JPH01502111A - 口腔衛生用医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 口腔衛生のための方法および組成物 本発明は、医薬品として許容しうる支持体中の特定のアミン類の混合物を利用す ることから成る、歯垢（ｐｌａｑｕｅ）および歯石（ｃａｌｃｕｌｕｓ）の除去 および防止による、口腔衛生増進のための新規な方法に関するものである。さら に特定すれば、本発明は、歯のエナメル質をしみ又はよごす（ｓｔａｉｎ　）こ となしに、口腔細菌叢を減少させるため、アルキル−Ｎ−ベタインおよびアルキ ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンオキシドの混合物（さらに詳しくは下記に限定され ている）を用いる方法に関するものである。さらに本発明は新規な組成物を提供 するものである。

アミン類の特定の混合物は効果的な抗菌物質であることは公知である。例えばア ルキル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−スルホベタイン、アシルベタイン、Ｎ− アルキル置換アラニン−２−アミノプロピオン酸から成る又はアルキル−Ｎ−ジ ヒドロキジエチルアミンオキシドとの混合物に於る抗菌組成物が知られている。

本技術分野の組成物が口腔衛生補助剤として有用だという開示はない。しかしな がら、更に公知のように、米国特許第４．１３０，６３７号に於て、例えば開示 された単純アルキルベタインの抗菌活性は、関連する陽イオン性の第四級アンモ ニウム塩のそれの１／１０以下である（Ｒ，Ｌ。

５ｔｅｄａ＋ａｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ ｙ、１．１４２　（１９５３）参照）。そのような単純ベタインのみでは抗歯垢 特性は全く有さない。カルボキシレート基は、抗歯垢活性を付与するために１０ ケのメチレン基まで、第四級の窒素から分離せられる必要がある。もし単純ベタ インが、汚さないで歯垢形成を最少限にとどめるための口腔衛生添加剤として用 いられうるならば、そのようなものは、当該分野に於て非常に要望されたものを 満すことになるであろう。

本発明の方法によれば、予期に反して、以下に限定されたベタイン類は高級脂肪 アミン酸化物との混合に於て、効果的な抗菌作用を有し、生体内で歯垢の成長を 抑制し、他の抗菌物質と異り、歯を汚すことはない。非汚染性の、抗歯垢性組成 物は、例えばゲル化剤、つやだし剤、香料、結合剤およびそれらと同等物のよう な医薬品として許容しうる担体を用いて、歯の洗浄剤と同様に、例えば、うがい 薬や口内洗浄剤として用いることができる。アミン類の混合物が、以下に限定さ れるように、ある種の特異的なつやだし剤と結合される時、本発明は口腔衛生に 於る使用のための新規な組成物を構成するものである。

口腔衛生補助剤として、本発明の方法に於て用いられる組成物の効果的成分は実 質的に以下の混合物から成る。

（ａ）アルキル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−スルホベタイン、アシル−Ｎ− ベタイン、アルキル−Ｎ−置換アミノプロピオン酸又はアルキルイミダゾリニウ ムベタインおよび（ｂ）アルキル−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミンオキシド、アルキ ル−Ｎ、　Ｎ−ジヒドロエチルアミンオキシド又はアシルアミドｔ−アミンオキ シドである。

（ａ）および（ｂ）成分は通常２５℃から８０℃の範囲の温度で、実質的に水性 又は非水性の環境で混合され、それから０．５％溶液のｐＨを７．５およびそれ 以下４．５もの低い値に調節するに必要な量の酸を加える。

その結果、実質的に均一で、等質で、比較的毒性のない組成物を生じ、これは病 原性口腔細菌およびカビに対して増強された広い抗菌活性を有する。

本発明の組成物の成分（ａ）として用いられる、アルキル−Ｎ−ベタイン、アル キル−Ｎ−スルホベタイン、アシル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−置換２−ア ミノプロピオン酸およびアルキルイミダゾリニウムベタイン（コドアンホアセテ ート（ｃｏｄｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）とも呼ばれる）はそれぞれ以下のよ うな構造を有する。

または ここでＲは１０から１８ケの炭素原子を有する高級アルキル基である。

これら前述の物質の実例は下記の如くである。すなわち、１）ココ−Ｎ−ベタイ ン、セチル−Ｎ−ベタイン、ステアリル−Ｎ−ベタイン、イソステアリル−Ｎ− ベタイン、オレイル−Ｎ−ベタイン、２）ココ−Ｎ−スルホベタイン、セチル− Ｎ−スルホベタイン、ステアリル−Ｎ−スルホベタイン、インステアリル−Ｎ− スルホベタイン、オレイル−Ｎ−スルホベタイン、３）ココアミド−Ｎ−ベタイ ン、セチルアミド−Ｎ−ベタイン、ステアリルアミド−Ｎ−ベタイン、イソステ アリルアミド−Ｎ−ベタイン、オレイル−アミド−Ｎ−ベタイン、４）Ｎ−ココ −２−アミノプロピオン酸、Ｎ−セチル−２−アミノプロピオン酸、Ｎ−ステア リル−２−アミノプロピオン酸、Ｎ−イソステアリル−２−アミノプロピオン酸 、Ｎ−オレイル−２−７ミノプロビオン酸、Ｎ−ステアリル−ビス（２−アミノ プロピオン酸）、Ｎ−オレイル−ビス（２−アミノブロピオン酸）、Ｎ−ココ− ビス（２−アミノプロピオン酸）、Ｎ−セチル−ビス（２−アミノプロピオン酸 ）、５）Ｎ−ラウリル−ビス（２−アミノプロピオン酸）１−ヒドロキシエチル −１−カルボキシメチル−２−デシルイミダゾリウムベタイン、１−ヒドロキシ エチル−１−カルボキシメチル−２−ドデシルイミダゾリウムベタイン、１−ヒ ドロキシエチル−１−カルボキシエチル−２−ココイミダゾリウムベタイン、１ −ヒドロキシエチル−１−カルボキシメチル−２−ステアリルイミダゾリウムベ タイン、１−ヒドロキシエチル−１−カルボキシメチル−２−オレイルイミダゾ リウムベタイン、又はこれらの混合物である。

アルキルイミダゾリニウムとして販売されている化合物の構造に関してはいくら か不確実さがある。アルキルイミダゾリニウムは、以前は、当該分野に於る研究 者によって環状構造をもつと考えられていた。（ＡｍｐｈｏｌｙｔｉｃＣＦｅｌ ＯｌｌｌｄｌｎｌＬＩＩ　５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ　Ｋｏｅｂｅｒ　ａｎｄ　Ｂ ｌｏｃｈ、ＳｏａｐＣｏｓｍｅｔｉｃｓ／ＣｈｅｔｘｉｃａＩ　５ｐｅｃｉａｌ ｔｉｅｓ　１９７２又はｃｏｓａｅｔｓｃＩｎｇｒａｄｌｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏ ｎａｒｙ、第３版、１９８２参照）。しかしながらこれらは、今や線状であると 信じられており（Ｅｓｆｒｉｎ、　Ｎ、Ｐ、、　Ｈａｙｎｅｓ、　Ｃ，Ｒ，ａｎ ｄ　Ｖｈｅｌａｎ、　Ｊ、Ｍ、編。

（１９ｇ２）、　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　Ｉｎｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｄｅｓｃｒｉｐ ｔｉｏｎｓ、　Ｃｏｓｍｅ−ｔｉｃ、Ｔｏｉｌｅｔｒｙ　ａｎｄ　Ｆｒａｇｒａ ｎｃｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ。

％ａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、Ｃ，）。

上記混合物の組成（ｂ）として用いられる（１）アルキル−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミンオキサイド、（２）アルキル−Ｈ，Ｎ−ジヒドロキジルエチルアミンオキシ ド、又は（３）アシルアミドｔ−アミンオキシドの構造はそれぞれ以下のようで ある。

