DE912215C

DE912215C - Verfahren zur Herstellung jodhaltiger Pyridin-3-carbonsaeure-ester

Info

Publication number: DE912215C
Application number: DEA14069A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Stieglitz
Original assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Current assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Priority date: 1951-09-21
Filing date: 1951-09-21
Publication date: 1954-05-28

Description

Verfahren zur Herstellung jodhaltiger Pyridin-3-carbonsäure-ester Von der Pyridin-3-carbonsäure (Nicotinsäure), ihren Salzen und Estern ist bekannt, daß sie gefäßerweiternde (vasodilatatorische) Eigenschaften besitzen. Solche Verbindungen werden deshalb in der Medizin verwendet, z. B. für Injektionen zur Behebung von Durchblutungsstörungen oder für äußerliche Anwendungen, um örtlich begrenzte Hautgefäßerweiterung (Hyperämie) hervorzurufen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung jodhaltiger Pyridin-3-carbonsäureester, die eine wesentlich verstärkte Wirksamkeit in bezug auf Wirkungsdauer und Hauterwärmung ergeben und sich besonders für perkutane Jodtherapie eignen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden jodhaltige Pyridin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel wobei n = a, 3 oder 4 sein kann, dadurch erhalten, daß auf Pyridin-3-carbonsäure (Nicotinsäure) oder deren funktionelle Derivate, wie ihre Halogenide oder ihr Anhydrid, durch ein Jodatom substituierte Alkohole zur Einwirkung gebracht werden oder daß Ester aus Pyridin-3-carbonsäure und solchen Alkoholen, die durch ein anderes Halogen als Jod substituiert sind, mit Alkalijodiden umgesetzt werden. In beiden Fällen wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln gearbeitet, wobei sich bei der erstgenannten Ausführungsform des Verfahrens Benzol, Äther oder ähnliche Flüssigkeiten als gut geeignet erwiesen haben und unter Feuchtigkeitsabschluß gearbeitet werden muß. Vorteilhaft ist es, das Verfahren in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, z. B. tertiärer Amine, durchzuführen. Bei der zweiten Ausführungsform des Verfahrens sind Aceton, Methy läthylketon oder Alkohol als Lösungsmittel gut geeignet.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entstehende, in Wasser unlösliche und in organischen Lösungsmitteln lösliche orJodallcylnicotinat kann, wie sich überraschenderweise gezeigt hat, durch längeres Stehen, gegebenenfalls unter Lichteinwirkung, oder vorsichtiges kurzdauerndes Erwärmen auf Temperaturen bis zu 6o° C in eine in der Kälte feste Modifikation von Salzcharakter übergeführt werden, die in Wasser löslich, dagegen in organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. Die chemische :Tatur dieser Umwandlung ist noch nicht genügend erforscht, jedoch wird angenommen, daß es sich hierbei um eine Polymerisation mit intramolekularen Strukturänderungen handelt. Diese wasserlösliche Modifikation weist ebenfalls die gefäßerweiternden Eigenschaften auf und hat sich in der medizinischen Anwendung als besonders wertvoll erwiesen, da nicht nur durch die Wasserlöslichkeit die medizinische Anwendungsmöglichkeit ganz wesentlich erweitert und gefördert wird, sondern auch bei ihrer Anwendung die Hautgefäßerweiterung mit einer für bestimmte medizinische Indikationen erwünschten perkutanen Jodtherapie in vorteilhafter Weise kombiniert werden kann.
Beispiele i. Eine Lösung von 58 g ß-Jodäthylalkohol in Zoo ml absolutem Äther wird auf o°` abgekühlt, unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß läßt man eine Lösung von 42,3 g Nicotinsäurechlorid in i5o ml absolutem Äther langsam zutropfen. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und erhitzt dann noch i Stunde auf dem Dampfbad, kühlt ab und versetzt mit Wasser. Nach zweimaligem Ausäthern der sauren Lösung alkalisiert man unter Äther mit Soda, extrahiert erschöpfend mit Äther, wäscht die Ätherlösung neutral und trocknet sie über geglühtem Natriumsulfat. Nach der restlosen Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt das ß-Jodäthylnicotinat als bräunliche, ölige Flüssigkeit. Die Verbindung wird über das Chlorhydrat gereinigt und destilliert bei 1,Iolekulardestillation als gelbliche, ölige Flüssigkeit. Sie ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser ist sie unlöslich. Ihr Pikrat kristallisiert aus Alkohol in gelben Nadeln oder Blättchen vom F. = I22 bis I23°. 2. 2o g ß-Chloräthylnicotinat und 20 g Natriumjodid werden z. B. in Aceton 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel weitgehend ab, versetzt mit Wasser und säuert mit ia-Salzsäure an. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Äther alkalisiert man mit Soda unter Äther und arbeitet wie in Beispiel i auf.
Während das ß-Jodäthylnicotinat in organischen Lösungsmitteln haltbar ist, ohne eine Veränderung zu erleiden, geht es im reinen Zustand bei längerem Stehen oder durch kurzes Erwärmen auf etwa 6o° in eine in der Kälte feste Form über mit einem Erweichungspunkt von 9o bis 97°. Diese Modifikation hat Salzcharakter und ist in Wasser löslich, in organischen Lösungsmitteln dagegen unlöslich.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung. jodhaltiger Pyridin-3-carbonsäure-ester der allgemeinen Formel wobei n = 2, 3 oder 4 sein kann', dadurch gekennzeichnet, daß a) auf Pyridin-3-carbonsäure (Nicotinsäure) oder ihre funktionellen Derivate, wie ihre Halogenide oder ihr Anhydrid, durch ein Jodatom substituierte Alkohole zur Einwirkung gebracht werden oder daß b) Ester aus Pyridin-3-carbonsäure und solchen Alkoholen, die durch ein anderes Halogen als Jod substituiert sind, mit Alkalijodiden umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die unter a) bezeichnete-Umsetzung in den Ausgangsstoffen entsprechenden Lösungsmitteln, besonders Benzol oder Äther, unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die unter b) bezeichnete Umsetzung in entsprechenden Lösungsmitteln, besonders Aceton, Methyläthy lketon oder Alkohol, durchgeführt wird. ¢.
Verfahren nach Anspruch i bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die unter a) angegebene Umsetzung in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, besonders tertiärer Amine, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das entstandene, in Wasser unlösliche w - Jodalkylnicotinat durch längeres Stehenlassen, gegebenenfalls unter Lichteinwirkung, oder durch kurzzeitiges Erwärmen auf Temperaturen bis 6o' C in eine wasserlösliche Modifikation übergeführt wird.