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Verfahren zur Herstellung der Carbaminsäureester von 2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxanen
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Garbaminsäureestern
von 2-Oxymethylbenzo-l ,4-dioxanen.
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Es wurde gefunden, daß die bisher nicht bekannten Carbamate von 2-Oxymethylbenzo-l
,4-dioxanen der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Alkylen-, Alkoxyl-, Halogenalkyl-
undloder Halogenalkylenreste bedeuten, eine überraschend ausgeprägte, zentral dämpfende
und antikonvulsive Wirkung ausüben. Beim Vergleich von 2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxan-carbamat
mit dem bekannten 2-Methyl-2-n-propyl-- 1,3-propandiol-dicarbamat wurde festgestellt,
daß die mittlere tödliche Dosis dieser beiden Substanzen für die Maus bei intraperitonealer
Injektion ungefähr gleich liegt, bei intraperitonealer Injektion gleicher Dosen
die lähmende Wirkung von 2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxan carbamat bei Ratten aber etwa
doppelt so lange anhält wie die von 2-Methyl-2-n-propyl-1 ,3-propandiol-carbamat.
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Aus der deutschen Patentschrift 615 471 ist das den erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen chemisch nahestehende 2-Methylaminomethylbenzo-1,4-dioxan
bekannt. Diese Verbindung übt eine lähmende Wirkung auf den nervus sympathicus aus;
jedoch wirkt sie nicht zentral dämpfend und antikonvulsiv, sondern im Gegenteil
zentral erregend, etwa im Sinne einer Cardiazolwirkung.
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Die neuen Abkömmlinge der 2-Oxymethylbenzo-1 ,4-dioxane werden nach
an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern gewonnen.
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So werden die 2-Oxymethylbenzo-1 ,4-dioxane mit Phosgen zu den entsprechenden
Chlorameisensäureestern umgesetzt und diese mit Ammoniak in die Carbaminsäureester
übergeführt. Die Oxymethylgruppe läßt sich aber auch direkt mit Carbaminsäurechlorid
verestern.
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Beispiel 1 190,5 g2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxan werden in 900 ccm Benzol
unter Rühren bei 30° C während 1 bis 2 Stunden mit 593 g einer 20°/Oigen Lösung
von Phosgen in Benzol versetzt. Es wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt,
dann werden innerhalb von 45 Minuten 145 ccm Dimethylanilin eingetropft. Nach 30
Minuten trennt man die benzolische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure
und rührt die Benzollösung bei 25 bis 300 C 3 Stunden mit 600 ccm 2501,igem Ammoniak.
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Nach dem Absaugen und Umkristallisieren des Rohproduktes aus 200
ccm Äthylalkohol erhält man 171 g
2 - Oxymethylbenzo -1,4 - dioxan - carbamat, entsprechend
71 ovo der Theorie, vom Schmelzpunkt 87 bis 880 C. Die Verbindung ist löslich in
Alkohol, Aceton, Benzol und heißem Wasser.
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Beispiel 2 27,8 g 2-Oxymethyl-di-tert.-butyl-benzo-1,4-dioxan vom
Schmelzpunkt 80 bis 81° C werden unter den im Beispiel 1 geschilderten Bedingungen
mit 49,4g 20°/oiger Phosgenlösung und 12,1 g Dimethylanilin umgesetzt.
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Nach Reaktion der benzolischen Lösung des als Zwischenprodukt entstehenden
Chlorameisensäureesters mit 130 ccm 250/0im Ammoniak werden durch Verdampfen des
Benzols und Umkristallisieren aus Benzin 12,5 g 2-Oxymethyl-di-tert.-butyl-benzo-l
,4-dioxan-carbamat vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C erhalten.
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Der Ausgangsstoff, das 2-Oxymethyl-di-tert.-butylbenzo-1,4-dioxan,
wurde aus 3,5-Di-tert.-butylbrenzcatechin und Epichlorhydrin hergestellt. Die beiden
tertiären Butylgruppen befinden sich in 5,7- oder 6,8-Stellung des Benzodioxans.
