JP2548265B2 - 口腔衛生用医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として許容しうる支持体中の特定の
アミン類の混合物を利用することから成る、歯垢（plaq
ue）および歯石（calculus）の除去および防止による、
口腔衛生増進のための新規な医薬に関するものである。
さらに特定すれば、本発明は、歯のエナメル質をしみ又
はよごす（stain）ことなしに、口腔細菌叢を減少させ
るため、アルキル−Ｎ−ベタインおよびアルキル、N,N
−ジメチルアミンオキシドの混合物（さらに詳しくは下
記に限定されている）を用いる医薬に関するものであ
る。

アミン類の特定の混合物は効果的な抗菌物質であるこ
とは公知である。例えばアルキル−Ｎ−ベタイン、アル
キル−Ｎ−スルホベタイン、アシルベタイン、Ｎ−アル
キル置換アラニン−２−アミノプロピオン酸から成る又
はアルキル−Ｎ−ジヒドロキシエチルアミンオキシドと
の混合物に於る抗菌組成物が知られている。本技術分野
の組成物が口腔衛生補助剤として有用だという開示はな
い。しかしながら、更に公知のように、米国特許第4,13
0,637号に於て、例えば開示された単純アルキルベタイ
ンの抗菌活性は、関連する陽イオン性の第四級アンモニ
ウムの塩のそれの1/10以下である（R.L.Stedman et al.
J.Appl.Microbiology,1,142（1953）参照）。そのよう
な単純ベタインのみでは抗歯垢特性は全く有さない。カ
ルボキシレート基は、抗歯垢活性を付与するために10ケ
のメチレン基まで、第四級の窒素から分離せられる必要
がある。もし単純ベタインが、汚さないで歯垢形成を最
少限にとどめるための口腔衛生添加剤として用いられう
るならば、そのようなものは、当該分野に於て非常に要
望されたものを満すことになるであろう。

本発明の医薬によれば、予期に反して、以下に限定さ
れたベタイン類は高級脂肪アミン酸化物との混合に於
て、効果的な抗菌作用を有し、生体内で歯垢の成長を抑
制し、他の抗菌物質と異り、歯を汚すことはない。非汚
染性の、抗歯垢性組成物は、例えばゲル化剤、つやだし
剤、香料、結合剤およびそれらと同等物のような医薬品
として許容しうる担体を用いて、歯の洗浄剤と同様に、
例えば、うがい薬や口内洗浄剤として用いることができ
る。アミン類の混合物が、以下に限定されるように、あ
る種の特異的なつやだし剤と結合される時、本発明は口
腔衛生に於る使用のための新規な組成物を構成するもの
である。

口腔衛生補助剤として、本発明の医薬に於て用いられ
る組成物の効果的成分は実質的に以下の混合物から成
る。

（ａ）アルキル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−スルホ
ベタイン、アシル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−置換
アミノプロピオン酸又はアルキルイミダゾリニウムベタ
インおよび（ｂ）アルキル−N,N−ジメチルアミンオキ
シド、アルキル−N,N−ジヒドロエチルアミンオキシド
又はアシルアミドｔ−アミンオキシドである。

（ａ）および（ｂ）成分は通常25℃から80℃の範囲の
温度で、実質的に水性又は非水性の環境で混合され、そ
れから0.5％溶液のpHを7.5およびそれ以下4.5もの低い
値に調節するに必要な量を酸を加える。その結果、実質
的に均一で、等質で、比較的毒性のない組成物を生じ、
これは病原性口腔細胞およびカビに対して増強された広
い抗菌活性を有する。

本発明の組成物の成分（ａ）として用いられる、アル
キル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−スルホベタイン、
アシル−Ｎ−ベタイン、アルキル−Ｎ−置換２−アミノ
プロピオン酸およびアルキルイミダゾリニウムベタイン
（コドアンホアセテート（codoamphoacetate）とも呼ば
れる）はそれぞれ以下のような構造を有する。

（４） RNHCH₂CH₂COOHまたはRN（CH₂CH₂COOH）_２ ここでＲは10から18ケの炭素原子を有する高級アルキ
ル基である。

これら前述の物質の実例は下記の如くである。すなわ
ち、１）ココ−Ｎ−ベタイン、セチル−Ｎ−ベタイン、
ステアリル−Ｎ−ベタイン、イソステアリル−Ｎ−ベタ
イン、オレイル−Ｎ−ベタイン、２）ココ−Ｎ−スルホ
ベタイン、セチル−Ｎ−スルホベタイン、ステアリル−
Ｎ−スルホベタイン、イソステアリル−Ｎ−スルホベタ
イン、オレイル−Ｎ−スルホベタイン、３）ココアミド
−Ｎ−ベタイン、セチルアミド−Ｎ−ベタイン、ステア
リルアミド−Ｎ−ベタイン、イソステアリルアミド−Ｎ
−ベタイン、オレイル−アミド−Ｎ−ベタイン、４）Ｎ
−ココ−２−アミノプロピオン酸、Ｎ−セチル−２−ア
ミノプロピオン酸、Ｎ−ステアリル−２−アミノプロピ
オン酸、Ｎ−イソステアリル−２−アミノプロピオン
酸、Ｎ−オレイル−２−アミノプロピオン酸、Ｎ−ステ
アリル−ビス（２−アミノピロピオン酸）、Ｎ−オレイ
ル−ピス（２−アミノプロピオン酸）、Ｎ−ココ−ビス
（２−アミノプロピオン酸）、Ｎ−セチル−ビス（２−
アミノプロピオン酸）、５）Ｎ−ラウリル−ビス（２−
アミノプロピオン酸）１−ヒドロキシエチル−１−カル
ボキシメチル−２−デシルイミダゾリウムベタイン、１
−ヒドロキシエチル−１−カルボキシメチル−２−ドデ
シルイミダゾリウムベタイン、１−ヒドロキシエチル−
１−カルボキシエチル−２−ココイミダゾリウムベタイ
ン、１−ヒドロキシエチル−１−カルボキシメチル−２
−ステアリルイミダゾリウムベタイン、１−ヒドロキシ
エチル−１−カルボキシメチル−２−オレイルイミダゾ
リウムベタイン、又はこれらの混合物である。