ここに於て、Ｒは炭素数１０から１８の高級アルキル基であり、これは例えば、 デシル、アンデシル、ラウリル、トリデシル、ミリスチル、セチル、ステアリル 、イソステアリル又はオレイル基のような基である。アミンオキシドの典型的な ものは、デシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンオキシド、ラウリル−Ｎ、　Ｎ−ジメ チルアミンオキシド、ステアリル−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンオキシド、オレイル −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンオキシド、ココ−Ｎ。

Ｎ−ジヒドロキジエチルアミンオキシド、セチル−Ｎ。

Ｎ−ジヒドロキジエチルアミンオキシド、オレイル−Ｎ。

Ｎ−ジヒドロキジエチルアミンＮ、Ｎ−ジヒドロキジエチルアミンオキシド、オ レイル−Ｎ、　Ｎ−ジヒドロキジエチルアミンオキシドおよびこれらの混合物で ある。

一般的に言って、全体の組成物に対して要求されるｐＨを与えるために必要な酸 は、当該他の成分と化学的に反応しないいずれの有機酸又は無機酸でもよい。例 えば塩酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酢酸又はニコチン酸である。当該組成物の 実施ｐＨ範囲は４．５〜７．５で好ましくは４．５〜６．５である。厳密に当該 組成物の酸性度を決定するために本発明の上記列挙成分からなる水溶液のｐＨは 、活性成分全体の重量比０．５％の水溶液を用いて、典型的にはガラス電極で測 定される。

実際には、組成物全体の成分（ａ）及び（ｂ）の各の量は、重量で０．１部〜４ ０．０部の広い範囲でありうる。酸を加えた後の添加物は、生理学的に許容しう る溶媒、例えば水又は低級（Ｃ１−Ｃ４）−価脂肪族アルコールで、全量１００ 部又はそれ以上とする。水が用いられる場合には、少量の低級アルコール、例え ばエタノール、プロパツールを、組成を容易にするために添加してもよい。

それから、全組成物のｐＨを適当な無機酸又は有機酸を添加することにより、要 求されるｐＨに調節する。うがい薬、歯みがきペースト又はクリーム、又は歯み がき粉に於て、当該限定成分を、０，１〜５％の範囲の濃度で、ｐＨ範囲、４． ５〜７．５で用いることができる。適切な非反応性フッ化物、例えばフッ化ナト リウム、又はモノフルオロリン酸ナトリウムも又添加してもよい。

抗菌、抗カビ用に用いる時には、本発明の組成物を、直接保護するべきものの表 面に適用することもでき又は、使用の前に医薬的担体に溶解してもよい。典型的 には、効果的な量、例えば該組成物の重量比で０．０２５〜約１０％、２５〜約 １０％、が不活性担体に含まれる。別な方法として、効果的な量、例えば重量比 で０．０２５〜約１０％、を例えばつやだし剤（ｐｏｌｉｓｈｌｎｇ　ａｇｅｎ ｔ　）、小麦粉（ｆｌｏｕｒ　）および結合剤のような固形担体に取りこませて もよい。

本発明の組成物で口腔内使用のために調製される時は、それらは、典型的には、 当該口腔用調製物の重量比で約１０％まで、好ましくは０，０５〜３％の効果的 な量で取り込ませることができる。当該口腔調製物は液体、例えばうがい薬（ｍ ｏｕｔｈｗａｓｈ　）である。うがい薬の組成は、典型的には”、水性低級脂肪 族アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロピルアルコール、又はイソプロピル アルコールを重量比で０〜１５％含む。別な方法として、口腔用調製物は、歯み がき剤、線画みがき、又は歯みがき粉でもよい。そのような場合には、効果的な 量、例えば重量比で０．０２５〜約１０％を固形の不活性な担体、例えば選択性 つやだし剤、小麦粉および結合剤に含ませてもよい。

歯みがき剤は、又、水、湿潤剤、例えばソルビトール、プロピレングリコール、 ゲル化剤、（ツノマタ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、保存 剤、シリコーン、クロロフィル化合物、香料、甘味料および、フッ化ナトリウム やモノフルオロリン酸ナトリウムのようなフッ素含有イオンを提供する化合物を 含んでいてもよい。シリカやそれに由来するタイプ以外のいくつかのクラスのつ やだし剤は、歯の洗浄に用いられる抗菌物質による抗歯垢効果に反する影響を与 える。そのようなつやだし剤は処方後大きなｐＨ変化を示すような処方で加えら れる場合のＮ　ａ　ＨＣＯＡ　１　（ＯＨ）　３、又は可３ゝ 溶性メタリン酸ナトリウムでありうる。

本発明には、（か焼された）アルミナ、アルミニウムシリケート、ゼオライト、 ビロリン酸カルシウム、酸性リン酸二カルシウム、カオリンのようなシリカタイ プのつやだし剤や他の不活性なつやだし剤も又有用である。

かくして当該組成物がシリカやそれに由来するタイプのつやだし剤を含む歯みが き剤である場合、当該歯みがき剤は新規な組成を構成する。本文に於て限定され るように、不活性つやだし剤は本発明に於て開示されている活性な含有界面活性 剤やｐＨ制御のために用いられるプロトン付加剤と反応せず、さらに当該歯みが き剤の効果を減少させないものである。

上記限定された混合物中のベタインおよび酸化脂肪アミンと組合わせての使用の ために選択された特定のつやだし剤は、口腔用調製物中の各成分と比べて、９＠ 減少に特に効果的である。本発明の口腔用３ｓＩ製物は＃ｌｌ型的には、歯にブ ラシをかけ又は、うがいや、洗＃器具で１日２回、約１０〜９０秒間少（とも口 腔内を洗浄することによって口腔内に適用せられるものである。この方法で用い られうる本発明の典型的な口腔調製物・は、以下に記載された例に於て述べられ ている。

本発明のベタイン類および酸化脂肪アミン＠は、姓の既知の抗菌物質とくらべて 、単一でも効果がある。本発明の成分の効果は１９８０年１月１５旧発行末ｍ特 ：ｖｉｉ４．１８３，９５２号、１９７７年１２月１３日発行米国特許第４，０ ６２，９７６号、１９７８年２月２１日発行米国特許第４，０７５，３５０号、 １９７８年８月１５日発行米国特許第４，１０７，３２８号、および１９７９年 ３月２０日発行末国＊＄第４．１４，４３６号に述べられており、本明細書の表 又は例に於てとＲ様参考文献として組入れられる。

うがい薬又は洗浄剤として効果を有するためＬ：は、組成物は口腔内に於る様々 な部位で生じる広い範囲にわたる濃度で、その安定性および抗菌活性を保持する 必要がある。さらに、活性含有物の効能！二それが含まれる賦形剤（ｖｅｈｉｃ ｌｅ　）の成分のいずれによっても減少させられるべきではない。

歯垢形成（および結果として生じ、歯肉炎や歯ｌｌＩ膿漏を引きおこす歯石の蓄 積）を制御するために抗菌界面活性剤を使用する、これまでの試みは、不成功で あることがわかっている。例えば、抗菌剤、クロルヘキシジンおよび塩化ベンザ ルコニウムは歯の硬質表面上および／又は義歯板床（ｄｅｎｔｕｒｅ　）や義歯 （ｐｒｏｔｈｅｓｅ）に、不着性のじみを蓄積させ、口腔衛生におけるこれら物 質の利用可能性を減少させる。