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Beispiel 3 166,2 g 2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxan werden in 800 ccm
Benzol bei Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde mit 80 g Carbaminsäurechlorid
versetzt. Man rührt 3 Stunden nach und erwärmt anschließend 1 Stunde auf Siedetemperatur.
Nach dem Erkalten wird das Rohprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol
umkristallisiert. Man erhält 155 g 2-Oxymethylbenzo-1,4-dioxan-carbamat, das sind
7401, der Theorie.
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Beispiel 4 63,0 g Methyl-2-oxymethylbenzo-1,4-dioxan (hergestellt
durch Umsetzung von 4-Methylbrenzcatechin mit
Epichlorhydrin) werden-
in 250 ccm Benzol gelöst und bei 25 bis 30° C mit 244 g einer 150/0eigen Phosgenlösung
in Benzol versetzt. Nach 30 Minuten rührt man 44,3 ccm Dimethylanilin in das Reaktionsgemisch
ein, wäscht nach einer weiteren Stunde die Benzollösung mit Wasser und entfernt
das Lösungsmittel. Der so erhaltene, bei 1090 Cj0,2 mm siedende Chlorameisensäureester
wird unter Kühlung in 300 ccm Ammoniak (250/0in) eingetragen. Man erhält nach Absaugen,
Waschen und Trocknen 67,0 g Methyl-2-oxymethylbenzo-1,4-dioxancarbamat, entsprechend
einer Ausbeute von 860/o der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt
die Substanz bei 87 bis 880 C.
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Die Methylgruppe befindet sich in 6- oder 7-Stellung des Benzodioxans.
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Beispiel 5 15,0 g 2-Oxymethyl-chlor-benzo-1,4-dioxan, das durch Ringschluß
von 4-Chlorbrenzcatechin mit Epichlorhydrin hergestellt wurde, werden in 80 ccm
Benzol mit der äquivalenten Menge 150/0iger benzolischer Phosgenlösung versetzt.
Nach Behandlung mit 9,5 ccm Dimethylanilin rührt man noch 1 Stunde nach, wäscht
die Benzollösung mit Wasser und tropft unter Kühlung 100 ccm Ammoniak (25°loig)
ein. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man aus der Benzolphase 17,3
g Rückstand, der, aus 500/0igem Alkohol umkristallisiert, 12,6 g 2-Oxymethyl-chlor-benzo
- 1,4- dioxan - carbamat (entsprechend 7301, der Theorie) ergibt. Das Produkt schmilzt
bei 70 bis 72" C.
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Das Chlor befindet sich in 6- oder 7-Stellung des Benzodioxans.
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Beispiel 6 8,7 g des aus 4-Allylbrenzcatechin und Epichlorhydrin
gewonnenen 2-Oxymethyl-allyl-benzo-1 ,4-dioxans werden in benzolischer Lösung mit
4,2 g Phosgen versetzt. Nach Zugabe von 5,4 ccm Dimethylanilin wird mit Wasser gewaschen
und die Benzollösung mit 50 ccm 250/0igem
Ammoniak versetzt. Aus der Benzollösung
erhält man nach Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus 500/0igem Methanol
7,5 g = 710in der Theorie an 2-Oxymethyl-allyl-benzo-1 ,4-dioxan-carbamat mit einem
Schmelzpunkt von 61 bis 650 C.
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Die Allylgruppe befindet sich in 6- oder 7-Stellung des Benzodioxans.
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Beispiel 7 Geht man von dem Reaktionsprodukt von 3-Allylbrenzcatechin
mit Epichlorhydrin aus und arbeitet sonst analog wie im Beispiel 6, so erhält man
in 750/0iger Ausbeute das 2-Oxymethyl-allyl-benzo-1 ,4-dioxan-carbamat vom Schmelzpunkt
54 bis 60° C, bei dem sich die A-llylgruppe in 5- oder 8-Stellung befindet.