アルキルイミダゾリンウムとして販売されている化合
物の構造に関してはいくらか不確実さがある。アルキル
イミダゾリニウムは、以前は、当該分野に於る研究者に
よって環状構造をもつと考えられていた。（Ampholytic
Cycloimidinium Surfactant,Koeber and Bloch,Soap C
osmetics/Chemical Specialties 1972又はCosmetic Ing
radient Dictionary,第３版,1982参照）。しかしながら
これらは、今や線状であると信じられており（Esfrin,
N.F.,Haynes,C.R.and Whelan,J.M.編，（1982）,Cosmet
ics Ingradient Descriptions,Cosmetic,Toiletry and
Fragrance Association,Inc.Washington,D.C.）。

上記混合物の組成（ｂ）として用いられる（１）アル
キル−N,N−ジメチルアミンオキサイド、（２）アルキ
ル−N,N−ジヒドロキシルエチルアミンオキシド、又は
（３）アシルアミドｔ−アミンオキシドの構造はそれぞ
れ以下のようである。

ここに於て、Ｒは炭素数10から18の高級アルキル基で
あり、これは例えば、デシル、アンデシル、ラウリル、
トリデシル、ミリスチル、セチル、ステアリル、イソス
テアリル又はオレイル基のような基である。アミンオキ
シドの典型的なものは、デシル−N,N−ジメチルアミン
オキシド、ラウリル−N,N−ジメチルアミンオキシド、
ステアリル−N,N−ジメチルアミンオキシド、オレイル
−N,N−ジメチルアミンオキシド、ココ−N,N−ジヒドロ
キシエチルアミンオキシド、セチル−N,N−ジヒドロキ
シエチルアミンオキシド、オレイル−N,N−ジヒドロキ
シエチルアミンN,N−ジヒドロキシエチルアミンオキシ
ド、オレイル−N,N−ジヒドロキシエチルアミンオキシ
ドおよびこれらの混合物である。

一般的に言って、全体の組成物に対して要求されるpH
を与えるために必要な酸は、当該他の成分と化学的に反
応しないいずれの有機酸又は無機酸でもよい。例えば塩
酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酢酸又はニコチン酸であ
る。当該組成物の実施pH範囲は4.5〜7.5で好ましくは4.
5〜6.5である。厳密に当該組成物の酸性度を決定するた
めに本発明の上記列挙成分からなる水溶液のpHは、活性
成分全体の重量比0.5％の水溶液を用いて、典型的には
ガラス電極で測定される。

実際には、組成物全体の成分（ａ）及び（ｂ）の各の
量は、重量で0.1部〜40.0部の広い範囲でありうる。酸
を加えた後の添加物は、生理学的に許容しうる溶媒、例
えば水又は低級（C₁〜C₄）一価脂肪族アルコールで、全
量100部又はそれ以上とする。水が用いられる場合に
は、少量の低級アルコール、例えばエタノール、プロパ
ノールを、組成を容易にするために添加してもよい。そ
れから、全組成物のpHを適当な無機酸又は有機酸を添加
することにより、要求されるpHに調節する。うがい薬、
歯みがきペースト又はクリーム、又は歯みがき粉に於
て、当該限定成分を、0.1〜５％の範囲の濃度で、pH範
囲、4.5〜7.5で用いることができる。適切な非反応性フ
ッ化物、例えばフッ化ナトリウム、又はモノフルオロリ
ン酸ナトリウムも又添加してもよい。

抗菌、抗カビ用に用いる時には、本発明の組成物を、
直接保護するべきものの表面に適用することもでき又
は、使用の前に医薬的担体に溶解してもよい。典型的に
は、効果的な量、例えば該組成物の重量比で0.025〜約1
0％、25〜約10％、が不活性担体に含まれる。別な方法
として、効果的な量、例えば重量比で0.025〜約10％、
を例えばつやだし剤（polishing agent）、小麦粉（flo
ur）および結合剤のような固形担体に取りこませてもよ
い。

本発明の組成物で口腔内使用のために調製される時
は、それらは、典型的には、当該口腔用調製物の重量比
で約10％まで、好ましくは0.05〜３％の効果的な量で取
り込ませることができる。当該口腔調製物は液体、例え
ばうがい薬（mouthwash）である。うがい薬の組成は、
典型的には、水性低級脂肪族アルコール、例えばエタノ
ール、ｎ−プロピルアルコール、又はイソプロピルアル
コールを重量比で０〜15％含む。別な方法として、口腔
用調製物は、歯みがき剤、練歯みがき、又は歯みがき粉
でもよい。そのような場合には、効果的な量、例えば重
量比で0.025〜約10％を固形の不活性な担体、例えば選
択性つやだし剤、小麦粉および結合剤に含ませてもよ
い。

歯みがき剤は、又、水、湿潤剤、例えばソルビトー
ル、プロピレングリコール、ゲル化剤、（ツノマタ）お
よびカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、保存
剤、シリコーン、クロロフィル化合物、香料、甘味料お
よび、フッ化ナトリウムやモノフルオロリン酸ナトリウ
ムのようなフッ素含有イオンを提供する化合物を含んで
いてもよい。シリカやそれに由来するタイプ以外のいく
つかのクラスのつやだし剤は、歯の洗浄に用いられる抗
菌物質による抗歯垢効果に反する影響を与える。そのよ
うなつやだし剤は処方後大きなpH変化を示すような処方
で加えられる場合のNaHCO₃、Al（OH）_３、又は可溶性メ
タリン酸ナトリウムでありうる。

本発明には、（か焼された）アルミナ、アルミニウム
シリケート、ゼオライト、ピロリン酸カルシウム、酸性
リン酸二カルシウム、カオリンのようなシリカタイプの
つやだし剤の他の不活性なつやだし剤も又有用である。
かくして当該組成物がシリカやそれに由来するタイプの
つやだし剤を含む歯みがき剤である場合、当該歯みがき
剤は新規な組成を構成する。本分に於て限定されるよう
に、不活性つやだし剤は本発明に於て開示されている活
性な含有界面活性剤やpH制御のために用いられるプロト
ン付加剤と反応せず、さらに当該歯みがき剤の効果を減
少させないものである。