米国特許第４，１３０，６３７号および同第４．２１３，９６１号に示されてい るように、口腔衛生に於る補助として有用である抗菌剤は、じみを生じることな く歯垢形成を抑制する必要がある。本開示の抗菌剤は、病原体を制御し、歯垢形 成を防止し、不愉快なじみを生ずることなく、実際コーヒー、紅茶、他の食品お よびタバコによるじみの量を減少させる口腔衛生用調製物として、すぐれて適切 である。

本開示の組成物は多くの作用を示す。その作用は以下のようなものを含むが、し かしこれらに限定されない。

すなわち、 １、　歯垢による糖分解の抑制およびむし歯原因菌の抑制、 ２、　低濃度の活性含有物による口腔病原微生物に対する殺菌活性、 ３、　（歯の薄膜形成の原因となる唾液蛋白の存在によって増大する）歯表面へ の細菌付着のｎ＠、（注）：　特定の理論に付されてはいないが、後者のユニー クな特性はＣ３１Ｇが選択されたつやだし剤と組合わされて、歯みがき剤として 用いられる時、歯および充填物表面への歯垢付着を持続的に防ぐことによるもの と考えられる。

以下の例で、各種口腔衛生！Ｊｓ製物１；於て有用な組成物の処方を集めたもの を明らかにする。

例１ 以下に述べられた組成物Ｃ３１Ｇ’のＳ縦物、ココベタインと酸化ココアミン［ ＣＴＦＡ〕の等モルａＳ物（ＣＴＦＡ、　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ａｎｄ　Ｔｏｉｌ ｅｔｒｙ　ａａｎｄ　ＦｒｇｒｘＩＩｅｅ　ＪＬｓｓｏ−ｃｉｘｔｌｏｎ、　Ｖ ａｓｈｌｎｇｔｏｎ、　Ｄ、Ｄ、の呼称）これは、他の適切な口腔衛生３１！１ ！物と同１１［々のうがい薬、歯みがき剤を処方するため多数の、叉った形態で 用いられることができるものである。

ココベタイン：３１．５％活性含有物（ＡＩ）４◎５．．５１ｂ ココアミンオキシド＝３ｉ−ｓ％（ＡＩ）　３２５１ｂクエン酸−水和物、ＵＳ Ｐ　２６４ｂ 純水、ＵＳＰ　２６１１ｂ 約７８２．５１１ｂ　Ｃ３１Ｇ　＠２Ｌ　６％ＡＩとする。１％ＡＩの希釈では ｐＨは４．９゜Ｃ３１Ｇ’は米国特許第４，１０７，３２８号で開示された如く アルキルジメチルグリシン（ベタイン）およびアルキルジメチルアミンオキシド の公式のために用いられた名称である。Ｃ３１Ｇは特に当該アルキルジメチルベ タイン、および又は当該アルキルジメチルアミンオキシドが１０〜１６の炭素原 子を、アルキル鎖内に含む時の、本発明の好ましい処方である。

例２ 下の組成物は、炭素数１４の平均アルキル鎖長を有するＣ３１Ｇの濃縮物の別の 例で、種々の異った口腔衛生調製物を処方するために用いることができる。

酸化ミリスタミン（ＣＴＦＡ）５０％　１０５．６４？ｂクエン酸−水和物、Ｕ ＳＰ　１０．２１　ｂ純水で溶解　２２．ＯＮｂ ５０℃で以下のものと混合 ココベタイン二３６％ＡＩ　７９−０４１ｂセチルベタイン：２５％ＡＩ　８６ ．４Ｎｂ約３０３．ＯＮｂ　Ｃ３１Ｇ　＠３７．６％ＡＩとする。１％ＡＩの希 釈でｐＨは５．２゜ 以下の例では濃縮処方物が、上記の例の方法に従って、種々の混合物および、Ａ Ｉ濃度１０〜５０％で成分（ａ）と酸化Ｔ−アミン（ｂ）の両性界面活性剤の種 々の割合を用いて調製され、例３及び４のＣ３１Ｇ濃縮物の満足すべき代替であ ることが見出される。プロトン付与剤は、以下の例で示されたように口腔衛生の 適用のために必要とされる、治療および／又は化粧効能値の各々のために適切な ｐＨ値を付与するために変化させることができる。

例３−Ａ ココＮアミンプロピオン酸：４５Ａ１　３００１１ｂ酸化コ力ミン＝２５％ＡＩ 　５４ＯＮｂクエン酸−水和物、ｃａ、ＵＳＰ　２０１１　ｂ純水、ＵＳＰ　１ ＯＮｂ クエン酸は４０℃の水に溶解し、１％ＡＩの希釈でｐｈ５．０となるように混合 界面活性剤に添加される。

約８７０１１ｂとする。

例３−Ｂ ココアミドＮベタイン３５％Ａｌ　６０ｆＩｂ酸化ココアミドプロピルアミン４ ０％Ａｌ　５０ｊ？ｂ−塩基性リン酸ナトリウム　３．５Ｎｂ純水、ＵＳＰ　２ ０ｊ？ｂ 約１３３．５１１　ｂ、３０．７％ＡＩの濃縮物とし、１％ＡＩ希釈でｐＨ４， ８とする。

例３−Ｃ ココＮスルホベタイン４０％ＡＩ　１７４１ｂ７０／３０ミリスチル／バルミチ ン −Ｎ、Ｎジメチルアミン３０九ＡＩ　１７１ｂク工ン酸ＵＳＰ３０％　’Ｈｕｂ 純水　５ｇｂ 約４ＯＮｂとする。ｐＨは３０％ＡＩで５．３゜例３−Ｄ １−ヒドロキシエチル−１カルボキシメチル、２−ココイミダザロニウムベタイ ン３７％Ａｌ　１６．５Ｎｂ ７０／３０ミリスチル／バルミチン−Ｎ。

Ｎジメチルアミンオキシド３０９６ＡＩ　１６．５１　ｂ以上のものでｐＨ７， ２に緩衝させる １％−塩基性リン酸ナトリウム　２．ＯＮｂ１％二塩基性リン酸ナトリウム　１ ．０Ｉｌｂ３１．６％ＡＩで約３５ｆＩｂとする。

例４ うがい薬の賦形剤処方は、例１に述べられたように、Ｃ３１Ｇ濃縮物の種々の希 釈を用いて調製された。

うがい薬賦形剤 純水、ＵＳＰ アルコール、ＵＳＰ９５％　ｖ／ｖ’　１Ｂ、５゜ソルボシロップ（Ｓｏｒｂｏ 　５ｙｒｕｐ　）ＵＳＰ７０％　１２．９ｇ サッカリンナトリウム、ＵＳＰ　Ｏ，ｏ９ｇＦＤＣイエロー＃５ （水で１％としたもの）　０．０２８ｇＦＤＣブルー＃１（水で１％）　０．０ ２８ｇ＊０．０９の合成うがい薬香料＃６４８３　（フレーバーリソ−シーズ、 Ｆｌａｖｏｒ　Ｒｅ５ｏｕｒｃｅｓより）を含む。

この賦形剤に対して、例１のＣ３１Ｇ濃縮物を添加し、以下に述べた評価のため に、種々の濃度の実験的うがい薬を調製した。

以下の研究は口腔病原体に対するＣ３１Ｇの効果を測定するために行われた。表 １のデータは、単独又はうがい薬賦形剤の存在下で用いられた時の、０．２〜０ ．０１％の間のｐｐｍ濃度におけるＣ３１Ｇの活性を示す。

（注）：　抗菌活性について種々の物質をテストしたプロトコールは歯根膜病原 体に対する効果について、特別な注意をもって、開発され利用されたものである 。これらの系、および試験管内の過程は、Ｃ３１Ｇの研究に利用された。賦形剤 の成分のいずれもＣ３１Ｇの効果を減少させずさらにＣ３１Ｇは０．０１％の濃 度（１００ｐｐｍに相当する）でも活性であることが示された。

