DE647485C - Verfahren zur Herstellung von Trialkylacetamiden mit gesaettigten Alkylgruppen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Trialkylacetamiden mit gesättigten Alkylgruppen Durch die Untersuchungen von F r o m -h e r z , Arch. f. exp. Pathologie u. Pharkalogie, Bd. 173, S.78, ist bekanntgeworden, daß den substituierten Acetamiden peripher lähmende (spasmolytische) Eigenschaften zukommen. Diese Behauptung wird auf S.83 mit drei Beispielen, jedoch in der R, R' und R" gleiche oder verschiedene gesättigte Alkyle bedeuten, wobei im Falle der gesättigten Trialkylacetamide mit 1a Kohlenstoffatomen R, R' und R" Alkyle mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, gegenüber den von F r o m h e r z beschriebenen eine unerwartet gute spasmolytische Wirkung aufweisen.

  wirkungszabl

  Untersuchtes Acetamid C-Zahl Papaverin HCl-Lösung

  = roo

  I. Gesättigte Trialkylacetamide, bis zu 12-C-Atomen enthaltende:

  Methyldiäthylacetamid.............................. :. 7 0,25

  Triäthylacetamid..................................... 8 o,I5

  Diäthyl-n-propylacetamid ............................. g 2

  Methyldipropylacetamid............................... g 2,5

  Äthyldipropylacetamid................................ 1o 8

  Diäthylbutylacetamid.................................. 1o 7

  Tripropylacetamid.................................... 11 2x

  Äthyldibutylacetamid ................................. 12 12,5

  nur recht schwach wirksamer Acetamide belegt.
• Es wurde nun gefunden, daß die nach bekannten Verfahren hergestellten tertiären, gesättigten alkylsubstituierten Essigsäureamide mit 12 und mehr, bis 17, C-Atomen der allgemeinen Formel Vergleicht man die verschiedenen Trialkylaoetamide an seinem dauernd in bariumhaltiger Tyrodelösung gehaltenen überlebenden Kaniinchen:darm, wobei die einzelnen Präparate ,gegen Novokainchlorhydrat .als Vergleichspräparat ausgewertet werden, so gelangt man zu folgenden Resultaten

  Wirkungszahl

  Untersuchtes Acetamid C-Zahl Papaverin HCl-Lösung

  =- 100

  II. Ungesättigte Trialkylacetamide, bis 12-C-Atome enthaltende:

  Diäthylallylacetamid....................... ........... 9 o,6

  Mlethyldiallylacetamid................................. 9 o,6

  Äthyldiallylacetamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2,5

  n-Propyldiallylacetaniid ............................... 11 7,5

  i-Propyldiallylacetamid................................ 11 3,75

  n-Butyldiallylacetamid................................ 12 10,0

  Triallylacetamid...................................... 11 3,5

  III. Gesättigte Trialkylacetamide, 12-17-C-Atome enthaltend:

  (gemäß Erfindung)

  Dipropylbutylacetamid................................ 12 1oo

  Propyldibutylacetamid................................ 13 11o

  Tributylacetamid..................................... 14 130

  Äthyldi-i-amylacetamid ............................... 14 187,5

  Äthyldihexylacetamid................................. 16 125,0

  Tri-i-amylacetamid ................................... 17 125,0

  In diesen Versuchen war Novokainchlorhydrat = 1/75 Papaverinchlorhydrat. Es war also möglich, die erhaltenen Zahlen mit den von F r o n h e r z angegebenen, der Papaverin als Standard benutzt und dieses gleich 1oo setzt, durch einfache Umrechnung in Beziehung zu bringen.
• Aus dieser Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die mit den beanspruchten tertiären gesättigten Amiden gefundenen starken Wirkungen nicht vorauszusehen waren.
• Außerdem ist zu bemerken, daß die bisher bekannten und von Fromherz untersuchten Acetamide mit geringer C-Zahl ziemlich starke Schlafmittel sind, während den von uns beanspruchten neuen Stoffen, auch bei großen Gaben, praktisch keine Schlafwirkung mehr zukommt, was für die klinische Anwendung äußerst wesentlich ist.
• Die Herstellung der beanspruchten Amide erfolgt in bekannter Weise über die Nitrile, die z. B. nach den Verfahren der Patente 570 594, 581 728 und 583 561 erhalten werden können.
• Beispiel @ a) @o Teile Di-n-butyl-n-propylacetonitril KP18, 133°, und 1oo Teile 96%ige Schwefelsäure werden bis zur Beendigung der Verseifang auf 5o° erwärmt. Das Reaktionspro-Bukt wird auf Eis gegossen, das sich abscheidende Ö1 mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, extrahiert, der Extrakt mit Sodalösung gewaschen und das Amid daraus in üblicher Weise gewonnen. Von geringen Mengen Ausgangsmaterial wurde es durch Vakuutdestillation getrennt. Das Amid zeigt den Kp16, 176°(,, den F. 69 bis 70° und stellt ein weißes Kristallpulver dar, das sich leicht in Äther, Alkohol, Petroläther und Benzol löst.

  C13 H27 0N

  C H N

  gef............. 73,47 12,8 6,9 %

  ber............. 73,2 12,75 6,56°%

  Man kann die Verseifung statt durch Schwefelsäure auch durch Erwärmen mit Wasser auf 18o bis 200° eventuell unter Zusatz eines Emulgierungsmittels, wie diisolropylnaphthalin-ß-sulfonsaures Natrium u. a., durchführen.
• b) 19,5 Teile Di-n -butyl-n-propylacetonitril werden in 2o0 Teilen Alkohol gelöst und 48 Teile 10%iges Wasserstoffsuperoxyd und o,8 Teile Ätznatron in wenig Wasser hinzugegeben. Man erwärmt unter Rühren allrnählich auf 4o bis 6o°, neutralisiert nach Beendigung der Verseifung mit Säure und verdampft den Alkohol. Der Rückstand liefert aus verdünntem Alkohol unkristallisiert weiße Nadeln voll, F.69 bis 7o`' das reine Dibutylpropylacetamid.
• Beispiel 2 5o Teile Tri-n-btitylacetonitril Kp", 142 bis 146°, 3oo Teile Butyl- oder Amylalkohol und 6o Teile Kaliumhydroxyd in io Teilen Wasser werden unter Rühren .am Rückflußkühler ioo Stunden gekocht, der Alkohol wird darauf durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Aus der benzolischen Lösung gewinnt man in der üblichen Weise das Amid, das im Vakuum von 12 mm bei 183° übergeht. Es erstarrt zu weißen Nadeln, die den F. 6o bis 61° haben. Es ist leicht löslich in Äther, Petroläther, Benzol, Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasser.

  C14 H290N

  C H N- FO

  gef........... 73,58 12,6 6,46 7,3 %

  ber. ......... 73,95 12,87 6,16 7,04°%

  Zur Beschleunigung der Verseifung kann man dieselbe zweckmäßig im Autoklaven bei einer Temperatur von 15o bis 16o° durchführen. Im übrigen wird, wie oben angegeben, verfahren.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Trialkylacetamiden mit gesättigten Alkylgruppen von stark spasmolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre Nitrile mit mindestens 12 und höchstens 17 Kohlenstoffatomen im Molekül der allgemeinen Formel in der R, R' und R" gleiche oder verschiedene gesättigte Alkyle bedeuten, wobei im Falle der gesättigten Trialkylacetamidemit i2 C-Atomen R, R' und R" Alkyle mit mindestens 3 C-Atomen darstellen, nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Amide.überführt.