FI67074C - Tandvaordsmedel innehaollande n-n-butyl-n-cetyl-6-amino-1-hexanol som plackhaemmande foerening - Google Patents

Description

1 67074

HAMPAIDENHOITOAINEITA SISÄLTÄENN-n-BYTYYLI-N-SETYYLI-6-AMINO-l-ffiKSANOLIA PLAKKIA ESTÄVÄNÄ YHDISTEENÄ - TAND-VARDSMEDEL INHÄLLANDE N-n-BUTYL-N-CETYL-6-AMINO-l-HEXANOL SOM PLAKHÄMMANDE FÖRENING

Esillä oleva keksintö koskee suun- ja hampai-denhoitoainetta, kuten hammastahnaa, suuvettä, purukumia tai pureskeltavia tabletteja, joka sisältää plakkia estävää yhdistettä.

5 Esillä olevan keksinnön mukaiset aineet sisäl tävät plakkia estävänä yhdisteenä N-n-butyyli-N-setyyli-

6-amino-l-heksanolia, jolla on kaava I

n-<“4^9 \

^ N-(CH_),-OH I

10 c16h33 /

Uutta yhdistettä voidaan lisätä hammashoidollisiin ja/tai suuhygieenisiin valmisteisiin yhdessä tavanomaisten kantaja-aineiden ja lisäaineiden kanssa. Myös sellaiset valmisteet kuuluvat keksinnön suojapiiriin.

15 Oraaliset sairaudet paradontis ja hammaskaries näyttävät muodostuvan ihmisessä tuloksena monimutkaisista biologisista reaktioista eri organismien välillä, joista hammasplakki muodostuu. Krooninen paradontis, kenties tavallisin syy hampaiden irtoamiseen, on tuleh-20 dusprosessi hampaita kiinni pitävissä kudoksissa ja se on melkein yhtä yleisesti esiintyvä kuin hammaskaries.

Hammassairauksien syntymiselle on yhteinen syy, nimittäin hammasplakki. Tämä on hammaspinnan päällyste, joka sisältää esim. ruuantähteitä, jotka toimivat 25 kasvavan bakteerikannan kasvualustana. Tämä johtaa erityiseen rakenteeltaan kovempaan, veteen liukenemattomaan plakkiin, joka aiheuttaa sekä kariesta että paradontisia tulehdussairauksia tällä alueella.

Suu- ja hammashygienian alueella on suuri mää-30 rä erilaisia valmisteita, joita käytetään puhdistusaineena ja hygieenisinä aineina suun aktiviteettia varten. Niitä voidaan käyttää hammastahnoissa, tableteissa jne.

2 67074

Suurta määrää erilaisia kemiallisia ja biologisia aineita on ehdotettu hammasplakin poistamiseksi sen jälkeen, kun tämä on muodostunut, tai hampaiden suojaamiseksi aiheutuvia sairauksia -vastaan. Mekaaninen hammasplakin 5 poistaminen on kuitenkin tähän saakka ollut tehokkain menetelmä. Kemiallisiin menetelmiin plakin estämiseksi on kuulunut käsittely erilaisilla antibioottien, kemo-terapeuttisten aineiden ja desinfektioaineiden, fluori-yhdisteiden, orgaanisten fosfataasien, kelaattia muodos-10 tavien yhdisteiden, emulgaattoreiden, jne. aineiden luo killa. Esimerkkeinä tällaisista aineista ovat penisilliini (antibiotikum), klooriheksidini ja 8-hydroksikino-liini (desinfektioaine), etyleenidiamiinitetra-asetaatti (kelaattia muodostava aine) ja NaF (hammasemaljia vah-15 vistava aine).

Eräillä aikaisemmin ehdotetuista aineista on liian heikko vaikutus, kun taas toisilla, kuten antiseptisillä aineilla ja antibiooteilla, on taipumuksena aiheuttaa sivuvaikutuksia, jotka voivat olla pahempia 20 kuin sairaudet sellaisenaan, ja lisäksi toiset osoittavat tiettyä toksisuutta, kuten fluoriyhdisteet (NaF:a ei voida käyttää plakkiaestävänä aineena vaan tarkan valvonnan alaisena emaljiavahvistavana aineena).

On selvää, että plakin muodostuminen on luon-25 teeltaan hyvin monimutkainen tapahtuma, ja sen eliminoimiseksi kemiallista tietä on välttämätöntä käyttää yhdisteitä, joilla on erityinen kemiallinen rakenne ilman voimakasta antibakteerista vaikutusta ja joilla on hyvin alhainen toksisuus.