ゲル拡散試験 １）　うがい薬と組合わせられたＣ３１Ｇのストレブトコッカスサンギスの活性 がゲル拡散法で測定された。

穴（ｗｅｌｌ）は当該細菌の芝生（ｌａｗｎ）がひろがった寒天（ＢＨＩ−Ｄｉ ｆ’ｃｏ又はＴｓｏｙ−Ｄｉ　ｆ’ｃｏ）平板につくられた。

被験物質の適量を穴に入れ、続いてインキスベーションし、抗菌活性を、各穴に つき増殖抑制の半径を測定すすることによって分析した。希釈は活性含有物の％ として表わされた。

この実験の結果は表１に示される。

表１ ストレプトコッカスサン 穴の内容　ギスの抑制ゾーン （ＩＩ１１半径） ０．２０％クロロヘキシジン　９ ０．５０％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　９ ０．５０％Ｃ３１Ｇ　９ ０．３０％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　９ ０．３０％ＣＢ１Ｇ　９ ０．１５％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　８ ０．１５％Ｃ３１Ｇ　７ ０．１０％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　８ ０．１０％Ｃ３１Ｇ　８ ０．０５％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　７ ０．０５％Ｃ３１Ｇ　７ ０．０３％ＣＢ１Ｇ＋賦形剤　６ ０．０３％Ｃ３１Ｇ　５ ０．０１％Ｃ３１Ｇ＋賦形剤　２ ０．０１％ＣＢ１Ｇ ２）　上に述べられた研究は、歯垢及び歯石形成の原因と考えられている他の多 数の口腔病原体に対する、Ｃ３１Ｇの効果をしらべるためにゲル拡散法を用いて 、くり返された。グラム陰性、好気性病原体は、歯肉炎や歯槽膿漏の開始につな がりうるグラム陰性、嫌気性病原体の共生的コロニー形成に貢献する。

下に記したグラム陽性、グラム陰性、好気性および嫌気性細菌を含む５種類の口 腔病原体に関する結果を、表２に報告する。

１、　ストレブトコッカスサンギス（グラム陰性（Ｇｍ＋）好気性） ２、アクチノミエスビスコサス（Ｇｍ十好気性）３、　バクテロイデスインタメ ジウス（グラム陰性（Ｇｍ−）嫌気性） ４、カプノシトファーガスブチゲンス（Ｇｍ−１嫌気性） ５、アクチノバシルスアクチノミセリムコミタンス（Ｇｍ−１好気性） 表２ Ｃ３１Ｇおよび他のうがい薬処方の口腔病原体に対する効果 抑制ゾーン（ｍｍ半径） 病原体　１２３４５ うがい薬調製物 賦形剤のみ　ｏ　ｏｏｏ。

００２％ＡｌＣ３１Ｇ　７．５　１１　１０　６　４０．２％ＡｌＣ３１Ｇ　ｇ 、５　１１　１０．５　７　４十賦形剤 ０．２％ＡＩクロロへ　７　１７　１０．５　７　１４キシジン フルオロガード’００．５０００ リステリノ　ｏ　ｏｏｏ。

最少抑制試験 ０．０５％ＡＩ　（５００ｐｐｍ活性物に匹敵）で希釈され、試験された時のＣ ３１Ｇ処方はすべての試験された病原体に対して有意義な活性を示した。

ストレブトコッカスサンギスの休止細胞に対するＣ３１Ｇの抗菌効果は、細菌の 標準接種液をうがい薬処方に対してさらすことにより測定した。続いてこれを新 鮮培地に写した。その後のインキュベーション及び増殖測定はクレットサマージ ン光電比色計（Ｋｌｅｔｔ　ＳｕａｍｅｒｓｏｎＰｈｏｆｏｅｅｌｅｃＬｒｌｃ 　ｃｏｌｏｒｍｅｔｅｒ　）を用いて、５４０ｎｍで分光測光的に為された。

Ｃ３１Ｇの濃度は休止細胞に対して力価測定された。

その後の増殖に対する効果は表３にあられされる。

表３ クレットの　クレットの 薬　剤　読み（２４ｈｒ）　読み（４８ｈｒ）食塩水　１３５　１４２ ０．２％クロルヘキシジン　００ ０．５％Ｃ３１Ｇ／賦形剤　００ ０．５％Ｃ３１Ｇ　Ｏ０ Ｏ９１５％ＣＢ１Ｇ／賦形剤　００ ０．１５％Ｃ３１Ｇ　Ｏ０ Ｏ３０５％Ｃ３１Ｇ／賦形剤　００ ０．０５％Ｃ３１Ｇ　Ｏ０ Ｏ００１％Ｃ３１Ｇ／賦形剤　００ ０８０１％Ｃ３１Ｇ　Ｏ０ 例５ 歯垢を形成する病原体の抑制に於る口腔衛生産物の効果を分析する許容される方 法はステファンインデクス（Ｓｔｅｐｈａｎ　Ｉｎｄｅｘ　）である（Ｒ，Ｊ、 　５ｔｅｐｈａｎ−ＮＩＤＲ）　ｏこの実験では、糖を乳酸へ代謝することに於 ける生物の影響を、１０％ショ糖溶液で口腔を洗浄した後歯垢ｐＨの変化によっ て分析した。口腔（および歯に付着した歯垢の）の正常ｐＨは７．０である。砂 糖攻撃（ｓｕｇａｒｃｈａｌｌｅｎｇｅ　）後５分以内で歯垢のｐＨは５以下と なりうる。（このｐＨでは、歯の表面が溶解し、むし歯を生じうる） 例２のＣ３１Ｇ濃縮物を０．２％ＡＩに希釈することによって、うがい薬を調製 した。歯科衛生技師養成学校の５人の生徒に、蒸留水で口腔を洗浄後１時間して から砂糖攻撃を実施した。各人に対してベースラインを設定した。チャレンジ後 ５分で、平均ｐＨ７，１以下１．３２単位までｐＨ減少を示した（標準誤差０． １９単位）。

５人の被験者に上記のＣ３１Ｇうがい薬の１０ｍ１で６０秒ロ腔を洗浄するよう に指示した。１時間して被験者を砂糖溶液でチャレンジした。チャレンジ後５分 で、歯垢ｐＨは０．９９Ｈ単位（標準誤差−＋０．２４）まで減少した。これは 砂糖攻撃がうがい操作後１時間で取られたとしても、コントロールを３２％上回 る著名な改良である。

うがい薬は例５のように、ステファンインデクスに於いて使用するため純水で例 ３−Ａの濃縮物を０．３％ＡＩに希釈することによって調製されうる。

例５に述べたように、５人の被験者に対するベースラインのステファンインデク スを設定することができる。

上記うがい薬の１０ｍ１を、３０〜６０秒間の口腔洗浄として用いることができ る。１時間してから、被験者をショ糖のチャレンジ溶液にさらし、ｐＨ降下を５ 分後に決定した。予期されるステファンインデクスに於ける改良はおよそ２２％ である。

本紙上実験（ｐａｐｅｒ　ｅｘａｍｐｌｅ　）うがい薬を、例５で述べたように ステファンインデクスに於いて使用するためフッ化ナトリウムの０．１％溶液で 例３−Ｂの濃縮物を０．　３％ＡＩまで希釈することによって調製することがで きる。

ステファンインデクス試験を、６０秒間、１０ｍ１のうがい薬を用いて５人の被 験者でくり返することかできる。

ステファンインデクスのベースラインを上回る改良は、被験者をショ糖攻撃溶液 にさらした後、およそ３４％であると予測される。

１紙上実験 例５で述べられたように、ステファンインデクス試験での使用のため、純水で例 ３−Ｃの濃縮物を０．３％ＡＩまで希釈することによって調製することができる 。