上記限定された混合物中のベタインおよび酸化脂肪ア
ミンと組合わせての使用のために選択された特定のつや
だし剤は、口腔用調製物中の各成分と比べて、歯垢減少
に特に効果的である。本発明の口腔用調製物は典型的に
は、歯にブラシをかけ又は、うがいや、洗浄器具で１日
２回、約10〜90秒間少くとも口腔内を洗浄することによ
って口腔内に適用せられるものである。この方法で用い
られうる本発明の典型的な口腔調製物は、以下に記載さ
れた例に於て述べられている。

本発明のベタイン類および酸化脂肪アミン類は、他の
既知の抗菌物質とくらべて、単一でも効果がある。本発
明の成分の効果は1980年１月15日発行米国特許第4,183,
952号、1977年12月13日発行米国特許第4,062,976号、19
78年２月21日発行米国特許第4,075,350号、1978年８月1
5日発行米国特許第4,107,328号、および1979年３月20日
発行米国特許第4,14,436号に述べられており、本明細書
の表又は例に於てと同様参考文献として組入れられる。

うがい薬又は洗浄剤として効果を有するためには、組
成物は口腔内に於る様々な部位で生じる広い範囲にわた
る濃度で、その安定性および抗菌活性を保持する必要が
ある。さらに、活性含有物の効能はそれが含まれる賦形
剤（vehicle）の成分のいずれによっても減少させられ
るべきではない。

歯垢形成（および結果として生じ、歯肉炎や歯槽膿漏
を引きおこす歯石の蓄積）を制御するために抗菌界面活
性剤を使用する、これまでの試みは、不成功であること
がわかっている。例えば、抗菌剤、クロルヘキシジンお
よび塩化ベンザルコニウムは歯の硬質表面上および／又
は義歯仮床（denture）や義歯（prothese）に、不着性
のしみを蓄積させ、口腔衛生におけるこれら物質の利用
可能性を減少させる。

米国特許第4,130,637号および同第4,213,961号に示さ
れているように、口腔衛生に於る補助として有用である
抗菌剤は、しみを生じることなく歯垢形成を抑制する必
要がある。本開示の抗菌剤は、病原体を制御し、歯垢形
成を防止し、不愉快なしみを生じることなく、実際コー
ヒー、紅茶、他の食品およびタバコによるしみの量を減
少させる口腔衛生用調製物として、すぐれて適切であ
る。

本開示の組成物は多くの作用を示す。その作用は以下
のようなものを含むが、しかしこれらに限定されない。

すなわち、 1. 歯垢による糖分解の抑制およびむし歯原因菌の抑
制、 2. 低濃度の活性含有物による口腔病原微生物に対する
殺菌活性、 3. （歯の薄膜形成の原因となる唾液蛋白の存在によっ
て増大する）歯表面への細菌付着の抑制、 （注）：特定の理論に付されてはいないが、後者のユニ
ークな特性はC31Gが選択されたつやだし剤と組合わされ
て、歯みがき剤として用いられる時、歯および充填物表
面への歯垢付着を持続的に防ぐことによるものと考えら
れる。

以下の例で、各種口腔衛生調製物に於て有用な組成物
の処方を集めたものを明らかにする。

例１ 以下に述べられた組成物C31G^＊の濃縮物、ココベタイ
ンと酸化ココアミン〔CTFA〕の等モル調製物（CTFA,Cos
metic and Toiletry and Fragrance Association,Washi
ngton,D.D.の呼称） これは、他の適切な口腔衛生調製物と同様種々のうが
い薬、歯みがき剤を処方するため多数の、異った形態で
用いられることができるものである。

ココベタイン:31.5％活性含有物（AI） 405.5lb ココアミンオキシド:31.5％（AI） 325 lb クエン酸一水和物、USP 26 lb 純水、USP 26 lb 約782.5lb C31G ＠29.6％AIとする。１％AIの希釈
ではpHは4.9。

C31G^＊は米国特許第4,107,328号で開示された如くア
ルキルジメチルグリシン（ベタイン）およびアルキルジ
メチルアミンオキシドの公式のために用いられた名称で
ある。C31Gは特に当該アルキルジメチルベタイン、およ
び又は当該アルキルジメチルアミンオキシドが10〜16の
炭素原子を、アルキル鎖内に含む時の、本発明の好まし
い処方である。

例２ 下の組成物は、炭素数14の平均アルキル鎖長を有する
C31Gの濃縮物の別の例で、種々の異った口腔衛生調製物
を処方するために用いることができる。

酸化ミリスタン〔CTFA〕50％ 105.6lb クエン酸一水和物、USP 10.2lb 純水で溶解 22.0lb 50℃で以下のものと混合 ココベタイン:36％AI 79.0lb セチルベタイン:25％AI 86.4lb 約303.0lb C31G ＠37.6％AIとする。１％AIの希釈
でpHは5.2。

以下の例では濃縮処方物が、上記の例の方法に従っ
て、種々の混合物および、AI濃度10〜50％で成分（ａ）
と酸化Ｔ−アミン（ｂ）の両性界面活性剤の種々の割合
を用いて調製され、例３及び４のC31G濃縮物の満足すべ
き代替であることが見出される。プロトン付与剤は、以
下の例で示されたように口腔衛生の適用のために必要と
される、治療および／又は化粧効能値の各々のために適
切なpH値を付与するために変化させることができる。

例３−Ａ ココＮアミンプロピオン酸:45AI 300lb 酸化コカミン:25％AI 540lb クエン酸一水和物、ca.USP 20lb 純水、USP 10lb クエン酸は40℃の水に溶解し、１％AIの希釈でph5.0
となるように混合界面活性剤に添加される。

約870lbとする。

例３−Ｂ ココアミドＮベタイン35％AI 60 lb 酸化ココアミドプロピルアミン40％AI 50 lb 一塩基性リン酸ナトリウム 3.5lb 純水、USP 20 lb 約133.5lb、30.7％AIの濃縮物とし、１％AI希釈でpH
4.8とする。

