂平板上为三个空间排列的圆盘的五个重复实验(每种细菌为15个板)。将大溪地诺丽果的浓溶液稀释到十分之一浓度(剂量：1x、10x、100x、和1,000x)并装载在空盘上。调节所有的大溪地诺丽果稀释物pH与原液相同(如pH 8.9)。

将接种后的板在厌氧培养室中培养5到7天。使用卡尺测量由不同浓度的大溪地诺丽果产生的抑制区域。7mm的读数(圆盘的直径)表示没有细菌生长抑制区域。抑制区域的外边界的定义是出现完全的细菌生长抑制的距离圆盘边界最远的同心区域。为了估计大溪地诺丽果对于6种微生物中每一个的最低抑菌浓度，从产生大的抑制区域的浓度和不抑制细菌生长的浓度计算大溪地诺丽果的中间剂量。这些抑制剂量中的每一个都进行五次。

所有的数据使用单向方差分析(ANOVA)统计检验进行分析，随后在P＜0.05的显著性水平进行Scheffe事后多重比较检验。这种统计方法是现有的用于分析原始数据的最保守和可靠的方法。

2.大溪地诺丽果清洗和消毒牙根管的有效性的检验

在Internal Review Board批准下从诊所收集人的牙齿。选择没有储存在抗菌剂或固定液中并且没有接受牙根管药物的六十颗新拔除的完整的恒齿。所有的牙齿都具有单一的牙根管，根长为12到16mm。进行常规的开口制备方法，并且用Hedstroem锉在超过顶点孔1mm处将牙根管器械处理为最大尺寸为50。在制备过程中用无菌水进行灌洗。在牙根管制备之后，将扩大的顶点孔用环氧树脂密封，以预防细菌渗漏。为了便于操纵和辨认，将牙齿垂直安装在石膏块中并在121℃下高压灭菌20分钟。

将在脑心浸液培养液(BHF-Difco)中生长的Enterococcus faecalisATTCC 29212的纯培养物用于污染被拔除的牙齿中的牙根管。使用无菌的1mL结核菌素注射器为牙根管接种10FL的1.5×10⁸CFU mL悬浮液。将石膏块置于不锈钢箱内并在37℃下培养24小时。在培养之后，根据使用的灌洗方案将被污染的牙齿分成六组：(1)使用本方案第一阶段确定的最佳浓度用2mL大溪地诺丽果灌洗牙根管的牙齿(n10)；(2)用2mL的2％氯己定溶液灌洗牙根管的牙齿(n10)；(3)用2ml的6％次氯酸钠溶液灌洗牙根管的牙齿(n10)；(4)作为阴性对照处理，用2mL0.9％无菌盐溶液灌洗牙根管的牙齿(n10)；(5)用大溪地诺丽果和2％氯己定溶液的2mL混合物灌洗牙根管的牙齿(n＝10)；(6)用大溪地诺丽果和6％次氯酸钠溶液的2mL混合物灌洗牙根管的牙齿(n10)。

(上面描述的)6种灌洗处理都使用2mL的无菌塑料注射器和24号针头递送。针头插入到牙根管中距离壁大约1mm，并且递送2mL的灌洗剂。灌洗剂在牙根管中停留5分钟，然后除去，随后用1mL的无菌盐溶液灌洗。

根据使用扫描电子机械(SEM)得到的牙根管的高倍显微照片评价6种灌洗处理清洗和消毒牙根管的有效性。通过在18℃将牙组织固定在10％福尔马林溶液中24小时制备SEM要用的牙齿。然后将牙齿在四氧化锇(1％v/v)进行后固定(postfixed)处理2小时，然后在乙醇溶液的梯度系列(20％、50％、70％、90％、每种进行15分钟，随后是3×10分钟的100％乙醇)中脱水。然后将其从溶液中取出并置于六甲基distilazane中5分钟以固定脱水后样品。将牙齿切片在滤纸上干燥到干。用传导性碳素粘结剂或快速凝固Araldite将经干燥后的样品安装在铝立体扫描柱上。在Poiaron E5000溅射涂镀装置中为安装后的干燥样品涂覆20-30mm的金/钯金属薄层并在Quita 200SEM中进行观察。使用数字图象分析软件得到x2,000放大率的SEM显微照片。检验所有的60个样品(每个分成两个)，并且将显微照片图像作为数字文件储存在与SEM连接的Acer Computer中。每个牙根管都经过全面扫描，以得到总体表面形态的概观。对表示每个样品的总体表面形态特征的代表性区域进行显微拍照。使用半定量分析视觉基准以0到4的等级评价牙本质根管表面上污垢层和微生物的存在。

