DE647485C

DE647485C - Process for the preparation of trialkylacetamides with saturated alkyl groups

Info

Publication number: DE647485C
Application number: DESCH104943D
Authority: DE
Inventors: Dr Hans-Georg Allardt; Dr Karl Junkmann
Original assignee: Schering Kahlbaum AG
Current assignee: Schering Kahlbaum AG
Priority date: 1934-08-17
Filing date: 1934-08-17
Publication date: 1937-07-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Trialkylacetamiden mit gesättigten Alkylgruppen Durch die Untersuchungen von F r o m -h e r z , Arch. f. exp. Pathologie u. Pharkalogie, Bd. 173, S.78, ist bekanntgeworden, daß den substituierten Acetamiden peripher lähmende (spasmolytische) Eigenschaften zukommen. Diese Behauptung wird auf S.83 mit drei Beispielen, jedoch in der R, R' und R" gleiche oder verschiedene gesättigte Alkyle bedeuten, wobei im Falle der gesättigten Trialkylacetamide mit 1a Kohlenstoffatomen R, R' und R" Alkyle mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, gegenüber den von F r o m h e r z beschriebenen eine unerwartet gute spasmolytische Wirkung aufweisen. wirkungszabl Untersuchtes Acetamid C-Zahl Papaverin HCl-Lösung = roo I. Gesättigte Trialkylacetamide, bis zu 12-C-Atomen enthaltende: Methyldiäthylacetamid.............................. :. 7 0,25 Triäthylacetamid..................................... 8 o,I5 Diäthyl-n-propylacetamid ............................. g 2 Methyldipropylacetamid............................... g 2,5 Äthyldipropylacetamid................................ 1o 8 Diäthylbutylacetamid.................................. 1o 7 Tripropylacetamid.................................... 11 2x Äthyldibutylacetamid ................................. 12 12,5 nur recht schwach wirksamer Acetamide belegt.Process for the preparation of trialkylacetamides with saturated alkyl groups By the investigations of F rom -herz, Arch. F. Exp. Pathology and Pharkalogy, Vol. 173, p.78, it has become known that the substituted acetamides have peripheral paralyzing (spasmolytic) properties. This claim is made on p.83 with three examples, however in which R, R 'and R "mean the same or different saturated alkyls, whereby in the case of the saturated trialkylacetamides with 1a carbon atoms R, R' and R" represent alkyls with at least 3 carbon atoms, an unexpectedly good spasmolytic compared to that described by F rom herz Have an effect. effective Tested acetamide C number papaverine HCl solution = roo I. Saturated trialkylacetamides, containing up to 12 carbon atoms: Methyl diethylacetamide ..............................:. 7 0.25 Triethylacetamide ..................................... 8 o, I5 Diethyl-n-propylacetamide ............................. g 2 Methyl dipropylacetamide ............................... g 2.5 Ethyl dipropylacetamide ................................ 1o 8 Diethylbutylacetamide .................................. 1o 7 Tripropylacetamide .................................... 11 2x Ethyl dibutylacetamide ................................. 12 12.5 Acetamides have only been shown to be very weakly effective.