例３−Ｃ ココＮスルホベタイン40％AI 17 lb 70/30ミリスチル／パルミチン −N,Nジメチルアミン30％AI 17 lb クエン酸USP30％ １ lb 純水 ５ lb 約40lbとする。pHは30％AIで5.3。

例３−Ｄ １−ヒドロキシエチル−１カルボキシメ チル、２−ココイミダザロニウムベタイ ン37％AI 16.5lb 70/30ミリスチル／パルミチン−N, Ｎジメチルアミンオキシド30％AI 16.5lb 以上のものでpH7.2に緩衝させる １％一塩基性リン酸ナトリウム 2.0lb １％二塩基性リン酸ナトリウム 1.0lb 31.6％AIで約35lbとする。

例４ うがい薬の賦形剤処方は、例１に述べられたように、
C31G濃縮物の種々の希釈を用いて調製された。

うがい薬賦形剤 純水、USP アルコール、USP95％ v/v^＊ 13.5g ソルボシロップ（Sorbo Syrup） USP70％ 12.9g サッカリンナトリウム、USP 0.09g FDCイエロー＃５ （水で１％としたもの） 0.028g FDCブルー＃１（水で１％） 0.028g ＊0.09の合成うがい薬香料＃6483（フレーバーリソー
シーズ、Flavor Resourcesより）を含む。

この賦形剤に対して、例１のC31G濃縮物を添加し、以
下に述べた評価のために、種々の濃度の実験的うがい薬
を調製した。

以下の研究は口腔病原体に対するC31Gの効果を測定す
るために行われた。表１のデータは、単独又はうがい薬
賦形剤の存在下で用いられた時の、0.2〜0.01％の間のp
pm濃度におけるC31Gの活性を示す。

（注）：抗菌活性について種々の物質をテストしたプロ
トコールは歯根膜病原体に対する効果について、特別な
注意をもって、開発され利用されたものである。これら
の系、および試験管内の過程は、C31Gの研究に利用され
た。賦形剤の成分のいずれもC31Gの効果を減少させずさ
らにC31Gは0.01％の濃度（100ppmに相当する）でも活性
であることが示された。

ゲル拡散試験 １） うがい薬と組合わせられたC31Gのストレプトコッ
カスサンギスの活性がゲル拡散法で測定された。穴（we
ll）は当該細菌の芝生（lawn）がひろがった寒天（BHI
−Difco又はTsoy−Difco）平板につくられた。

被験物質の適量を穴に入れ、続いてインキスベーショ
ンし、抗菌活性を、各穴につき増殖抑制の半径を測定す
することによって分析した。希釈は活性含有物の％とし
て表わされた。

この実験の結果は表１に示される。

２） 上に述べられた研究は、歯垢及び歯石形成の原因
と考えられている他の多数の口腔病原体に対する、C31G
の効果をしらべるためにゲル拡散法を用いて、くり返さ
れた。グラム陽性、好気性病原体は、歯肉炎や歯槽膿漏
の開始につながりうるグラム陰性、嫌気性病原体の共生
的コロニー形成に貢献する。

下に記したグラム陽性、グラム陰性、好気性および嫌
気性細菌を含む５種類の口腔病原体に関する結果を、表
２に報告する。

1. ストレプトコッカスサンギス（グラム陽性（Gm＋）
好気性） 2. アクチノミエスビスコサス（Gm＋好気性） 3. バクテロイデスインタメジウス（グラム陰性（Gm
−）嫌気性） 4. カプノシトファーガスプチゲンス（Gm−、嫌気性） 5. アクチノバシルスアクチノミセリムコミタンス（Gm
−、好気性） 最少抑制試験 0.05％AI（500ppm活性物に匹敵）で希釈され、試験さ
れた時のC31G処方はすべての試験された病原体に対して
有意義な活性を示した。

ストレプトコッカスサンギスの休止細胞に対するC31G
の抗菌効果は、細菌の標準接種液をうがい薬処方に対し
てさらすとにより測定した。続いてこれを新鮮培地に写
した。その後のイキュベーション及び増殖測定はクレッ
トサマーソン光電比色計（Klett Summerson Phofocelec
tric colormeter）を用いて、540nmで分光測光的に為さ
れた。

C31Gの濃度は休止細胞に対して力価測定された。その
後の増殖に対する効果は表３にあらわされる。

例５ 歯垢を形成する病原体の抑制に於る口腔衛生産物の効
果を分析する許容される方法はステファンインデクス
（Stephan Index）である。（R.J.Stephan−NIDR）。こ
の実験では、糖を乳酸へ代謝することに於ける生物の影
響を、10％ショ糖溶液で口腔を洗浄した後歯垢pHの変化
によって分析した。口腔（および歯に付着した歯垢の）
の正常pHは7.0である。砂糖攻撃（sugar challenge）後
５分以内で歯垢のpHは５以下となりうる。（このpHで
は、歯の表面が溶解し、むし歯を生じうる） 例２のC31G濃縮物を0.2％AIに希釈することによっ
て、うがい薬を調製した。歯科衛生技師養成学校の５人
の生徒に、蒸留水で口腔を洗浄後１時間してから砂糖攻
撃を実施した。各人に対してベースラインを設定した。
チャレンジ後５分で、平均pH7.1以下1.32単位までpH減
少を示した（標準誤差0.19単位）。

５人の被験者に上記のC31Gうがい薬の10mlで60秒口腔
を洗浄するように指示した。１時間して被験者を砂糖溶
液でチャレンジした。チャレンジ後５分で、歯垢pHは0.
9pH単位（標準誤差＝＋0.24）まで減少した。これは砂
糖攻撃がうがい操作後１時間で取られたとしても、コン
トロールを32％上回る著名な改良である。