５人の被験者に対するステファンインデクスペースラインを、設定し、さらに上 記うがい薬の１０ｍ１を６０秒間の口腔洗浄として用いることができる。１時間 して、被験者をショ糖攻撃溶液にさらし、ｐＨの降下を５分後に決定することが できる。ステファンインデクスに於ける改良は約３４％と予測される。

本紙上実験 例５で述べたように、ステファンインデクス試験で使用するために、純水で例３ −Ｄの濃縮物を０．　３％ＡＩまで希釈することによって調製することができる 。

例５のように、５人の被験者のためのステファンインデクスペースラインを設定 し、さらに上記うがい薬の３０ｍ１を３０秒間の口腔洗浄として用いることがで きる。

１時間して、被験者をショ糖攻撃溶液にさらし、ｐＨ降下を５分後に決定するこ とができる。ステファンインデクスに於ける改良は約２８％と予測される。

１紙上実験 例１０ カバノーら（Ｋａｖａｎａｕｇｈ　ｅｔ　ａｌ、、　１９７４．　Ｊ、　Ｐｅｒ ｉｃｌｏｎｔ。

４５、３１４−５　）によって記載されたように、人工歯垢形成および付着の実 験室分析を、歯根およびエナメル質表面の両者に対する細菌の付着を防止するこ とに於けるＣＢ１Ｇ化合物の効果を予測するために実施した。この分析は又、被 験物の抗糖分解効果を予測するために用いられた。

新しく摘出した歯を洗浄し、歯根を貫通するように穴をあけ、ニクロム線でつり さげた。歯とニクロム線を水を含む試験管（チューブ）内で滅菌した。トリブテ ィケース（ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ）大豆ブロースの８ｍｌ容量を、ン濾過滅菌し たショ糖の２ｍｌに添加した。各チューブにストレプトコッカスミニ−タンス６ ７１５の２４時間培養の１ｍｌを接種した。歯を被験化合物に３０秒間浸し、さ らに上記の培地に置いた。３７℃で２４時間インキュベーションした後、チュー ブを前のように再び浸しショ糖と接種液を含む新鮮な培地に置いた。この操作を ２４時間後にくり返した。毎回歯を被験化合物に浸す前に、歯の歯垢蓄積を測っ た。測定はニクロム線、歯根、歯およびチューブに存在する歯垢の量に従って０ 〜３まで歯を等級づけることを含む。Ｏは増殖が全くなく、３は著量な増殖を示 す。最後の２４時間のインキニベーション後、（合計７２時間）、被験化合物の グルコース代謝能をしらべた。それから歯を接種培地から取り出し、ショ糖を加 えた滅菌培地を置き、３７℃で糖分解試験のため１晩インキニベーシヨンした。

糖分解分析は、Ｃ３１Ｇの個々の成分と同様に、０、　１％および０．５％の活 性物質濃度での例１のＣ３１Ｇ処方を用いて実施した。ネガティブコントロール として水を用い、ポジティブコントロールとして、塩化セチルピリジニウムを含 む市販のうがい薬セパコール（Ｃｅｐａｃｏｌ’　）を用いた。後者の化合物は 口腔内の予防剤として活性があることが知られているが、しかし歯にしみをつけ る原因となるクラスのものでもある。ｐＨで測定されたときの、ｍｇ単位での歯 垢蓄積および糖分解の抑制の結果が表４に示されている。

表４ 平均型ｊ１　ｐＨ 化　合　物　歯垢（ａｌｇ）　（糖分解）Ｃ３１Ｇ０．５％ＡＩ（例１）　２　 ６．８ＣＢ１Ｇ０．１％ＡＩ（例１）　１５　５．６酸化コカミン０．　１％　 １９　４．７ココベタイン０．１％　２２　５．０ セパコール　７　６，４ 水　３２　４．５ 上記の実験は、ショ糖からの酸の形成に於ける糖分解活性を抑制するのと同様、 歯垢形成および付着を制御するＣ３１Ｇの効果を示した。別々に用いたＣ３１Ｇ の成分は、Ｃ３１Ｇに含まれる界面活性剤の相乗作用をもつ組合せほど効果的で はなかった。

例１１ 種々の程度の歯垢を有する２０人の被験者（男１０名と女１０名）は、歯科衛生 技師によって、予防処置を施こされた。歯の色および歯垢は、監督歯科医によっ て、処置の前後に於て記載された。被験者は（例１の）Ｃ３１Ｇを含む例３のう がい薬賦形剤を与えられ、通常の歯みがきの他に１日２回Ｃ３１Ｇうがい薬を用 いるよように指示された。被験者は１週間に１度、３週間にわたって、歯垢の形 成および歯のしみについてモニターされた。

試験期間の最後に、全被験者は最少の歯垢形成を示し、歯のしみは全くみとめら れなかった。この歯のしみは、クロルヘキシジンや塩化ベンザルコニウムのよう な陽イオン性抗菌垢剤を用いた時の共通の問題であった。陽イオン性の殺菌性の じみの問題の例はヤンケルら（Ｙａｎｋｅｌ　。

ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ｄｅｎｔ、　Ｒｅｓ、　６１．１０８９−１０９３　（ １９ｇ２）によって記載されている。彼らは、歯垢や歯肉炎を制御させるために 用いた薬剤によって生じるじみの量を測定するために、ポジティブコントロール としてクロロへキシジンを以下の実験は、歯垢形成及び歯表面への細菌の付着を 抑制することについて、Ｃ３１Ｇおよび（口腔衛生処方に於いて用いられた時の ）関連物質の効果に関する情報を得るために設定された。試験管内モデルシステ ムはローザンら（Ｒｏｓａｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ 　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　８５゜８８−９０．１９８２　）の研究を基にした。

材料 〔８Ｈ〕チミジンで標識したストレブトコツカスサンギスＭ−５ ヒドロキシアパタイト（ＨＡ） 唾液処理ヒドロキシアパタイト［５ＨＡ）試験管内の細菌付着の実験はＨＡビー ズと放射性物質で標識したストレブトコッカスサンギスを用いるモデルシステム を使用した。特異的および非特異的結合を区別するため、分析はＨＡ及びＳＨＡ を用いて実施された。

一連の実験は、Ｃ３１Ｇの存在下及び不存在下でのＨＡ及びＳＨＡへのストレブ トコッカスサンギスの付着を測定するために実施された。

競合分析における特異的、非特異的結合の結果は、以下のようである。

１．５％ＡＩのＣ３１Ｇの存在下ではストレブトコッカスサンギスのＳＨＡへの 結合がＣ３１Ｇ不存在下での結合（６％）より０．５％まで減少することにより 示されるように、Ｃ３１Ｇは当該特異的な結合について非常に顕著な効果を有し た。

２、Ｃ３１Ｇの非特異的結合（ストレブトコツカスサンギス／ＨＡ）の影響は最 少である。

３、　細菌付着についてのＣ３１Ｇの効果は、濃度範囲０．５％〜５％でドース リスポンス（ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　）を示す。

典型的な結果をグラフ１に示す。

結合細胞の％（放射性物質標識ストレプトコッカス　サンギス）歯表面（ヒドロ キシアパタイト、ＨＡ）への細菌の付着の減少は、唾液の不存在下で最少である ということは注目されるべきである。唾液の存在下では、個々の唾液サンプルに よるが、付着活性は４０００倍以上も増加しうる。このような付着促進蛋白は、 歯の菌膜として新しいＨＡ表面に数分以内に形成される。例に示した歯みがき剤 の使用（つや出し剤と組合わせたＣ３１Ｇタイプの薬剤）は長期にわたる歯垢形 成の抑制をもたらす。この相乗活性は、おそらく当該化合物の菌体への付着と同 様、歯の表面に新しく形成された菌膜を変性し、それによって、菌の付着を防ぐ というＣ３１Ｇの効果により生じるものと考えられる。