使用半定量分析基准评价大溪地诺丽果和灌洗处理对清洗和消毒牙根管的有效性：

0：没有从牙根管去除微生物和污垢层。

1：去除少于50％的微生物和污垢层。

2：去除约50％的微生物和污垢层。

3：去除超过50％的微生物和污垢层，但不是完全去除。

4：完全去除微生物和污垢层

3.评价大溪地诺丽果对口腔组织的体外生物适合性

在大鼠中进行毒理学研究以评价大溪地诺丽果的急性毒性。通过填喂法给药1500mg/kg。在处理之后观察动物14天。动物全部存活并且没有不利的临床征象的记录。在尸体解剖之后没有在器官中看到累积毒性(gross toxicity)的迹象。

对豚鼠进行两项研究，以评价大溪地诺丽果的变态反应性危险。两项研究设计都包括诱导期和休息期，随后用大溪地诺丽果攻击。第一项研究涉及每组六只动物的两个试验组，阳性对照组和阴性对照组。在攻击之后，观察动物24小时。在这项研究中没有观察到大溪地诺丽果的变态反应。第二项研究涉及四十五只豚鼠。该研究包括伴随有阴性对照组的使用不同形式和浓度的大溪地诺丽果的几个试验组。试验组每周诱导三次，持续两周。在32天的休息期之后，攻击所有的动物并观察变态反应应答。在攻击之后，在任何Noni组的动物中都没有观察到阳性变态反应。

在大鼠中进行了13周的口服毒性研究以进一步评价大溪地诺丽果的系统安全性。将80只Sprague Dawley大鼠分为四组：一个对照组和三个剂量给药组。填喂法日剂量给药包括0.4mL/kg、4mL/kg、和8mL/kg。观察动物的不利的临床征象、食物消耗、和体重增加。另外，在研究结束时抽取血样用于血液学和临床化学。此外，测量选择的器官重量并将55个器官的组织样品用于显微镜检验。所有组中都没有表现出与处理有关的在体重和器官重量、食物消耗、临床检查、血液化学、血液学测量、和组织学的组织检查方面的差异。

进行了第二个13周的大溪地诺丽果口服毒性研究。这项研究的剂量比前述13周研究的剂量更高。在这项研究中包括三个剂量给药组。评价的样品为单一浓度的大溪地诺丽果、2.5倍浓缩的大溪地诺丽果、和4倍浓缩的大溪地诺丽果。浓缩的样品用于达到相当于50mL/kg体重和80mL/kg体重的剂量给药。第二个13周的流程和测量方式同第一项研究。这项研究结果表明，没有可观察到不利作用水平(NOAEL)是高于20mL的4倍浓缩的大溪地诺丽果/千克/天。这相当于80mL的大溪地诺丽果/千克/天。据判断，这个量为动物体重的8％。从这些研究中还没有测定安全摄入的上限。这些数据表明，大溪地诺丽果可以有效量安全地使用。

除了已经进行的生物适合性试验之外，在将大溪地诺丽果用作牙科材料前，有许多筛选试验可用于评价其安全性。测量牙科材料的生物适合性的筛选试验由ISO详细说明。ISO为世界范围的国家标准机构联盟(ISO会员机构)。ISO 7405标准[国际标准组织2003]特别地包括牙科材料，ISO 10993标准[国际标准组织2003]特别地包括医疗器械，其也包括牙科材料。国际标准为包括American Dental AssociationANSI-ADA文件编号41[Acceptance program guidelines，1998；American Dental Association，1997]、British Standard 5736[1989]和Deutches Institut fur Normung DIN V 13930[1996]的国家标准的协调和综合。ISO定义的牙科材料为特别制备和/或提供的由被批准从事牙科学和/或其相关操作的人使用的物质或物质组合。题为the Biologicalevaluation of medical devices的ISO 10993声明的主要目标是保护人类[国际标准组织，2003]。其为选择用于评价与医疗或牙科材料和装置的安全性有关的生物学应答的试验的最新的综合性指导文件。ISO 7405的题目是the Preclinical evaluation of biocompatibility of medical devicesused in Dentistry-Test methods for Dental Materials[InternationalStandards Organization，2003]，其涉及用于牙科学的临床前材料试验，和增补ISO 10993。

