Verfahren zur Herstellung eines Trialkylaeetamids. Durch die Untersuchungen von Fromherz, Arch. f. egp. Pathologie u. Pharmakalogie, Bd. 173, S. 78, ist bekannt geworden, dass den substituierten Acetamiden peripher lähmende (spasmolytische) Eigenschaften zukommen. Diese Behauptung wird auf Seite 83 mit drei Beispielen, jedoch nur recht schwach wirksamer Acetamide belegt.
Es wurde nun gefunden, dass die nach bekannten Verfahren hergestellten tertiären, gesättigten alkylsubstituierten Essigsäure- amide mit 12 und mehr - bis 17 - C- Atomen der allgemeinen Formel
EMI0001.0015
in der R, R' und R" gleiche oder verschie dene gesättigte Alkyle bedeuten, wobei im Falle der gesättigten Trialkylacetamide mit 12 gohlenstoffatomen R, R' und R" Alkyle mit mindestens drei Kohlenstoffatomen dar stellen,
gegenüber den von Fromherz beschrie benen eine unerwartet gute spasmolytische Wirkung aufweisen.
Vergleicht man die verschiedenen Trial- kylacetamide an einem dauernd in barium- haltiger Tyrodelösung gehaltenen überleben den Kaninchendarm, wobei die einzelnen Präparate gegen Novokaincblorbydrat als Vergleichspräparat ausgewertet wurden, so gelangt man zu folgenden Resultaten
EMI0002.0001
Wirkungszahl
<tb> Untersuchtes <SEP> Acetamid <SEP> C-Zahl <SEP> Papaverin-RCl-lösung
<tb> - <SEP> 100
<tb> <I>1. <SEP> Gesättigte <SEP> Triadkydctcetamide,</I> <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 12-C-Atornen <SEP> enthaltende:
<tb> DIethyl-diätbyl-acetamide <SEP> 7 <SEP> 0,25
<tb> Triäthyl-acetamid <SEP> 8 <SEP> 0,15
<tb> j <SEP> Diäthyl-a-propyl-acetamid <SEP> 9 <SEP> 2
<tb> Methyl-dipropyl-acetamid <SEP> 9 <SEP> 2,5
<tb> Äthyl-dipropyl-acetamid <SEP> 10 <SEP> 8
<tb> Diäthyl-butyl-acetamid <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> Tripropyl-acetamid <SEP> 11 <SEP> 21
<tb> Äthyl-dibutylacetamide <SEP> 12 <SEP> 12,5
<tb> <I>IL <SEP> Ungesättigte <SEP> Ti-ialkylacetanaide,</I> <SEP> bis <SEP> 12-0-Atome <SEP> enthaltende:
<tb> Diäthyl-allyl-acetamid <SEP> 9 <SEP> 0,6
<tb> Methyl-diallyl-acetamid <SEP> 9 <SEP> 0,6
<tb> Äthyl-diallyl-acetamid <SEP> 10 <SEP> 2,5
<tb> n-Propyl-diallyl-acetamid <SEP> 11 <SEP> 7,5
<tb> i-Propyl-diallyl-acetamid <SEP> 11 <SEP> 3,75
<tb> n-Butyl-diallyl-acetamid <SEP> 12 <SEP> 10,0
<tb> Triallyl-acetamid <SEP> 11 <SEP> 3,5
<tb> <I>ZII. <SEP> Gesättigte <SEP> TriadltJlacetamide,</I> <SEP> 12-17-C-Atome <SEP> enthaltend:
<tb> (gemäss <SEP> Erfindung)
<tb> Dipropyl-butyl-acetamid <SEP> 12 <SEP> 100
<tb> Propyl-dibutyl-acetamid <SEP> 13 <SEP> 110
<tb> Tributyl-di-i-amyl-acetamid <SEP> 14 <SEP> 130
<tb> Äthyl-di-i-amyl-acetamid <SEP> 14 <SEP> <B>187,5</B>
<tb> Äthyl-dihegyl-acetamid <SEP> 16 <SEP> 125,0
<tb> Tri-i-amyl-acetamid <SEP> 17 <SEP> 125,0 In diesen Versuchen war Novokainchlorhy- drat = 175 Papaverinchlorhydrat. Es war also möglich, die erhaltenen Zahlen mit den von Fromherz angegebenen, der Papaverin als Standard benutzt und dieses gleich 100 setzt, durch einfache Umrechnung in Bezie hung zu bringen.