この活性は下に示された臨床データに於いて表わされている。歯みがき剤にＣ３ １Ｇを含有させると、２４〜４８時間にわたって、歯垢の蓄積を抑制した。その 後の歯石の形成およびしみも、又Ｃ３１Ｇ含有歯みがき剤を使用する限り抑制さ れた。

例１３ 歯みがき剤の処方 カーボワックス４００　（ＰＥＧ８）　２４０ｇメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ） 　Ｅ　４　Ｍ〔ヒドロキシエチルセルロース）　１００゜純水、ＵＳＰ　１３０ ０ｇ サッカリンナトリウムＵＳＰ　２１４ｇＣ３１Ｇ濃縮物（例２）　１３８ｇ ハツカ香料　０．２ｇ ピロリン酸カルシウム　２０００ｇ 歯みがき剤を粉砕機にかけ、なめらかなペーストとし、１００ｇチューブにつめ る。歯みがき剤のｐＨは、ガラス電極で測定したとき、５．２５である。

上記歯みがきを２０人の被験者に使用した。最初に各被験者は、陰イオン性界面 活性剤を含む市販の調製剤（ビロリン酸なしのクレストホーミュレーション（ｃ ｒｅｓｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））を使用した。歯垢形成に対する評価は、歯 みがき後２４時間して、歯垢を視覚化することによって為された。

ベースラインは、被験者を、歯みがき剤使用の２４時間前に、歯科衛生技師によ って洗浄させることにより設定した。歯垢インデクスは、洗浄後、フルオレセイ ンナトリウムとＵＶプラクライト（Ｕ、Ｖ、　Ｐｌａｋｌｉｔｅ　）　（（ｒ） −０，１）で視覚化して決定された。

ベースラインの設定に続いて、被験者は、対照の歯みがき剤（クレストグリーブ ）で歯をみがいた。評価後、被験者はさらに例１２の歯みがき剤で歯をみがいた 。

被験者が歯を水で洗浄した後、フルオレセインナトリウム溶液ですすぎ、歯の表 面の写真を紫外光で撮影し、歯垢蓄積を測定し又は、螢光染色剤で染色した歯の 表面の百分率を記載した。

当該２４時間のベースライン（この試験の条件下で１００％）からの歯垢蓄積の 減少が算定された。その結果、フレストグループに対して平均２１．３％の減少 、例１２の歯みがき剤処方を用いた被験者に対して０．９％減少があった。歯み がきをしないでさらに２４時間後、螢光染色の平均スコアは増加したが、Ｃ３１ Ｇ歯みがき剤を使用した被験者に於いては、４．６％の増加であった。市販の線 菌みがき剤（歯みがき後２４時間で９５％以上）とくらべてさらに２４時間後も ８０％のレベルを維持した。

例１４ これは２構成歯みがき剤の例である。

ａ）　ピロリン酸カルシウム （モンサントソフト）　１２．０ｋｇ ４オンスプラスチックカップ詰め（４３０力ツプ分）とする。

ｂ）　Ｃ３１Ｇ（例１）３０％ＡＩ　１ｋｇ純水、ＵＳＰ　１１ｋｇ サッカリンナトリウムＵＳＰ　０．２４ｋｇ４オンスの調合びんに分注、４オン ス容器４３０本分６人のボランティア被験者に、各人の日々の通常の歯みがき習 慣にしたがって、上記歯みがき剤を使用するように指示した。この指示には、歯 ブラシの剛毛を溶液（ｂ）で湿らせ、さらに湿らせたブラシを溶液（ｂ）に浸し 、もう一度溶液（ｂ）に浸して、歯の表面にブラシをかけるために、バウ、グー （ａ）を集めることが含まれていた。等験者には、又舌の表面にブラシをかけた 後、再びブラシをしめらせ、口腔表面のブラッシングのため再び溶液（ｂ）でぬ らすように指示した。被験者（男３人、女３人）の年令は３０〜７０才であった 。このうちの３人の被験者は、１日３０本以上タバコを吸っていた。

歯垢、しみおよび歯肉炎指標は、試験をはじめる前及び試験期間後９０日に、被 験者の歯科医によって記録された。試験材料の平均消費量は粉末は１日に７グラ ム、溶液は１日に７グラムであった。

試験期間の最後には、すべての指標は下の表５に示したように改善された。

表５ ９０日間の歯みがき剤使用後の平均指標ＰＩＩａ　（範囲）　ＧＩｂ　［ｉＪ］ 　Ｓｌ’　（ｉｉ４０ベースライン’　１．５　［１，２〜２．３］　１．２　 ［０，８〜１．２］　３３　［１０〜７５］２構成歯みがき剤　０．５　［０， １〜０．７］　０．２　［０，１〜０．３１　５　［０，５〜１０］〔注〕 ａ）　ＰＩＩ：歯垢指標（シルネスとｏ　−（Ｓ１１ｎｅｓｓａｎｄ　Ｌｏｅ　 ）　、　１９Ｂ４　Ａｃｔａ　ｏｄｏｎｔ　５ｃａｎ　２２．１２１　）ｂ）　 Ｇｌ：歯肉炎指標（ローとシルネス（Ｌｏｅ　ａｎｄＳｉｌｎｅｓｓ　）　、　 １９６３．　Ａｃｔａ　０ｄｅｎｔ　５ｃａｎ　２１．５Ｈ）ｃ）　５ＩＬＬみ 指標、標準の人工歯より大きなじみを示した歯の表面の百分率 ｄ）　ベースライン：試験開始前および市販の歯みがき剤を９０日間、普通に使 用した後の検査の結果ｅ）　すべての歯のじみのない部分の色調は、標準の人工 歯よりもうすがった。

すべての指標は顕著な改善を示した。歯垢形成の制御によって歯肉炎領域に歯石 は殆んど発生しなかった。これはおそらくは、歯肉炎指標における劇的な改善が 主な理由であると考えられる。

ひとりの被験者は試験期間の直前に人工歯冠をつけたところであった。この歯冠 は、予防処置の後、本人の正常な歯の色のように見えるようにつくられていた。

Ｃ３１Ｇ歯みがき剤使用後３０日で、自然の歯の色は、新しく装着した歯冠のそ れより、顕著にうずくなった。

３人の喫煙者のすべてが、喫煙者にとって習慣となっているニコチン（タール） のじみの顕著な減少があったと報告した。このことはビロリン酸カルシウムは研 摩性の低いつやだし剤と見なされているので、注目に値することである。じみの 減少は、それゆえＣ３１Ｇの存在（活性）にのみ起因しうる。

以下の例は歯みがき剤のつやだし剤との最適な適合性は非常に敏感であることを 示している。

“Ｃ３１Ｇ”およびそれに相当する処方の効能を増強し、シリカ均等物と認めら れる有用な研摩又はつやだし剤は以下の特性をもつ。

それらは界面活性剤成分に対して不活性で、ｐＨ４，２〜７．０で水性緩衝液に 不溶で、酸化Ｔ−アミンの脱酸素を触媒するかもしれない還元剤又は重金属の不 純物を含まないことである。放射能をもった象牙質研摩性（ＲＤ　Ａ）は好まし くは５００〜１０００の範囲にあり、それは日常の使用に対して、処方後約２０ ０ＲＤＡの正常な研摩性をもった歯みがき剤を生じる。