准则ISO 10993和ISO 7405具有推荐用于牙科材料的生物学评价的标准实践。概括地说，这些包括：(i)根据材料的预定应用、和已知的或设想的材料或其组分的毒性情况选择适当的试验是牙科材料制造商的职责。(ii)制造商可由于成本、经验或其它理由优先选择三个细胞毒性试验中的一个而不选择另一个。(iii)应该在广泛的动物试验和临床试验前使用初步的细胞毒性和次要的组织筛选试验评价新材料。(iv)应该始终考虑生产商声明的材料应用对试验结果进行解释。

为了实现这项研究提案的阶段II，我们打算根据ISO推荐的生物检验程序的第一阶段评价大溪地诺丽果。条件是这些试验获得成功。然后我们将在随后的跟踪研究中进行生物检验程序的其它临床前阶段。

小鼠成纤维细胞永久性细胞系(克隆L-929)提供了在不同实验室和材料之间进行细胞毒性试验的良好重现性的手段。这种细胞系容易生长并且已经广泛用于牙科材料的生物学筛选。使L-929细胞系在50ml培养皿中使用DULBECCOS modified Eagles Medium(VWR，Suwanee，GA，USA)、10％胎牛血清(VWR，Suwanee，GA，USA)、和1％青霉素和链霉素(VWR，Suwanee，GA，USA)生长到铺满。在整个试验过程中将细胞培养物保持在37℃的含5％二氧化碳的培养箱中。在即将试验前，将细胞用中性红活体染料染色剂(VWR，Suwanee，GA，USA)染色。制备琼脂薄层并使用无菌技术将其置于细胞培养物上方。放置醋酸纤维素微孔滤纸与铺满的细胞培养物接触。将大溪地诺丽果的浓溶液稀释到十分之一浓度(剂量：1x、10x、100x、和1,000x)并将50μl装载在滤纸上。对于每个浓度，制备五份。试验周期为24小时。在此期间，任何可浸出的物质必须通过0.45μm的滤纸孔扩散，用于对细胞施加任何细胞毒性作用。根据打分系统记录大溪地诺丽果-细胞接触区域之间试验滤纸的外观，以对细胞毒性反应进行分类。从大溪地诺丽果浸出的毒性物质的存在将由细胞在其溶解时其内部染料的损失表明。体外测定材料的细胞毒性危险并将其推广到体内系统的这种简单策略是成功的，因为结果容易解释。

Claims (51)

1.用于促进口腔护理的类药营养品组合物，其包括有效量的大溪地诺丽果加工产品和有效量的大溪地诺丽果提取物之一；和载体。

2.权利要求1的组合物，其中所述大溪地诺丽果选自：大溪地诺丽果果实、大溪地诺丽果果实提取物、大溪地诺丽果浓缩果汁、大溪地诺丽果油、大溪地诺丽果叶粉、和大溪地诺丽果叶提取物。

3.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的组分：乳化剂、醇、甜味剂、增稠剂、表面活性剂、助悬剂、收敛剂和调和药物提取物、矫味剂、研磨剂或磨光剂、除臭剂、防腐剂、调味缓冲剂、增白剂、伤口愈合和炎症抑制物质、着色剂、染料、颜料、研磨剂、磨光剂、抗微生物剂、pH缓冲剂及其组合。

4.权利要求1的组合物，其中载体另外包括选自以下的物质：甘油、食用多元醇、多羟基化合物及其组合。

5.权利要求4的组合物，其中多羟基化合物选自：甘油、丙二醇、丙二醇甘油、聚乙二醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露醇及其组合。

6.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的调味剂：薄荷油、冬绿油、留兰香油、丁香花油、欧芹油、桉树油、薄荷醇、薄荷烷、茴香脑、水杨酸甲酯、桉树素、山扁豆、1-甲基乙酸酯、鼠尾草、丁子香酚、覆盆子酮、α-紫罗兰酮、马珠草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚乙酰基、肉桂、香子兰、百里酚、里哪醇、肉桂醛丙三醇缩醛、N-取代的对薄荷烷-3-羧酰胺、3，1-甲氧基丙烷-1，2二醇及其组合。

7.权利要求1的组合物，其中载体另外包括选自以下的活性化合物：二氧化氯、氟化物、醇、三氯生、度米芬、十六烷基吡啶氯、乳酸钙、乳酸钙盐、氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、十六烷基氯化吡啶、锌盐、焦磷酸盐、1-羟基乙烷-1，2-二膦酸、1-膦酰基丙烷-1，2，3-三羧酸、氮杂环烷烃-2，2-二膦酸、环状氨基膦酸及其组合。

