DE615471C

DE615471C - Verfahren zur Darstellung von basischen Derivaten des Benzodioxans

Info

Publication number: DE615471C
Application number: DES112285D
Authority: DE
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1933-05-19
Filing date: 1933-12-23
Publication date: 1935-07-05

Description

Verfahren zur Darstellung von basischen Derivaten des Benzodioxans Heilmittel, die eine lähmende Wirkung auf den großen nervus sympathicus ausüben, sind ziemlich selten; bisher haben nur zwei, nämlich das Yöhimbin und das Ergotainin, Anwendung gefunden. Beide sind Naturprodukte; synthetische Stoffe, die die gleichen physiologischen Eigenschaften aufweisen, gibt es nur wenige.
Es wurde nun gefunden, daß basische Derivate des Benzodioxans der folgenden allgemeinen Formel lähmend auf den nervus sympathicus wirken. In dieser Formel können die beiden Valenzen des Stickstoffatoms entweder durch ein Wasserstoffatom und ein Alkyl oder durch zwei Alkyle oder auch durch ein zweiwertiges ILohlenstoffradikal, wie C H2 - (C H=) g - C H.., gesättigt sein. Die genannten Derivate üben ihre lähmende Wirkung nach der Richtung aus, daß sie nicht allein die Wirkung des Adrenalins neutralisieren, sondern sie auch umkehren. Diesem Zustand ist es zuzuscheiben, daß die Injektion dieser Basen in Form eines salzsauren, schwefelsauren oder irgendeines anderen Salzes das Adrenalin verhindert, seine allzu blutdruckerhöliende Wirkung auszuüben. Im Gegenteil bewirkt eine-Injektion von Adrenalin, die gleich auf eine solche mit den in Frage kommenden Basen folgt, eine starke Druckverminderung.
Die Basen werden hergestellt, indem man ein Benzo-(halogenmethyl)-dioxan mit primären oder sekundären Aminen behandelt. Diese Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden: i. Man stellt zunächst das Benzo-(methylol)-dioxan her, indem man ein Gemenge von iio g Brenzeatechin, iio g Epichlorhydrin, 56 g Kaliumhydroxyd und ioo g Wasser 2 Stunden lang in einem Autoklaven auf ioo° erhitzt. Die Masse wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge gewaschen und die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren .des Äthers wird der Rückstand fraktioniert. Kpi7 i6o°, Ausbeute 6o0/0.
Das Benzo-(methylol)-dioxan kann auf folgende Weise in Benzo-(chlormethyl)-dioxan übergeführt werden: Man erhitzt ein Gemenge von 165 g Benzo-(metliylol)-dioxan, 8o g Pyridin und i2o g Thionylchlorid 2 Stunden lang auf dem Wasserbade, gießt das Gemisch alsdann in Eiswasser und zieht es mit Äther aus. Die ätherischen Lösung wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers fraktioniert, man den Rückstand. Kpi, 1321, Ausbeute 77 ojo.
2. Man kann das Epichlorhydrin auch durch .das a-Dichlorhydrin ersetzen und an Stelle des Kaliumhydroxyds Natriumhydroxyd anwenden; man vermeidet "so die besondere Herstellung des Epichlorhydrins und kann unter gewöhnlichem Druck arbeiten.
In eine finit einem Rührer und einem Rück-$ußlciihler versehene Vorrichtung füllt man i kg Brenzcatechin ein und dann, nachdem man die Luft durch Stickstoff ersetzt hat, weiter eine Lösung von 730 g Natriumhydroxyd in 182o g Wasser. Man erhitzt langsam bis zur Auflösung und fügt dann, wenn die Temperatur der Flüssigkeit auf 6o bis 70' gestiegen ist, 1270 g a-Dichlorhydrin allmählich in kleinen Mengen zu, wonach man 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, ohne den Stickstoffstrom zu unterbrechen.
Der Arbeitsgang -wird alsdann, wie vorstehend angegeben, beendet.
Geht man beispielsweise von dem Benzo-(clilormetliyl)-dioxan aus, so können die Aininoderivate nach folgenden Beispielen erhalten --werden: Beispiel z Man erhitzt ein Gemenge voll ioo g Benzo-(Chlormethyl)-dioxan mit 6oo g einer zoof oigeil Lösung von Methylamin in Benzol 8 Stunden im Antoklaven auf i2obis 1a51. Die Kristalle von salzsaurem Methylamin -werden abgeschleudert; die Base wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Das auf Zusatz von Natronlauge erhaltene freie Benzo-(methylaminomethyl)-dioxan zieht man mit Äther aus, trocknet die Lösung und fraktioniert nach Abdestillieren des Äthers den Rückstand. Kp";r, 105 bis 1o6°, Ausbeute 65 %. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 158 bis 16o1; es ist wenig löslich in Aceton. Beispiel e Wenn man im Beispiel i Di*itllylainin an Stelle von Methylämin verwendet, erhält man Benzo- (di<ithylaininomethyl) -dioxan vom Kp," 117 bis 1181. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1a7°; es ist ziemlich löslich in Aceton. Beispiel 3 Man erhitzt ein Gemenge von Zoo g Benzo-(chlormetllyl)-dioxan, 188 g Piperidin und a g Wasser 8 bis io Stunden im Autoklaven auf 1:Io bis 15o°. Das Benzo-(piperidinomethyl)-dioxan wird nach Beispiel i abgetrennt. Kpl, 1c93°, Ausbeute 8o bis 85 ofo. Es gibt ein festes, nicht' hygroskopisches Hydrochlorid, das in wasserfreiem Aceton und in absolutem Alkohol -wenig löslich ist. Dieses Salz kristallisiert aus einem Gemenge gleicher Teile dieser beiden Lösungsmittel in sechseckigen Tafeln, die bei 229 bis 231 schmelzen. Es besitzt einen bitteren Geschmack.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von basischen Derivaten des Benzodioxans, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzo-(lialogenmethyl)-dioxan mit primären oder sekundären Aminen umsetzt.