Es wurde nun gefunden, daß die nach bekannten Verfahren hergestellten tertiären, gesättigten alkylsubstituierten Essigsäureamide mit 12 und mehr, bis 17, C-Atomen der allgemeinen Formel Vergleicht man die verschiedenen Trialkylaoetamide an seinem dauernd in bariumhaltiger Tyrodelösung gehaltenen überlebenden Kaniinchen:darm, wobei die einzelnen Präparate ,gegen Novokainchlorhydrat .als Vergleichspräparat ausgewertet werden, so gelangt man zu folgenden Resultaten Wirkungszahl Untersuchtes Acetamid C-Zahl Papaverin HCl-Lösung =- 100 II. Ungesättigte Trialkylacetamide, bis 12-C-Atome enthaltende: Diäthylallylacetamid....................... ........... 9 o,6 Mlethyldiallylacetamid................................. 9 o,6 Äthyldiallylacetamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2,5 n-Propyldiallylacetaniid ............................... 11 7,5 i-Propyldiallylacetamid................................ 11 3,75 n-Butyldiallylacetamid................................ 12 10,0 Triallylacetamid...................................... 11 3,5 III. Gesättigte Trialkylacetamide, 12-17-C-Atome enthaltend: (gemäß Erfindung) Dipropylbutylacetamid................................ 12 1oo Propyldibutylacetamid................................ 13 11o Tributylacetamid..................................... 14 130 Äthyldi-i-amylacetamid ............................... 14 187,5 Äthyldihexylacetamid................................. 16 125,0 Tri-i-amylacetamid ................................... 17 125,0 In diesen Versuchen war Novokainchlorhydrat = 1/75 Papaverinchlorhydrat. Es war also möglich, die erhaltenen Zahlen mit den von F r o n h e r z angegebenen, der Papaverin als Standard benutzt und dieses gleich 1oo setzt, durch einfache Umrechnung in Beziehung zu bringen.It has now been found that the tertiary, saturated alkyl-substituted acetic acid amides with 12 and more, to 17, carbon atoms of the general formula prepared by known processes Preparations against novocaine chlorohydrate are evaluated as a comparative preparation, the following results are obtained Effect number Tested acetamide C number papaverine HCl solution = - 100 II. Unsaturated trialkylacetamides, containing up to 12 carbon atoms: Diethylallylacetamide ....................... ........... 9 o, 6 Mlethyldiallylacetamide ................................. 9 o, 6 Ethyl diallylacetamide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2.5 n-Propyldiallylacetaniid ............................... 11 7.5 i-propyldiallylacetamide ................................ 11 3.75 n-Butyldiallylacetamide ................................ 12 10.0 Triallylacetamide ...................................... 11 3.5 III. Saturated trialkylacetamides containing 12-17 carbon atoms: (according to the invention) Dipropylbutylacetamide ................................ 12 100 Propyldibutylacetamide ................................ 13 11o Tributyl acetamide ..................................... 14 130 Ethyldi-i-amylacetamide ............................... 14 187.5 Ethyldihexylacetamide ................................. 16 125.0 Tri-i-amylacetamide ................................... 17 125.0 In these experiments novocaine chlorohydrate = 1/75 papaverine chlorohydrate. It was therefore possible to relate the numbers obtained to those given by Fronherz, who uses papaverine as a standard and sets this to be 100, by simple conversion.

Aus dieser Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die mit den beanspruchten tertiären gesättigten Amiden gefundenen starken Wirkungen nicht vorauszusehen waren.From this table it can be clearly seen that with the claimed tertiary saturated amides found strong effects could not be foreseen.

Außerdem ist zu bemerken, daß die bisher bekannten und von Fromherz untersuchten Acetamide mit geringer C-Zahl ziemlich starke Schlafmittel sind, während den von uns beanspruchten neuen Stoffen, auch bei großen Gaben, praktisch keine Schlafwirkung mehr zukommt, was für die klinische Anwendung äußerst wesentlich ist.It should also be noted that the previously known and from Fromherz while investigating low-carbon acetamides are fairly powerful sleep aids the new materials claimed by us, even with great gifts, practically none Sleep effect is more important, which is extremely important for clinical application.

Die Herstellung der beanspruchten Amide erfolgt in bekannter Weise über die Nitrile, die z. B. nach den Verfahren der Patente 570 594, 581 728 und 583 561 erhalten werden können.The amides claimed are produced in a known manner about the nitriles, which z. B. by the method of patents 570 594, 581 728 and 583 561 can be obtained.

Beispiel @ a) @o Teile Di-n-butyl-n-propylacetonitril KP18, 133°, und 1oo Teile 96%ige Schwefelsäure werden bis zur Beendigung der Verseifang auf 5o° erwärmt. Das Reaktionspro-Bukt wird auf Eis gegossen, das sich abscheidende Ö1 mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Benzol, extrahiert, der Extrakt mit Sodalösung gewaschen und das Amid daraus in üblicher Weise gewonnen. Von geringen Mengen Ausgangsmaterial wurde es durch Vakuutdestillation getrennt. Das Amid zeigt den Kp16, 176°(,, den F. 69 bis 70° und stellt ein weißes Kristallpulver dar, das sich leicht in Äther, Alkohol, Petroläther und Benzol löst. C13 H27 0N C H N gef............. 73,47 12,8 6,9 % ber............. 73,2 12,75 6,56°% Man kann die Verseifung statt durch Schwefelsäure auch durch Erwärmen mit Wasser auf 18o bis 200° eventuell unter Zusatz eines Emulgierungsmittels, wie diisolropylnaphthalin-ß-sulfonsaures Natrium u. a., durchführen.Example @ a) @o parts of di-n-butyl-n-propylacetonitrile KP18, 133 °, and 100 parts of 96% strength sulfuric acid are heated to 50 ° until the saponification is complete. The reaction product is poured onto ice, the oil which separates out with a water-immiscible solvent, e.g. B. benzene, extracted, the extract washed with soda solution and the amide obtained from it in the usual way. It was separated from small amounts of starting material by vacuum distillation. The amide has a bp16.176 ° (,, the m.p. 69 to 70 ° and is a white crystal powder that easily dissolves in ether, alcohol, petroleum ether and benzene. C13 H27 0N CHN gef ............. 73.47 12.8 6.9% ber ............. 73.2 12.75 6.56 °% Instead of using sulfuric acid, the saponification can also be carried out by heating with water to between 180 ° and 200 °, possibly with the addition of an emulsifying agent such as sodium diisolropylnaphthalene-β-sulfonic acid.