履１ゑ 以下に述べた歯みがき剤が、Ｃ３１Ｇと組合わされた時の、種々のつや出し剤の 歯垢指標についての効果をしらべるために処方された。この歯みがき剤は調製さ れプラスチックチューブに詰められ、外界温度で３０日間貯蔵され、それから以 下のプロトコールで使用された。

６人の被験者に市販の歯みがき剤ＣＤ）を配布し、７日間１日１回歯をみがくよ うに指示した。この時に歯垢指標（シルネスとロー、１９６４）が決定された。

被験者にそれから実験の練歯みがきＡ％ＢおよびＣを配布し、５日間１日１回こ の練歯みがきを用いて歯をみがくよう指示した。この時に歯垢指標が再び測定さ れた。

被験者は５日後、２４時間の間、口腔衛生剤を全く使用しなかった。歯垢形成お よび／又は歯垢付着の抑制の持続性をしらべるために歯垢指標が６日目に再び測 定された。

成分（％）　歯みがき剤　ＡＢＣＤ” セルロースガム５％ゲル ［ＣＭＣ−７ＭＦ、　Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）　２．１　２．１　２．１サツカリン Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｏ，３５０，３５０Ｊ５ソルビト一ル７０％Ｕ　Ｓ　Ｐ　１７．３ 　１７Ｊ　１７．３コロイド状シリカ ［ＨＳＧ７５０グレース）　２５．０　２５．０　２５．０ピロリン酸カルシウ ム　８０．２　−　−炭酸カルシウム沈澱物ＵＳＰ　−３０，０−水酸化アルミ ニウム　−　−ａＯ，Ｏ オランダハツカ香料 （２０，２４０フレーバーキー）　０．２５　０．２５　０．２５セイヨウハツ カ香料 （２０，２１０）フレーバーキー　０．０５　０．０５　０．０５Ｃ３１Ｇ濃縮 物（例１） ３０％ＡＩ　４．０　４．０　４．０ 純水１：Ｊ　Ｓ　Ｐ　２０．０　２０．０　２０．０本処方りは市販の練歯みが きで、１％のラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として含む。

表６ Ａ　Ｂ　ＣＤ 評価の時間 ０日１．０５（ＯＪＩ）　０．９５（Ｏ４０）　１．１０（０，４０）　１．１ ２（０，４５）５日０．１８（０，０５）　１．２４（０，１ｌｉ３）　１．１ ８（０，４９）　１．２０（０，５０）６Ｅ　Ｏ，２Ｊｌ（０，０９）　２．１ ５（１，０２）　１．７０（０，ＢＳ）　１．９５（０，７５）０日の歯みがき 剤 ＊シルネスとロー、１９６４ ０は標準偏差ｎ−１１５ 表６に示された結果は、組成物Ｂ、Ｃ，およびＤに比べて、組成物Ａの非常に顕 著な改善（８０〜９０％の範囲、（Ｐｏ、００１））を表わしている。これは、 口腔衛生剤を全く使用しない時の組成物Ａの使用が２４時間以上歯垢蓄積を持続 的に抑制する結果となるという点に於いて特に記載に値することがらである。こ のおどろくべき効果はＣ３１Ｇ存在下で歯の表面から菌膜を除去する研摩効果を 有するつや出し剤の不存在下ではみとめられない。Ｃ３１Ｇの活性が、ｐＨ又は 他の影響における変化によって変化しない時、そのような組成物は口腔の健康を 維持する上で非常に有用性をもつ。

例１７ 歯科補綴、例えばいれ歯の結果として重大な問題が生じるかもしれない。いれ歯 では、患者は、口蓋と歯ぐき部分を遮断する、取りはすしのできる、部分的又は 完全な義歯床を取りつけられる。微生物と同様、食品の断片や他の唾液残層が軟 組織と義歯の間に捕捉され、影響の及ぶ部位を刺激して、感染をおこしゃすくす る結果となる。もし感染がおこらなければ、炎症反応は、遮断部位、特に硬口蓋 上の浮腫と紅斑によって明らがとなる。（悪臭もしばしば遭遇する問題である） 。

感染（口内炎）も、しばしば、カビの一種、キャンディダアルビカンスのような 口腔微生物叢によってひきおこされる。Ｃ３１Ｇおよび０．０１〜０．２％ＡＩ 範囲にある、本発明の他の処方は、細菌性病原体と同様、キャンディダアルビカ ンスおよびカビ病原体に対して活性がある。

Ｃ３１Ｇ組成物の効果は、上部に部分的入れ歯を装填した２人のボランティア被 験者について検討された。この入れ歯は、他の軟組織と同様、硬口蓋の３０〜５ ０％を遮断するものである。被験者は、入れ歯を２４時間連続して取りつけた時 はいつでも、市販の溶液又は通常の歯みがき剤で毎日洗浄するにもかかわらず、 炎症の徴候を経験していた。

二人の被験者は共に、２構成歯みがき剤（例１４）を用いて１日１回の口腔入れ 歯衛生プログラムを開始した。

これによって被験者は、２４時間連続して、入れ歯を装填することが可能となっ た。

１週間Ｃ３１Ｇを使用した後、臨床検査により、浮腫や紅斑が出現していないこ とがわかった。被験者は又、快適さが増大し、悪臭が発生しなくなったと報告し た。

被験者が、市販の洗浄溶液を通常のごとく使用するようになると、浮腫や紅斑が ２．３日以内にあられれた。さらに検討した結果、つや出し剤を用いないで例１ ４の液体部だけで、歯ブラシをかけた時は効果がないことがわかった。被験者は さらに９日間、例１４の歯みがき剤の使用を継続した。この間中、入れ歯をしら べたところ、じみや歯石の顕著な減少があることがわかった。さらに臨床検査に より、炎症が生じていないことが確信された。

つや出し剤を用いないで、高密度の超音波とともに液体部だけを使用した場合に は、入れ歯をその後でＣ３１Ｇ液の存在する口腔にとりつけた時に満足のいく結 果が得歯内炎や歯根膜炎がさらにすぐれた例では、推奨されるやり方は外科的治 療である。歯肉下病原体の制御が、激烈な歯根膜治療の必要性を減少させうるか どうかを知るために、０３１Ｇ溶液による浣注洗浄の効果を検べる実験を行なっ た。

Ｃ３１Ｇの下記の組成物を調製した。

口腔洗浄処方ＨＣｌ２ 純水　５３２．９゜ ソルビトール７０％ＵＳＰ　１２８．５ｇサッカリンＵＳＰ　３．６ｇ Ｃ３１Ｇ、３０％ＡＩ（例１）　３３３．４ｇ香料＃６４８３　（フレーバーキ ー）　１．６ｇ１０％ＡＩで１ｇとする。ｐＨは１％ＡＩ濃度で４．８５゜ 進行した歯肉炎および歯槽膿漏を有する３人のボランティア被験者に口腔検査と 通常の歯の洗浄を施した。この処置には、歯肉上及び歯肉下の歯石の除去が含ま れていた。それから患者に通常の口腔衛生薬剤と連係した、歯および歯ぐきの炎 症に対する養生管理を行うように指示した。これには歯みがき剤の使用、塗ろう 絹糸による清掃および歯ぐきのマツサージが含まれる。（この実験中は、外科治 療は開始されなかった。）以下の洗浄プロトコールが用いられた。

洗浄プロトコール もし他に記載のないときは、浣注液ＨＣｌ２をティスプーン２杯（１ｏｇ）を１ ２オンスの水に混合しく０．２５％ＡＩ）、これをウォーターピック（Ｗａｔｅ ｒＰｌｋｒ）で使用する。推奨されるセツティングは“５゜利用可能セツティン グ範囲は１〜１０で溶液の振゛動水流を９０〜１２０秒間射出した。被験者は歯 ぐきと歯の結合物の歯の表面に対して直角に水流をあてるよう指示された。