30 Esillä olevat yhdisteet on alistettu tarkkoi hin in vitro- ja in vivo-kokeisiin ja niitä on verrattu kliinisesti käytettyihin vertailuyhdisteisiin.

Plakkiaestävää vaikutusta on tutkittu ns. keinotekoisessa suussa, jota on alunperin kuvannut 35 Pigman et ai. J.dent.Res., 31. (1952), 627, mutta jota on myöhemmin muunnellut Naylor et ai, "Dental Plaque", 1969; kts. myös belgialainen patenttijulkaisu 841.001.

3 67074

Kokeet esillä olevilla yhdisteillä ovat osoittaneet, että näillä on selvä plakkiaestävä vaikutus, huomattavasti voimakkaampi kuin klooriheksidinillä. Viimeksi mainittu yhdiste osoittaa, paitsi antiseptistä 5 aktiviteettia, ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten hampaiden värjäytymistä ja vastustuskyvyn muodostumista jatkuvasti käytettäessä. Koetulokset ovat osoittaneet, että edes 14 päivän jälkeen plakkia ei ole muodostunut.

In vivo-kokeissa koskien plakkiaestävää vaiku-10 tusta ovat koirat osoittautuneet sopiviksi koe-eläimiksi (Egelberg, Odont. Revy, 16^ (1965) , 31-41) .

Kokeet on suoritettu siten, että koirille on annettu kovaa ravintoa ja useita hampaiden puhdistuksia on suoritettu 14 päivän ajanjakson aikana, jolloin koi-15 rat ovat saavuttaneet hyvän hampaiden tilan, so. puhtaat hampaat ilman kariesta; ientaskuissa ja muissa suuontelon kalvoissa ei ole ollut huomauttamista kliiniseltä kannalta.

Näiden käsittelyviikkojen jälkeen aloitettiin 20 varsinainen koe. Koirille annettiin nyt pehmeätä ravintoa ja hampaiden puhdistus lopetettiin, joka loi edulliset olosuhteet plakin muodostumiselle ja siten hampaiden tuhoutumiselle.

Sivelemällä hampaita esillä olevilla yhdisteil-25 lä on mahdollista havaita plakkia estävän vaikutuksen aste.

Toinen tapa rekisteröidä plakin muodostusta on määrittää kvantitatiivisesti nestemäärän lisäys ientaskuissa, joka edellyttää ientaskunesteen erottumisen 30 lisääntymistä; (Attström et ai, J. periodont. Res., Preprint 1971).

Näillä kriteerioilla on tutkittu esillä olevia yhdisteitä, joita on sivelty hammaspinnalle kahdesti päivässä neljän viikon ajanjakson ajan. Vertailukohteina 33 samoihin koiriin on käytetty fysiologista natriumkloridi-liuosta.

Visuaaliset sekä kvantitatiiviset hampaiden tilan määritykset käsittelyn jälkeen osoittavat, että 67074 esim. N-n-butyyli-N-setyyli-6-amino-l-heksanolilla (yhdiste A) käsiteltyihin hampaisiin muodostuu hyvin vähän plakkia. On edelleen käynyt ilmi, että tämä yhdiste osoittaa hyvin alhaista toksisuutta verrattuna vastaaviin yh-^ disteisiin.

Yhdisteitä valmistetaan ja testataan sopivasti hydroklorideina tai hydrofluorideina. Niitä käytetään myös suunhoitoon tarkoitetuissa valmisteissa, koska emäksiä ja myös muita farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja 10 voidaan käyttää. Näitä suoloja voidaan valmistaa emäksistä tavanomaisin menetelmin, kuten maleiinihapolla, fumaarihapolla tai meripihkahapolla.

Kliinisesti edullisimpia yhdisteitä ovat hammastahnat, pasta tai pulveri, suuvesi, suuspray-valmis-15 teet, purukumi, tabletit jne. Valmisteissa voidaan yhdis teitä käyttää väkevyyksissä 0,1 - 5 % ja niitä voidaan käyttää myös yhdessä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa, kuten yhdisteiden NaF, 6-n-amyyli-m-kresoli ja 2,4-diklooribentsyylialkoholin kanssa.

20 Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraa- vassa esimerkkien avulla, joissa esiintyvät lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1.

