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Verfahren zur Darstellung halogenhaltiger basischer Äther Während
den basischen Äthern von Verbindungen der aromatischen und der Chinolinreihe keine
nennenswerte antiseptische Wirkung zukommt, läßt sich letztere, wie gefunden wurde,
durch Einführung eines oder mehrerer Halogenatome so weit steigern, daß solche Verbindungen
für antiseptische Zwecke Verwendung finden können.
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Zu ihrer Herstellung kann man derart verfahren, daß man - zweckmäßig
in Gegenwart säurebindender Mittel - einerseits reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen
auf halogenhaltige, kernhydroxylierte Verbindungen der aromatischen oder der Chinolinreihe
oder deren Substitutionsprodukte einwirken läßt, oder anderseits Aminoalkohole mit
Polyhalogenverbindungen der aromatischen oder der Chinolinreihe oder deren Substitutionsprodukte
auf solche Weise zur Reaktion bringt, daß mindestens eine Halogengruppe erhalten
bleibt.
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Die neuen halogenhaltigen basischen Äther können auch erhalten werden,
indem man auf halogenalkoxylierte, kernhalogenierte Verbindungen der aromatischen
oder der Chinolinreihe oder deren Substitutionsprodukte Amine einwirken läßt. Ferner
kann man in halogenfreie basische Äther der aromatischen oder der Chinolinreihe
eine oder mehrere Halogengruppen einführen, z. B. durch unmittelbare Halogenierung
mit Halogen oder halogenabspaltenden Mitteln oder durch Ersatz von Aminogruppen
basischer Äther der aromatischen oder der Chinolinreihe durch Halogen. Schließlich
kann man auch basische Äther halogenhaltiger aromatischer Verbindungen durch Ringschluß
in basische Äther halogenhaltiger Chinolinverbindungen überführen, z. B. durch Kondensation
halogenierter basischer Äther aromatischer Aminoverbindungen mit Glycerin.
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Die neuen Basen sind einsäurig, diejenigen der Chinolinreihe zweisäurig.
Infolge der Wasserlöslichkeit dieser Salze besitzen die neuen Verbindungen ein sehr
weites Anwendungsgebiet; so eignen sich insbesondere die einsäurigen Salze infolge
der neutralen Reaktion ihrer wässerigen Lösungen für den innerlichen Gebrauch, z.
B. für Injektionszwecke. Demgegenüber sind die den basischen Äthern entsprechenden
halogenierten Phenole der aromatischen und der Chinolinreihe,
wie
z. B. das Chlorthymol, das Chlorjodoxychinolin u. dgl., in Wasser so gut wie unlöslich.
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Die neuen Verbindungen sollen zu the- apeutischen Zwecken Verwendung
finden. Beispiel i i Teil Chlorthymol, 1,2 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid
und 3 Teile Kaliumcarbonat werden in Aceton unter Rühren mehrere Stunden gekocht.
Nach beendigter Umsetzung wird vom anorganischen Anteil abgenutscht, das Aceton
abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen .und mehrmals mit verdünnter
Natronlauge behandelt. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels wird im Vakuum destilliert.
Das i-Diäthylaminoäthoxy-2-isopropyl-4-chlor-5-methylbenzol wird in sehr guter Ausbeute
erhalten. Es bildet ein schwach gelbes Öl, das unter 3 mm Druck bei i42 bis 143'
siedet. Sein Hydrochlorid stellt ein farbloses, in Wasser leicht lösliches Kristallpulver
dar. Beispiel e 3 Teile Tribromphenol,- 3 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid,
i Teil Natriumhydroxyd und 6o Teile Wasser werden unter Umrühren mehrere Stunden
auf So bis 6o° erwärmt. Das Reaktionsgemisch extrahiert man nach dem Erkalten mit
Benzol. Der vorn Lösungsmittel befreite Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das
2, 4, 6-Tribromi-diäthylaminoäthoxybenzol wird in guter Ausbeute erhalten. Es bildet
ein gelbes Öl, das unter 3 mm Druck bei 17o bis 17i° siedet. Sein Hydrochlorid ist
ein in Wasser leicht lösliches Kristallpulver vom Schmelzpunkt 163 bis 164'-Beispiel
3 i Teil i-Diäthylaminoätho.xynaphthalin (hellgelbes Öl, Schmelzpunkt des Hydrochlorids
159 bis 161', dargestellt aus a-Naphthol nach Beispiel i) wird in Eisessiglösung
allmählich mit 1,3 Teilen Brom versetzt. Es fällt hierbei ein orangefarbenes, kristallisiertes
Perbromid aus, das durch Kochen in wenig Aceton quantitativ in das i-Diäthylaminoäthoxy-4-bromnaphthalinhydrobromid
' vom Schmelzpunkt 174 bis 175° übergeht. Die freie Base bildet ein gelbliches Öl.