以下は３人の被験者の病歴である。

被験者＃１ ０日月歯肉炎指標＝３（ローとシルネス、１９６３、上掲書） 最初、この患者は、下顎の３枚の門歯に隣接する歯肉溝に顕著な、非刺激時の出 血をみた。歯肉溝の深さは７〜１０ｍｍの間であった。２枚の門歯は、歯肉繰下 に排膿性の痩管をもっていた。この痩管は、第１回目の処置としてその嚢状空洞 を、純水で１％ＡＩに希釈されたＨＣｌ２液を入れた１ｍｌのツベルクリン用注 射筒を用いて洗浄された。注射針は、軟組織をつかないように、注意深く象牙質 の表面にそって歯肉溝に挿入された。それから歯列矯正医が嚢状空洞および痩管 を二つの嚢状空洞の各々について、１ｍｌの希釈ＨＣｌ２液で洗浄した。この処 置につづいて、患者は上記のプロトコールにしたがって、毎日の洗浄操作を開始 するよう指示された。

１日目−歯肉炎指標＝２．０ 歯肉の状態は明白に改善した。すなわち浮腫及び紅斑は減少した。痩管はもはや 排膿しなかった。

４日月−歯肉炎指標＝１．５ 圧迫により少量の浸出液をみた。膿も浮腫もみとめられなかった。

２１日目−歯肉炎指標二０．５ 顕著な臨床所見の改善、色調及びスティップリング（ｓｔｌｐｐｌｉｎｇ　）正 常 ９０日目−歯肉炎指標：０ 改善状態維持、歯肉組織の色調良好、嚢状空洞存在するも、鈍器による圧迫に際 して浸出液なし、歯ぐき堅く、歯ぐき縁正常、嚢状空洞存在するも出血徴候なし 。

被験者＃２ ０日目−歯肉炎指標＝２．５ 少量の自発性出血あり、さぐり針による検査に際して、すべての影響をうけてい る歯より出血、歯肉の炎症あり、洗浄プロトコール開始 １４日目−歯肉炎指標＝１．３ 顕著な臨床所見改善、さぐり針による検査に際して、いくつかの嚢状空洞より出 血、歯肉より無色の浸出液あり、歯ぐき縁はかすかに赤味をおびる。

９０日目−歯肉炎指標二〇 歯ぐき堅く、正常スティップリングを有し、色調は青白桃色、歯ぐき縁はふくら むも、歯の表面に空隙をつくらず、さぐり針による検査においてのみ嚢状空洞は 明らか。浸出液なし。

被験者＃３ ０８目−歯肉炎指標：２．２ 特表平１−５０２１１１（１３） 影響をうけている部分の歯ぐきに中等度の炎症および浮腫あり、さぐり針により いくつかの嚢状空洞において微量出血、洗浄プロトコール開始。

１４日目−歯肉炎指標：１．２ 顕著な臨床所見の改善、紅斑および浮腫は歯ぐき縁に限定される。鈍器による圧 迫に際しても明瞭な出血なし。

微量の無色の浸出液をみとめる。

６０日目−歯肉炎指標二〇 歯肉所見正常：桃色、堅く、浸出液なし、歯ぐき縁は丸味をおび、歯の表面と空 隙をつくらず、歯肉溝は存在するも感染の徴候なし。

国際調査報告 ｍｌｅｍａ＋−１“″′−〇”　ＰＣＴ／ｌ１５８７１００３８４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の組成を含むしみを生じない、抗歯垢組成物を口腔と接触させることを 含む、歯のエナメル質にしみを生ずることなく、口腔細菌■を減少させることに よって口腔衛生を増強させ、かつ歯垢を制御する方法。 （ａ）それぞれの構造が下記の通りである、高級アルキル−Ｎ−ベタイン、高級 アルキル−Ｎ−スルホーベタイン、アシル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−２− アミノプロピオン酸又はアルキルイミダゾリニウムベタイン（Ｉ）▲数式、化学 式、表等があります▼（ここに於いてＲは炭素原子１０〜１８のアルキル基）又 はそのような化合物の混合物０．１〜４０重量部。 （ｂ）それぞれの構造が下記の通りである高級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ンオキシド、高級アルキルーＮ，Ｎ−ジヒドロキシエチルアミンオキシド又はア シルアミドｔ−アミンオキシド。 （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここに於いてＲは炭素原子１０〜１ ８の高級アルキル基）又はそのような化合物の混合物０．１〜４０重量部。 （ｃ）医薬品として許容できる担体とあわせて、成分（ａ）及び（ｂ）の水性溶 液でｐＨを測定した時、当該組成物のｐＨを４．５〜７．５に調節するに十分ナ 量の酸。 ２．成分（ａ）が下記の通りである請求の範囲第１項記載の方法。 （ａ）以下の構造を有する高級アルキル−Ｎ−ベタイン。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに於いてＲは炭素原子１０〜１８の高級アルキル基）又はそのような化合 物の混合物０．１〜４０重量部。 ３．成分（ｂ）が（ｂ）その式が下記の高扱アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン オキシドの０．１〜４０重量部である請求の範囲第２項記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４．当該成分（ａ）がココ−Ｎ−ベタインを含み、成分（ｂ）がココーアミンオ キシドを含む請求の範囲第１〜第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５．さらにシリカ又はそれと同等のタイプのつやだし剤を含む請求の範囲第１〜 第４項のいずれか１項に記載の方法。 ６．当該つやだし剤が、シリカ、か焼アルミナ、ゼオライト、酸性リン酸二カル シウム、アルミニウムシリケート、カオリン又はピロリン酸カルシウムから選択 される請求の範囲第５項記載の方法。 ７．以下の組成からなる組成物の効果的な抗菌量を含む、抗しみ、抗歯垢組成物 。 （ａ）それぞれが下記の構造を有する、高級アルキル−Ｎ−ベタイン、高級アル キル−Ｎ−スルホベタイン、アシル−Ｎ−ベタイン、又はアルキルＮ−２−アミ ノプロピオン酸、又はアルキルイミダソリニウムベタイン（１）▲数式、化学式 、表等があります▼，（２）▲数式、化学式、表等があります▼，（３）▲数式 、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼，（４ ）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （５）▲数式、化学式、表等があります▼，または ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼そ れぞれ下記の構造を有するアミンオキシド、高級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジヒドロキ シエチルアミンオキシド又はアシル−アミドｔ−アミンオキシド （１）▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学式、表等がありま す▼（３）▲数式、化学式、表等があります▼（ここに於いてＲは炭素原子１０ 〜１８の高級アルキル基）又はそのような化合物の混合物。 （ｃ）口腔用担体とあわせた成分（ａ）および（ｂ）の溶液で測定したとき、当 該組成物のｐＨが４．５〜７．５になるように調整するに充分な量の酸。 ８．当該口腔用担体がつやだし剤を含む請求の範囲第７項記載の組成物。 ９．つやだし剤がシリカ又は同等のタイプからなる、請求の範囲第８項記載の組 成物。 １０．つやだし剤がシリカ、か焼アルミナ、合成ゼオライト、リン酸二カルシウ ム、アルミニウムシリケート、不溶性メタリン酸ナトリウム又はピロリン酸カル シウムである、請求の範囲第８項又は第９項記載の組成物。 １１．当該口腔用担体が口内洗剤担体を含む、請求の範囲第７項記載の組成物。 １２．当該成分（ａ）が下記の式の高級アルキル−Ｎ−ベタインを含む、請求の 範囲第７項〜１１項のいずれか１項に記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １３．当該成分（ｂ）が下記の式の高級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンオキ シドを含む、請求の範囲第７項〜１２項のいずれか１項に記載された組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼発明の詳細な説明