8.权利要求1的组合物，其中组合物为以下的形式：牙膏、洁牙胶、嗽口剂、洗口剂、香口胶、喷口剂、锭剂、齿龈下灌洗液、覆层纤维、牙间刷、局部施用溶液、橡皮糖、糖片、糖棒、和果仁糖，或其组合的形式。

9.权利要求8的组合物，其中所述覆层纤维另外包括牙线。

10.权利要求8的组合物，其中所述覆层纤维另外包括牙刷毛。

11.权利要求1的组合物，其另外包括甜味剂。

12.权利要求11的组合物，其中载体包括选自以下的甜味剂：糖精、果糖、木糖醇、糖精盐、西非竹芋精、天冬甜素、D-色氨酸、双氢查耳酮、丁磺氨、环己基氨基磺酸盐及其组合。

13.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的浊化剂：柠檬酸钙、木松香的酯、植物胶乳状液、辛酸/癸酸三甘油酯、瓜尔胶、阿拉伯树胶和高稳定性油类。

14.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的研磨剂或磨光剂：白垩、碳酸钙、磷酸二钙、硅酸铝、焦磷酸钙、细粒子合成树脂、二氧化硅、氧化铝、三水合氧化铝、羟基磷灰石、微细不溶性偏磷酸钠粒子、干凝胶二氧化硅、水凝胶二氧化硅、沉淀二氧化硅、三水合氧化铝和细粒子氧化铝及其组合。

15.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的防腐剂和抗微生物剂：对羟基苯甲酸，甲酯、乙酯、丙酯，山梨酸钠，苯甲酸钠，溴氯苯，水杨酸苯酯，百里酚，及其组合。

16.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的pH缓冲剂：一代、二代或三代磷酸碱盐、柠檬酸、柠檬酸钠及其组合。

17.权利要求1的组合物，其中载体包括选自以下的伤口愈合和炎症抑制物质：尿囊素、尿素、甘菊环、春黄菊活性物质、乙酰水杨酸衍生物及其组合。

18.权利要求1的组合物，其中所述载体包括胶凝剂。

19.权利要求18的组合物，其中所述胶凝剂选自：聚羧酸、聚羧酸盐、多糖、多糖衍生物、蛋白质、蛋白质衍生物、聚环氧烷和煅制二氧化硅。

20.权利要求1的组合物，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约8到33重量％，其中所述载体占组合物的约75到90重量％。

21.权利要求1的组合物，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约10到50重量％，其中所述载体占组合物的约48到88重量％。

22.权利要求1的组合物，其中所述组合物包括预防糊剂。

23.权利要求1的组合物，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约5到25重量％，其中所述载体包括甘油、碳酸钙、和二氧化硅。

24.权利要求21的组合物，其中所述甘油占载体的10到50重量％，所述碳酸钙占载体的20到40重量％，并且所述二氧化硅占载体的约20到40重量％。

25.治疗和预防口腔和牙齿病症的方法，所述方法包括：

提供有效量的大溪地诺丽果；

将载体与所述有效量的大溪地诺丽果合并以生成口腔护理组合物；

对患者给用有效量的所述口腔护理组合物。

26.权利要求25的方法，其中所述大溪地诺丽果选自：大溪地诺丽果果实、大溪地诺丽果果实提取物、大溪地诺丽果浓缩果汁、大溪地诺丽果油、大溪地诺丽果叶粉、和大溪地诺丽果叶提取物。

27.权利要求25的方法，其中所述给用所述口腔护理组合物另外包括对所述患者的牙齿、牙龈和周围口腔组织的至少一种局部施用所述口腔护理组合物。

28.权利要求25的方法，其中所述给用所述口腔护理组合物另外包括对所述患者口服给用作为食品补充剂的所述口腔护理组合物。

29.权利要求25的组合物，其中所述大溪地诺丽果选自：大溪地诺丽果果实、大溪地诺丽果果实提取物、大溪地诺丽果浓缩果汁、大溪地诺丽果油、大溪地诺丽果叶粉、和大溪地诺丽果叶提取物。