N-n-butyyli-N-setyyli-6-amino-l-heksanoli 25 (yhdiste A) 88,2 g epäpuhdasta N-n-butyyli-N-setyyli-adipamidi-monometyyliesteriä 600 ml etyylieetterissä lisättiin sekoittaen 53,9 g LiAlH^:an suspendoituna 2 1 etyylieetteriin. Reaktioseosta kuumennettiin palaut-30 taen 65 tuntia ja se jaettiin lisäämällä hitaasti vettä ja natriumhydroksidia. Saostuma suodatettiin. Eetteri-liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy tislattiin, jolloin muodostui 62,6 g otsikossa mainittua yhdistettä, kiehumispiste 155-157°/0,03 mm Hg.

35 Emäs liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi saostettiin suolahapolla etyyliasetaatissa. Uudelleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista saatiin sulamispisteeksi 58-59°C.

.......

'·· .· ’ . o'· ·. ·;;·':ν:'· ··: y r\ ' 5 67074

Esimerkki 2.

Hammastahna

Aineosat Paino-%

Yhdiste A 2 5 Dikalsiumfosfaatti 50

Sorbitoli 6

Glyseroli 18

Na-karboksimetyyliselluloosa 2

Na-lauryylisulfaatti 1 10 Na-sakkariini 0,1

Piparminttuöljy 0,9

Vettä, saakka 100

Esimerkki 3.

Purukumi 15 Ydin Paino-%

Yhdiste A 2

Fruktoosi 50

Glyseroli 5

Mannitoli 30 20 Kumiaines 2

Karboksimetyyliselluloosa 10

Natriumsyklamaatti 1 Päällyste

Karnaubavaha, sisältäen Paino-% 25 Fruktoosi 9

Arabikumi 5

Dekstriini 2

Makuaineita 2

Ydinaine sekoitettiin lämpötilassa 50°C.

30 Esimerkki 4.

Pureskeltava tabletti grammaa

Yhdiste A 20

Sorbitoli 800

Perunatärkkelys 150 35 5 % gelatiinin vesiliuos 30

Piparminttoöljy

Na-syklamaatti 2

Na-sakkariini 1 67074 muodostettiin 1000 tabletiksi sisältäen 2 % yhdistettä A. Esimerkki 5.

Suuvesi Paino-%

Yhdiste A 1 5 Glyseroli 10

Etanoli 15

Na-syklamaatti 1,0

Na-sakkariini 0,1

Mentholiaromi 0,1 10 Vettä, saakka 100

Taulukko I

Rl\

/<CH2>n0H

r2/ a \ 15 R^ R^ n Sulamispiste n22 b) ^ e)

Kiehumispiste, °C D

n-Cg ^2 2 85/0,2 mm Hg 1,4490 ( + ) n-Cg C2 6 78-81 + n-Cg n-C4 3 115-118/0,6 mm Hg 1,4510 ++ 20 n-Cg n-C4 4 126-128/0,6 mm Hg 1,4545 (+) n-Cg n-Cg 2 100-105/0,05 mm Hg 1,4502 +++ n-Cg n-Cg 5 90-100/0,05 mm Hg 1,4570 +++ n-Cg n-Cg 2 98/0,1 mm Hg 1,4543 +++ n-Cg n-Cg 3 125-130/0,1 mm Hg 1,4613 +++ 25 n-CQ CcC’ 4 148-150/0,4 mm Hg 1,4746 (+) o b n-C^ n-C4 3 114-117/0,2 mm Hg 1,4542 +++ n-C^Q n-C. 4 121-124/0,2 mm Hg 1,4572 +++ n-c10 C4dy 3 93-95/0,01 mm Hg 1,452 +++ n-C1Q C4d) 4 110-112/0,01 mm Hg 1,454 +++ 30 n-Cll C2 4 90-92 +++ n-Cll C2 5 71-73 ++ n“Cll C2 6 98-100 ++ 7 67074 n_C14 C4d) 3 53-54 +++ n“C14 C4d) 4 57-58 +++ n-C^g ^ 76—78 +++ n—C^g ^2 4 92—94 +++ 5 n-Cl6 n_C4 4 59-60 + n-C,^ n-C. 6 58-59 155-157/0,03 mm Hg 1,4620 +++ n-C^g n-cg 2 80-82 + n-C13 n-C8 4 60-62 + 10 n_ci8 n-C8 6 54-56 (+) a) Hydrokloridisuola (sulamispisteet ovat korjaamattomia) b) Emäs c) Sykloheksyyli d) Isobutyyli 15 e) +++ = erittäin hyvä aktiviteetti ++ = hyvä aktiviteetti + = melko hyvä aktiviteetti (+) = heikko aktiviteetti PIE = plakkiaestävä vaikutus 20 Yhdiste A = N-n-butyyli-N-setyyli-6-amino-l-heksanoli.