例６^＊ うがい薬は例５のように、ステファンインデクスに於
いて使用するため純水で例３−Ａの濃縮物を0.3％AIに
希釈することによって調製されうる。

例５に述べたように、５人の被験者に対するベースラ
インのステファンインデクスを設定することができる。
上記うがい薬の10mlを、30〜60秒間の口腔洗浄として用
いることができる。１時間してから、被験者をショ糖の
チャレンジ溶液にさらし、pH降下を５分後に決定した。
予期されるステファンインデクスに於ける改良はおよそ
22％である。

^＊紙上実験（paper example） 例７^＊ うがい薬を、例５で述べたようにステファンインデク
スに於いて使用するためフッ化ナトリウムの0.1％溶液
で例３−Ｂの濃縮物を0.3％AIまで希釈することによっ
て調製することができる。

ステファンインデクス試験を、60秒間、10mlのうがい
薬を用いて５人の被験者でくり返することができる。ス
テファンインデクスのベースラインを上回る改良は、被
験者をショ糖攻撃溶液にさらした後、およそ34％である
と予測される。

^＊紙上実験 例８^＊ 例５で述べられたように、ステファンインデクス試験
での使用のため、純水で例３−Ｃの濃縮物を0.3％AIま
で希釈することによって調製することができる。

５人の被験者に対するステファンインデクスベースラ
インを、設定し、さらに上記うがい薬の10mlを60秒間の
口腔洗浄として用いることができる。１時間して、被験
者をショ糖攻撃溶液にさらし、pHの降下を５分後に決定
することができる。ステファンインデクスに於ける改良
は約34％と予測される。

^＊紙上実験 例９^＊ 例５で述べたように、ステファンインデクス試験で使
用するために、純水で例３−Ｄの濃縮物を0.3％AIまで
希釈することによって調製することができる。

例５のように、５人の被験者のためのステファンイン
デクスベースラインを設定し、さらに上記うがい薬の30
mlを30秒間の口腔洗浄として用いることができる。１時
間して、被験者をショ糖攻撃溶液にさらし、pH降下を５
分後に決定することができる。ステファンインデクスに
於ける改良は約28％と予測される。

^＊紙上実験 例10 カバノーら（Kavanaugh et al.,1974,J.Periclont.4
5,314−５）によって記載されたように、人工歯垢形成
および付着の実験室分析を、歯根およびエナメル質表面
の両者に対する細菌の付着を防止することに於けるC31G
化合物の効果を予測するために実施した。この分析は
又、被験物の抗糖分解効果を予測するために用いられ
た。

新しく摘出した歯を洗浄し、歯根を貫通するように穴
をあけ、ニクロム線でつりさげた。歯とニクロム線を水
を含む試験管（チューブ）内で滅菌した。トリプティケ
ース（trypticase）大豆ブロースの8ml容量を、過滅
菌したショ糖の2mlに添加した。各チューブにストレプ
トコッカスミュータンス6715の24時間培養の1mlを接種
した。歯を被験化合物に30秒間浸し、さらに上記の培地
に置いた。37℃で24時間インキュベーションした後、チ
ューブを前のように再び浸しショ糖と接種液を含む新鮮
な培地に置いた。この操作を24時間後にくり返した。毎
回歯を被験化合物に浸す前に、歯の歯垢蓄積を測った。
測定はニクロム線、歯根、歯およびチューブに存在する
歯垢の量に従って０〜３まで歯を等級づけることを含
む。０は増殖が全くなく、３は著明な増殖を示す。最後
の24時間のインキュベーション後、（合計72時間）、被
験化合物のグルコース代謝能をしらべた。それから歯を
接種培地から取り出し、ショ糖を加えた滅菌培地を置
き、37℃で糖分解試験のため１晩インキュベーションし
た。

糖分解分析は、C31Gの個々の成分と同様に、0.1％お
よび0.5％の活性物質濃度での例１のC31G処方を用いて
実施した。ネガティブコントロールとして水を用い、ボ
ジティブコントロールとして、塩化セチルピリジニウム
を含む市販のうがい薬セパコール（Cepacol^ｒ）を用い
た。後者の化合物は口腔内の予防剤として活性があるこ
とが知られているが、しかし歯にしみをつける原因とな
るクラスのものでもある。pHで測定されたときの、mg単
位での歯垢蓄積および糖分解の抑制の結果が表４に示さ
れている。

上記の実験は、ショ糖からの酸の形成に於ける糖分解
活性を抑制するのと同様、歯垢形成および付着を制御す
るC31Gの効果を示した。別々に用いたC31Gの成分は、C3
1Gに含まれる界面活性剤の相乗作用をもつ組合せほど効
果的ではなかった。

例11 種々の程度の歯垢を有する20人の被験者（男10名と女
10名）は、歯科衛生技師によって、予防処置を施こされ
た。歯の色および歯垢は、監督歯科医によって、処置の
前後に於て記載された。被験者は（例１の）C31Gを含む
例３のうがい薬賦形剤を与えられ、通常の歯みがきの他
に１日２回C31Gうがい薬を用いるように指示された。被
験者は１週間に１度、３週間にわたって、歯垢の形成お
よび歯のしみについてモニターされた。

試験期間の最後に、全被験者は最少の歯垢形成を示
し、歯のしみは全くみとめられなかった。この歯のしみ
は、クロルヘキシジンや塩化ベンザルコニウムのような
陽イオン性抗菌垢剤を用いた時の共通の問題であった。
陽イオン性の殺菌性のしみの問題の例はヤンケルら（Ya
nkel,et al.,J.Dent.Res.61,1089−1093（1982）によっ
て記載されている。彼らは、歯垢や歯肉炎を制御させる
ために用いた薬剤によって生じるしみの量を測定するた
めに、ポジティブコントロールとしてクロロヘキシジン
を用いた。

例12 以下の実験は、歯垢形成及び歯表面への細菌の付着を
抑制することについて、C31Gおよび（口腔衛生処方に於
いて用いられた時の）関連物質の効果に関する情報を得
るために設定された。試験管内モデルシステムはローザ
ンら（Rosan,et al.,Infection and Immunity 35,89−9
0,1982）の研究を基にした。