30.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的组分：乳化剂、醇、甜味剂、增稠剂、表面活性剂、助悬剂、收敛剂和调和药物提取物、矫味剂、研磨剂或磨光剂、除臭剂、防腐剂、调味缓冲剂、增白剂、伤口愈合和炎症抑制物质、着色剂、染料、颜料、研磨剂、磨光剂、抗微生物剂、pH缓冲剂及其组合。

31.权利要求25的方法，其中载体另外包括选自以下的物质：甘油、食用多元醇、多羟基化合物及其组合。

32.权利要求25的方法，其中多羟基化合物选自：甘油、丙二醇、丙二醇甘油、聚乙二醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露醇及其组合。

33.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的调味剂：薄荷油、冬绿油、留兰香油、丁香花油、欧芹油、桉树油、薄荷醇、薄荷烷、茴香脑、水杨酸甲酯、桉树素、山扁豆、1-甲基乙酸酯、鼠尾草、丁子香酚、覆盆子酮、α-紫罗兰酮、马珠草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚乙酰基、肉桂、香子兰、百里酚、里哪醇、肉桂醛丙三醇缩醛、N-取代的对薄荷烷-3-羧酰胺、3，1-甲氧基丙烷-1，2二醇及其组合。

34.权利要求25的方法，其中载体另外包括选自以下的活性化合物：二氧化氯、氟化物、醇、三氯生、度米芬、十六烷基吡啶氯、乳酸钙、乳酸钙盐、氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、十六烷基氯化吡啶、锌盐、焦磷酸盐、1-羟基乙烷-1，2-二膦酸、1-膦酰基丙烷-1，2，3-三羧酸、氮杂环烷烃-2，2-二膦酸、环状氨基膦酸及其组合。

35.权利要求25的方法，其中组合物为以下形式：牙膏、洁牙胶、嗽口剂、洗口剂、香口胶、喷口剂、锭剂、齿龈下灌洗液、覆层纤维、牙间刷、局部施用溶液、橡皮糖、糖片、糖棒、和果仁糖、或其组合的形式。

36.权利要求35的方法，其中所述覆层纤维另外包括牙线。

37.权利要求35的方法，其中所述覆层纤维另外包括牙刷毛。

38.权利要求25的方法，另外包括甜味剂。

39.权利要求38的方法，其中载体包括选自以下的甜味剂：糖精、果糖、木糖醇、糖精盐、西非竹芋精、天冬甜素、D-色氨酸、双氢查耳酮、丁磺氨、环己基氨基磺酸盐及其组合。

40.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的浊化剂：柠檬酸钙、木松香的酯、植物胶乳状液、辛酸/癸酸三甘油酯、瓜尔胶、阿拉伯树胶和高稳定性油类。

41.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的研磨剂或磨光剂选自：白垩、碳酸钙、磷酸二钙、硅酸铝、焦磷酸钙、细粒子合成树脂、二氧化硅、氧化铝、三水合氧化铝、羟基磷灰石、微细不溶性偏磷酸钠粒子、干凝胶二氧化硅、水凝胶二氧化硅、沉淀二氧化硅、三水合氧化铝和细粒子氧化铝及其组合。

42.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的防腐剂和抗微生物剂：对羟基苯甲酸，甲酯、乙酯、丙酯，山梨酸钠，苯甲酸钠，溴氯苯，水杨酸苯酯，百里酚，及其组合。

43.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的pH缓冲剂：一代、二代或三代磷酸碱盐、柠檬酸、柠檬酸钠及其组合。

44.权利要求25的方法，其中载体包括选自以下的伤口愈合和炎症抑制物质：尿囊素、尿素、甘菊环、春黄菊活性物质、乙酰水杨酸衍生物及其组合。

45.权利要求25的方法，其中所述载体包括胶凝剂。

46.权利要求45的方法，其中所述胶凝剂选自：聚羧酸、聚羧酸盐、多糖、多糖衍生物、蛋白质、蛋白质衍生物、聚环氧烷和煅制二氧化硅。

47.权利要求25的方法，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约8到33重量％，其中所述载体占组合物的约75到90重量％。

48.权利要求25的方法，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约10到50重量％，其中所述载体占组合物的约48到88重量％。

49.权利要求25的方法，其中所述方法包括预防糊剂。

50.权利要求25的方法，其中所述有效量的大溪地诺丽果占组合物的约5到25重量％，其中所述载体包括甘油、碳酸钙、和二氧化硅。

51.权利要求25的方法，其中所述甘油占载体的10到50重量％，所述碳酸钙占载体的20到40重量％，并且所述二氧化硅占载体的约20到40重量％。