Ihr Hydrochlorid schmilzt bei 179 bis i8o° und ist ein in Wasser leicht lösliches,
farbloses Kristallpulver.
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Führt man die Bromierung bei Wasserbadtemperatur aus, unter Verwendung
von nur o,65 Teilen Brom, so bildet sich sofort das i - Diäthylaminoäthoxy - 4.
- bromnaphthalinhydrobromid. Eine Perbromidbildung tritt unter diesen Umständen
nicht ein. Das i-Diäthylaminoätlioxy-4-broinnaphthalin kann auch durch Behandlung
von 4-Bromi-naphthol mit Chloräthyldiäthylaminohydrochlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat
erhalten werden. Beispiel 4 i Teil 2-Amino-4-Chlorphenol, 1,5 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid,
5 Teile Kaliumcarbonat und 3o Teile Aceton werden mehrere Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel i. Das i-Diäthylaminoätho_xy-2-amino-4-chlorbenzol
wird in sehr guter Ausbeute erhalten. Es ist ein schwach gelbes, dünnflüssiges Öl
vom Siedepunkt 158 bis 16o° bei 3 inm Druck. Beispiel s Zu einer Lösung von i Teil
Natrium in Zoo Teilen absolutem Alkohol werden je 4 Teile 5-Chlor-7-jod-8-oxychinolin
und Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid zugegeben. Es wird während einiger Stunden
erwärmt, hierauf vom anorganischen Anteil abgenutscht und der Alkohol im Vakuum
abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf, schüttelt noch mehrmals mit
verdünnter Natronlauge aus und treibt hierauf das Benzol ab. Das 5-Chlor-7-jod-8-diäthyI-aminoäthoxychinolin
entsteht in guter Ausbeute. Es stellt ein gelbes, zähflüssiges -Öl dar, das sich
mit Säuren zu ein- und zweisäurigen Salzen verbindet. Beide Arten von Salzen sind
in Wasser im allgemeinen leizht löslich, erstere mit neutraler, letztere mit saurer
Reaktion. Das Dihydrochlorid ist ein gelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt i53
bis 154°. Beispiel 6 4 Teile 5, 6, 7-Trichloroxychinolin, 5 Teile Chloräthyldiäthylaminhydrochlorid,
io Teile Kaliumcarbonat und Zoo Teile Aceton werden während mehrerer Stunden gekocht.
Die Aufarbeitung ist dieselbe wie bei Beispiel i. Das 5, 6, 7-Trichlor-8-diäthylaminoäthoxychinolin
wird in sehr guter Ausbeute erhalten. Es stellt ein fast farbloses Öl dar. Sein
farbloses, kristallisiertes Dihydrochlorid schmilzt bei 134 bis 135°. Beispiel ?
22 Teile 2, 7 Dichlor-4-methylchinolin werden zu einer Lösung von 3 Teilen Natrium
in ioo Teilen Diäthylaminoäthanol gegeben und während einiger Stunden im Ölbad auf
14o bis 145' erhitzt. Hierauf wird vom Natriumchlorid abgenutscht und der Diäthylaminoäthano@l-überschuß
abdestilliert. Das 2-DiäthylaminoäthOxy-4-methyl-7-chlorchinolin
verbleibt
in guter Ausbeute als ein gelbes C51. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 154 bis 155°,
das Methansulfonat bei 133 bis i35°. Beide Salze bilden farblose Kristallpulver,
die in Wasser leicht löslich sind.