材料 〔³H〕チミジンで標識したストレプトコッカスサンギス
Ｍ−５ ヒドロキシアパタイト〔HA〕 唾液処理ヒドロキシアパタイト〔SHA〕 試験管内の細菌付着の実験はHAビーズと放射性物質で
標識したストレプトコッカスサンギスを用いるモデルシ
ステムを使用した。特異的および非特異的結合を区別す
るため、分析はHA及びSHAを用いて実施された。一連の
実験は、C31Gの存在下及び不存在下でのHA及びSHAへの
ストレプトコッカスサンギスの付着を測定するために実
施された。

競合分析における特異的、非特異的結合の結果は、以
下のようである。

1. ５％AIのC31Gの存在下ではストレプトコッカスサン
ギスのSHAへの結合がC31G不存在下での結合（６％）よ
り0.5％まで減少することにより示されるように、C31G
は当該特異的な結合について非常に顕著な効果を有し
た。

2. C31Gの非特異的結合（ストレプトコッカスサンギス
/HA）の影響は最少である。

3. 細菌付着についてのC31Gの効果は、濃度範囲0.5％
〜５％でドースリスポンス（dose response）を示す。

典型的な結果をグラフ１に示す。

歯表面（ヒドロキシアパタイト、HA）への細菌の付着
の減少は、唾液の不存在下で最少であるということは注
目されるべきである。唾液の存在下では、個々の唾液サ
ンプルによるが、付着活性は4000倍以上も増加しうる。
このような付着促進蛋白は、歯の菌膜として新しいHA表
面に数分以内に形成される。例に示した歯みがき剤の使
用（つや出し剤と組合わせたC31Gタイプの薬剤）は長期
にわたる歯垢形成の抑制をもたらす。この相乗活性は、
おそらく当該化合物の菌体への付着と同様、歯の表面に
新しく形成された菌膜を変性し、それによって、菌の付
着を防ぐというC31Gの効果により生じるものと考えられ
る。

この活性は下に示された臨床データに於いて表わされ
ている。歯みがき剤にC31Gを含有させると、24〜48時間
にわたって、歯垢の蓄積を抑制した。その後の歯石の形
成およびしみも、又C31G含有歯みがき剤を使用する限り
抑制された。

例13 歯みがき剤の処方 カーボワックス400〔PEG8〕 240 ｇ メトセル（Methocel）E4M 〔ヒドロキシエチルセルロース〕 100 ｇ 純水、USP 1300g サッカリンナトリウムUSP 214 ｇ C31G濃縮物（例２） 138 ｇ ハッカ香料 0.2g ピロリン酸カルシウム 2000 ｇ 歯みがき剤を粉砕機にかけ、なめらかなペーストと
し、100gチューブにつめる。歯みがき剤のpHは、ガラス
電極で測定したとき、5.25である。

上記歯みがきを20人の被験者に使用した。最初に各被
験者は、陰イオン性界面活性剤を含む市販の調製剤（ピ
ロリン酸なしのクレストホーミュレーション（crest fo
rmulation））を使用した。歯垢形成に対する評価は、
歯みがき後24時間して、歯垢を視覚化することによって
為された。

ベースラインは、被験者を、歯みがき剤使用の24時間
前に、歯科衛生技師によって洗浄させることにより設定
した。歯垢インデクスは、洗浄後、フルオレセインナト
リウムとUVプラクライト（U.V.Plaklite）（（ｒ）＝0.
1）で視覚化して決定された。

ベースラインの設定に続いて、被験者は、対照の歯み
がき剤（クレストグリープ）で歯をみがいた。評価後、
被験者はさらに例12の歯みがき剤で歯をみがいた。

被験者が歯を水で洗浄した後、フルオレセインナトリ
ウム溶液ですすぎ、歯の表面の写真を紫外光で撮影し、
歯垢蓄積を測定し又は、螢光染色剤で染色した歯の表面
の百分率を記載した。

当該24時間のベースライン（この試験の条件下で100
％）からの歯垢蓄積の減少が算定された。その結果、ク
レストグループに対して平均21.3％の減少、例12の歯み
がき剤処方を用いた被験者に対して0.9％減少があっ
た。歯みがきをしないでさらに24時間後、螢光染色の平
均スコアは増加したが、C31G歯みがき剤を使用した被験
者に於ては、4.6％の増加であった。市販の練歯みがき
剤（歯みがき後24時間で95％以上）とくらべてさらに24
時間後も80％のレベルを維持した。

例14 これは２構成歯みがき剤の例である。

ａ） ピロリン酸カルシウム（モンサントソフト）12.0
kg ４オンスプラスチックカップ詰め（430カップ分）と
する。

ｂ） C31G（例１）30％AI １ kg 純水,USP 11 kg サッカリンナトリウムUSP 0.24kg ４オンスの調合びんに分注、４オンス容器430本分
６人のボランティア被験者に、各人の日々の通常の歯み
がき習慣にしたがって、上記歯みがき剤を使用するよう
に指示した。この指示には、歯ブラシの剛毛を溶液
（ｂ）で湿らせ、さらに湿らせたブラシを溶液（ｂ）に
浸し、もう一度溶液（ｂ）に浸して、歯の表面にブラシ
をかけるために、パウダー（ａ）を集めることが含まれ
ていた。被験者には、又舌の表面にブラシをかけた後、
再びブラシをしめらせ、口腔表面のブラッシングのため
再び溶液（ｂ）でぬらすように指示した。被験者（男３
人、女３人）の年令は30〜70才であった。このうちの３
人の被験者は、１日30本以上のタバコを吸っていた。

歯垢、しみおよび歯肉炎指標は、試験をはじめる前及
び試験期間後90日に、被験者の歯科医によって記録され
た。試験材料の平均消費量は粉末は１日に７グラム、溶
液は１日に７グラムであった。

試験期間の最後には、すべての指標は下の表５に示し
たように改善された。

すべての指標は顕著な改善を示した。歯垢形成の制御
によって歯肉炎領域に歯石は殆んど発生しなかった。こ
れはおそらくは、歯肉炎指標における劇的な改善が主な
理由であると考えられる。