b) 19,5 Teile Di-n -butyl-n-propylacetonitril werden in 2o0 Teilen Alkohol gelöst und 48 Teile 10%iges Wasserstoffsuperoxyd und o,8 Teile Ätznatron in wenig Wasser hinzugegeben. Man erwärmt unter Rühren allrnählich auf 4o bis 6o°, neutralisiert nach Beendigung der Verseifung mit Säure und verdampft den Alkohol. Der Rückstand liefert aus verdünntem Alkohol unkristallisiert weiße Nadeln voll, F.69 bis 7o`' das reine Dibutylpropylacetamid.b) 19.5 parts of di-n -butyl-n-propylacetonitrile are in 2o0 parts Dissolved alcohol and 48 parts of 10% hydrogen peroxide and 0.8 parts of caustic soda added in a little water. The mixture is gradually heated to 40 to 60 ° while stirring, neutralises with acid after saponification and evaporates the alcohol. The residue gives uncrystallized white needles from dilute alcohol, F.69 to 70` 'pure dibutylpropylacetamide.

Beispiel 2 5o Teile Tri-n-btitylacetonitril Kp", 142 bis 146°, 3oo Teile Butyl- oder Amylalkohol und 6o Teile Kaliumhydroxyd in io Teilen Wasser werden unter Rühren .am Rückflußkühler ioo Stunden gekocht, der Alkohol wird darauf durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Aus der benzolischen Lösung gewinnt man in der üblichen Weise das Amid, das im Vakuum von 12 mm bei 183° übergeht. Es erstarrt zu weißen Nadeln, die den F. 6o bis 61° haben. Es ist leicht löslich in Äther, Petroläther, Benzol, Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasser. C14 H290N C H N- FO gef........... 73,58 12,6 6,46 7,3 % ber. ......... 73,95 12,87 6,16 7,04°% Zur Beschleunigung der Verseifung kann man dieselbe zweckmäßig im Autoklaven bei einer Temperatur von 15o bis 16o° durchführen. Im übrigen wird, wie oben angegeben, verfahren.Example 2 50 parts of tri-n-btitylacetonitrile bp ", 142 to 146 °, 300 parts of butyl or amyl alcohol and 6o parts of potassium hydroxide in 10 parts of water are boiled with stirring .am the reflux condenser for 100 hours, the alcohol is then removed by steam distillation and the The residue is extracted with benzene. The amide is obtained from the benzene solution in the usual way, and passes over in a vacuum of 12 mm at 183 °. It solidifies to form white needles which have a melting point of 60 to 61 °. It is easily soluble in Ether, petroleum ether, benzene, alcohol and chloroform, insoluble in water. C14 H290N CH N- FO gef ........... 73.58 12.6 6.46 7.3% calc. ......... 73.95 12.87 6.16 7.04 °% To accelerate the saponification, the same can expediently be carried out in an autoclave at a temperature of 150 to 160 °. The rest of the procedure is as indicated above.

Claims

Claim: Process for the preparation of trialkylacetamides with saturated alkyl groups of strong spasmolytic effect, characterized in that one tertiary nitriles with at least 12 and at most 17 carbon atoms in the molecule of the general formula in which R, R 'and R "denote identical or different saturated alkyls, where in the case of the saturated trialkylacetamides with 12 carbon atoms R, R' and R" represent alkyls with at least 3 carbon atoms, according to known processes into the corresponding amides. convicted.