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Zur Darstellung von 2, 7-Dichlor-4-methylchinolin verfährt man wie
folgt: Acetessigesterwird mit m-Chloranilin kondensiert und das entstandene m-Chloracetessiganilid
vom Schmelzpunkt 103 bis 1o4° einige Zeit mit konzentrierter Schwefelsäure erwärmt,
wobei unter Wasseraustritt Ringschluß eintritt unter Bildung von 2-Oxy-4-methyl-7-chlarchinolin
vom Schmelzpunkt 271 bis 272°. Beim Kochen desselben mit Phosphoroxychlorid entsteht
das 2, 7-Dichlor-4-methylchinolin vom Schmelzpunkt 97 bis g8°. Beispiel 8
2 Teile i-Diäthylaminoäthoxy-2-amino-4-chlorbenzol (siehe Beispiel 4), i,5 Teile
Arsensäure, 5 Teile Glycerin und 4 Teile Schwefelsäure von 56° Be werden während
einiger Stunden auf 16o bis 165' erhitzt, dann in Wasser gegossen, alkalisch gemacht
und mit Benzol extrahiert. Der Benzolrückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das
5-Chlor-8-diäthylaminoäthoxychinolin geht unter o,6 mm Druck bei 165 bis 16g° als
gelbliches Öl über. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei igi bis 1g3° und ist ein in
Wasser leicht lösliches, zitronengelbes Kristallpulver. Die Ausbeute ist befriedigend.
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In gleicher Weise können z. B. dargestellt werden
| Salz F. |
| 1-Dicyclohexylaminoäthoxy-4-chlorbenzol . . . . . . . . . .
. . . . . . . . Hydrochlorid 198 bis igg° |
| 5-Brom-8-diäthylaminoäthoxychiholin .................... Dihydrochlorid
158 - 159' |
| 5-Chlor-8-dicyclohexylaminoäthoxychinolin ................
- 239 - 24o° |
| 5-Chlor-7-brom-8-diäthylaminoäthoxychinolin . . . . . . . .
. . . . . . . - r42 - z43° |
| 5, 7-Dibrom-8-diäthylaminoäthoxychinolin . . . . . . . . .
. . . . . . . . - 165 - z66° |
| 5-Brom-7-jod-8-diäthylaminoäthoxychinolin . . . . . . . . .
. . . . . . . . - 142 - 143' |
| 5, 7-Dijod-8-diäthylaminoäthoxychinolin....................
- 168 - 16g° |
| 4-Methyl-7-chlor-ß-piperidinoäthoxychinolin . . . . . . . .
. . . . . . . . . - 150 - 151' |
| 5-Chlor-7-jod-8-di-n-butylaminoäthoxychinolin .............
- 139 - 143° |
Die als Ausgangsstoffe obiger Basen dienenden Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Das 5-Chlor-7-brom-8-oxychinolin vom Schmelzpunkt 177 bis 178° durch Bromieren des
5-Chlor-8-oxychinolins in Eisessig, das 5-Brom-7-jod-8-oxychinolin vom Schmelzpunkt
182 bis 18.I° durch Jodieren des 5-Brom-B-oxychinolins und das 5, 7-Dijod-8-oxychinolin,
gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt Zog bis 2io°, durch Jodieren von 8-Oxychinolin.
Das Hydrochlorid des Chl.)räthyldicyclohexylamins erhält man beim Kochen von Dicyclohexylaminoäthatiol
mit Thionylchlorid. Es ist ein farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 186°. Das
Dicyclohexylaminoäthanol seinerseits wird aus Dicyclohexylamin und Glykolchlorhydrin
her-"estellt. Es siedet bei 135° unter einem Druck von 2 mm.