ひとりの被験者は試験期間の直前に人工歯冠をつけた
ところであった。この歯冠は、予防処置の後、本人の正
常な歯の色のように見えるようにつくられていた。

C31G歯みがき剤使用後30日で、自然の歯の色は、新し
く装着した歯冠のそれより、顕著にうすくなった。

３人の喫煙者のすべてが、喫煙者にとって習慣となっ
ているニコチン（タール）のしみの顕著な減少があった
と報告した。このことはピロリン酸カルシウムは研摩性
の低いつやだし剤と見なされているので、注目に値する
ことである。しみの減少は、それゆえC31Gの存在（活
性）にのみ起因しうる。

以下の例は歯みがき剤のつやだし剤との最適な適合性
は非常に敏感であることを示している。

“C31G"およびそれに相当する処方の効能を増強し、
シリカ均等物と認められる有用な研摩又はつやだし剤は
以下の特性をもつ。

それらは界面活性剤成分に対して不活性で、pH4.2〜
7.0で水性緩衝液に不溶で、酸化Ｔ−アミンの脱酸素を
触媒するかもしれない還元剤又は重金属の不純物を含ま
ないことである。放射能をもった象牙賛研摩性（RDA）
は好ましくは500〜1000の範囲にあり、それは日常の使
用に対して、処方後約200RDAの正常な研摩性をもった歯
みがき剤を生じる。

例16 以下に述べた歯みがき剤が、C31Gと組合わされた時
の、種々のつや出し剤の歯垢指標についての効果をしら
べるために処方された。この歯みがき剤は調製されプラ
スチックチューブに詰められ、外界温度で30日間貯蔵さ
れ、それから以下のプロトコールで使用された。

６人の被験者に市販の歯みがき剤（Ｄ）を配布し、７
日間１日１回歯をみがくように指示した。この時に歯垢
指標（シルネスとロー、1964）が決定された。被験者に
それから実験の練歯みがきＡ、ＢおよびＣを配布し、５
日間１日１回この練歯みがきを用いて歯をみがくように
指示した。この時に歯垢指標が再び測定された。

被験者は５日後、24時間の間、口腔衛生剤を全く使用
しなかった。歯垢形成および／又は歯垢付着の抑制の持
続性をしらべるために歯垢指標が６日目に再び測定され
た。

表６に示された結果は、組成物Ｂ、Ｃ、およびＤに比
べて、組成物Ａの非常に顕著な改善（80〜90％の範囲、
〔P0.001〕）を表わしている。これは、口腔衛生剤を全
く使用しない時の組成物Ａの使用が24時間以上歯垢蓄積
を持続的に抑制する結果となるという点に於いて特に記
載に値することがらである。このおどろくべき効果はC3
1G存在下で歯の表面から菌膜を除去する研摩効果を有す
るつや出し剤の不存在下ではみとめられない。C31Gの活
性が、pH又は他の影響における変化によって変化しない
時、そのような組成物は口腔の健康を維持する上で非常
に有用性をもつ。

例17 歯科補綴、例えばいれ歯の結果として重大な問題が生
じるかもしれない。いれ歯では、患者は、口蓋と歯ぐき
部分を遮断する、取りはずしのできる、部分的又は完全
な義歯床を取りつけられる。微生物と同様、食品の断片
や他の唾液残屑が軟組織と義歯の間に捕捉され、影響の
及ぶ部位を刺激して、感染をおこしやすくする結果とな
る。もし感染がおこらなければ、炎症反応は、遮断部
位、特に硬口蓋上の浮腫と紅斑によって明らかとなる。
（悪臭もしばしば遭遇する問題である）。

感染（口内炎）も、しばしば、カビの一種、キャンデ
ィダアルビカンスのような口腔微生物叢によってひきお
こされる。C31Gおよび0.01〜0.2％AI範囲にある、本発
明の他の処方は、細菌性病原体と同様、キャンディダア
ルビカンスおよびカビ病原体に対して活性がある。

C31G組成物の効果は、上部に部分的入れ歯を装填した
２人のボランティア被験者について検討された。この入
れ歯は、他の軟組織と同様、硬口蓋の30〜50％を遮断す
るものである。被験者は、入れ歯を24時間連続して取り
つけた時はいつでも、市販の溶液又は通常の歯みがき剤
で毎日洗浄するにもかかわらず、炎症の徴候を経験して
いた。

二人の被験者は共に、２構成歯みがき剤（例14）を用
いて１日１回の口腔入れ歯衛生プログラムを開始した。
これによって被験者は、24時間連続して、入れ歯を装填
することが可能となった。

１週間C31Gを使用した後、臨床検査により、浮腫や紅
斑が出現していないことがわかった。被験者は又、快適
さが増大し、悪臭が発生しなくなったと報告した。被験
者が、市販の洗浄溶液を通常のごとく使用するようにな
ると、浮腫や紅斑が2,3日以内にあらわれた。さらに検
討した結果、つや出し剤を用いないで例14の液体部だけ
で、歯ブラシをかけた時は効果がないことがわかった。
被験者はさらに９日間、例14の歯みがき剤の使用を継続
した。この間中、入れ歯をしらべたところ、しみや歯石
の顕著な減少があることがわかった。さらに臨床検査に
より、炎症が生じていないことが確信された。つや出し
剤を用いないで、高密度の超音波とともに液体部だけを
使用した場合には、入れ歯をその後でC31G液の存在する
口腔にとりつけた時に満足のいく結果が得られた。

例18 歯内炎や歯根膜炎がさらにすぐれた例では、推奨され
るやり方は外科的治療である。歯肉下病原体の制御が、
激烈な歯根膜治療の必要性を減少させうるかどうかを知
るために、C31G溶液による浣注洗浄の効果を検べる実験
を行なった。

C31Gの下記の組成物を調製した。

口腔洗浄処方HC12 純水 532.9g ソルビトール70％USP 128.5g サッカリンUSP 3.6g C31G、30％AI〔例１〕 333.4g 香料＃6483〔フレーバーキー〕 1.6g 10％AIで１とする。pHは１％AI濃度で4.85。

進行した歯肉炎および歯槽膿漏を有する３人のボラン
ティア被験者に口腔検査と通常の歯の洗浄を施した。こ
の処置には、歯肉上及び歯肉下の歯石の除去が含まれて
いた。それから患者に通常の口腔衛生薬剤と連係した、
歯および歯ぐきの炎症に対する養生管理を行うように指
示した。これには歯みがき剤の使用、塗ろう絹糸による
清掃および歯ぐきのマッサージが含まれる。（この実験
中は、外科治療は開始されなかった。）以下の洗浄プロ
トコールが用いられた。

洗浄プロトコール もし他に記載のないときは、浣注液HCl2をティスプー
ン２杯（10g）を12オンスの水に混合し（0.25％AI）、
これをウォーターピック（Water Pik^ｒ）で使用する。
推奨されるセッティングは“5"利用可能セッティング範
囲は１〜10で溶液の振動水流を90〜120秒間射出した。
被験者は歯ぐきと歯の結合物の歯の表面に対して直角に
水流をあてるよう指示された。

以下は３人の被験者の病歴である。

被験者＃１ ０日目歯肉炎指標:3（ローとシルネス、1963、上掲
書） 最初、この患者は、下顎の３枚の門歯に隣接する歯肉
溝に顕著な、非刺激時の出血をみた。歯肉溝の深さは７
〜10mmの間であった。２枚の門歯は、歯肉線下に排膿性
の瘻管をもっていた。この瘻管は、第１回目の処置とし
てその嚢状空洞を、純水で１％AIに希釈されたHCl2液を
入れた1mlのツベルクリン用注射筒を用いて洗浄され
た。注射針は、軟組織をつかないように、注意深く象牙
質の表面にそって歯肉溝に挿入された。それから歯列矯
正医が嚢状空洞および瘻管を二つの嚢状空洞の各々につ
いて、1mlの希釈HCl2液で洗浄した。この処置につづい
て、患者は上記のプロトコールにしたがって、毎日の洗
浄操作を開始するよう指示された。

１日目−歯肉炎指標:2.0 歯肉の状態は明白に改善した。すなわち浮腫及び紅斑
は減少した。瘻管はもはや排膿しなかった。

４日目−歯肉炎指標:1.5 圧迫により少量の浸出液をみた。膿も浮腫もみとめら
れなかった。

21日目−歯肉炎指標:0.5 顕著な臨床所見の改善、色調及びスティップリング
（stippling）正常 90日目−歯肉炎指標:0 改善状態維持、歯肉組織の色調良好、嚢状空洞存在す
るも、鈍器による圧迫に際して浸出液なし、歯ぐき堅
く、歯ぐき縁正常、嚢状空洞存在するも出血徴候なし。

被験者＃２ ０日目−歯肉炎指標:2.5 少量の自発性出血あり、さぐり針による検査に際し
て、すべての影響をうけている歯より出血、歯肉の炎症
あり、洗浄プロトコール開始 14日目−歯肉炎指標:1.3 顕著な臨床所見改善、さぐり針による検査に際して、
いくつかの嚢状空洞より出血、歯肉より無色の浸出液あ
り、歯ぐき縁はかすかに赤味をおびる。

90日目−歯肉炎指標:0 歯ぐき堅く、正常スティップリングを有し、色調は青
白桃色、歯ぐき縁はふくらむも、歯の表面に空隙をつく
らず、さぐり針による検査においてのみ嚢状空洞は明ら
か。浸出液なし。

被験者＃３ ０日目−歯肉炎指標:2.2 影響をうけている部分の歯ぐきに中等度の炎症および
浮腫あり、さぐり針によりいくつかの嚢状空洞において
微量出血、洗浄プロトコール開始。

14日目−歯肉炎指標:1.2 顕著な臨床所見の改善、紅斑および浮腫は歯ぐき縁に
限定される。鈍器による圧迫に際しても明瞭な出血な
し。微量の無色の浸出液をみとめる。

60日目−歯肉炎指標:0 歯肉所見正常：桃色、堅く、浸出液なし、歯ぐき縁は
丸味をおび、歯の表面と空隙をつくらず、歯肉溝は存在
するも感染の徴候なし。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−51030（ＪＰ，Ａ) 米国特許4093711（ＵＳ，Ａ) 米国特許3976765（ＵＳ，Ａ) 米国特許4075350（ＵＳ，Ａ) 米国特許4107328（ＵＳ，Ａ) 米国特許4183952（ＵＳ，Ａ) 米国特許4062976（ＵＳ，Ａ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の組成からなる組成物の効果的な抗菌
   量を含む、口腔衛生用医薬。 （ａ） それぞれが下記の構造を有する、高級アルキル
   −Ｎ−ベタイン、高級アルキル−Ｎ−スルホベタイン、
   アシル−Ｎ−ベタイン、又はアルキルＮ−２−アミノプ
   ロピオン酸、又はアルキルイミダゾリニウムベタイン （４） RNHCH₂CH₂COOHまたはRN（CH₂CH₂COOH）_２ （ここに於いてＲは炭素原子10〜18の高級アルキル基）
   又はそのような化合物の混合物0.1乃至40重量部 （ｂ） それぞれ下記の構造を有する高級アルキル−N,
   N−ジメチルアミンオキシド、高級アルキル−N,N−ジヒ
   ドロキシエチルアミンオキシド又はアシル−アミドｔ−
   アミンオキシド0.1乃至40重量部 （ｃ） 口腔用担体において成分（ａ）および（ｂ）の
   溶液で測定したとき、当該組成物のpHが4.5〜7.5になる
   ように調整するに充分な量の酸。
2. 【請求項２】当該口腔用担体がつやだし剤を含む請求の
   範囲第１項記載の医薬。
3. 【請求項３】つやだし剤がシリカ、か焼アルミナ、合成
   ゼオライト、リン酸二カルシウム、アルミニウムシリケ
   ート、不溶性メタリン酸ナトリウム又はピロリン酸カル
   シウムである、請求の範囲第２項記載の医薬。
4. 【請求項４】当該口腔用担体が口内洗剤担体を含む、請
   求の範囲第１項記載の医薬。