Aus dieser Tabelle ist deutlich ersichtlich, dass die mit den beanspruchten tertiären ge sättigten Amiden gefundenen starken Wir kungen nicht vorauszusehen waren.
Ausserdem ist zu bemerken, dass die bis her bekannten und von Fromherz untersuch- ten Acetamide mit geringer C-Zahl ziemlich starke Schlafmittel sind, während den von uns beanspruchten neuen Stoffen, auch bei grosson Gaben, praktisch keine Scblafwirkung mehr zukommt, was für die klinische An wendung äusserst wesentlich ist.
Die Herstellung der beschriebenen Amide erfolgt in bekannter Weise über die Nitrile, die zum Beispiel nach den Verfahren der DRP 570594, 581728 und 58356<B>1</B> erhalten werden können.
(xegenstand vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur HerstellunLy eines Trialkylacet- amids, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Tri-n-butyl-acetonitril zum Amid verseift.
Beispiel: 50 Teile Tri-n-butyl-acetonitril Kp.17, 142-1460, 300 Teile Butyl- oder Amylalko- hol und 60 Teile Kaliumhydroxyd in 10 Teilen Wasser werden unter Rühren am Rückflusskühler 100 Std. gekocht, der Alkohol wird darauf durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand mit Benzol ex trahiert. Aus der benzolischen Lösung ge winnt man in der üblichen Weise das Amid, das im Vakuum von 12 mm bei 1830 über geht.
Es erstarrt zu weissen Nadeln, die den F. 60-610 haben. Es ist leicht löslich in Äther, Petroläther, Benzol, Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasser.
EMI0003.0017
<B>C14H230N</B>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> gef. <SEP> 73,58 <SEP> 12,6 <SEP> 6,46 <SEP> 7,3 <SEP> %
<tb> ber. <SEP> 73,95 <SEP> 12,87 <SEP> 6,16 <SEP> 7,04 <SEP> % Zur Beschleunigung der Verseifung kann man dieselbe zweckmässig im Autoklaven bei einer Temperatur von 150-l60 durch führen. Im übrigen wird hiebei zweckmässig wie oben angegeben verfahren.
Process for the preparation of a trialkylae etamide. Through the studies of Fromherz, Arch. F. egp. Pathology and Pharmakalogie, Vol. 173, p. 78, it has become known that the substituted acetamides have peripheral paralyzing (spasmolytic) properties. This claim is supported on page 83 with three examples, but only very weakly effective acetamides.
It has now been found that the tertiary, saturated alkyl-substituted acetic acid amides with 12 and more - to 17 - C atoms of the general formula, prepared by known processes
EMI0001.0015
in which R, R 'and R "are identical or different saturated alkyls, where in the case of the saturated trialkylacetamides having 12 carbon atoms R, R' and R" are alkyls having at least three carbon atoms,
have an unexpectedly good spasmolytic effect compared to those described by Fromherz.
If one compares the various trialkylacetamides on a rabbit intestine kept permanently in barium-containing Tyrode solution, the individual preparations being evaluated against novocaine blorbydrate as a comparison preparation, the following results are obtained
EMI0002.0001
Effect number
<tb> Examined <SEP> acetamide <SEP> C number <SEP> papaverine-RCl solution
<tb> - <SEP> 100
<tb> <I> 1. <SEP> Saturated <SEP> Triadkydctcetamides, </I> <SEP> to <SEP> containing <SEP> 12-C atoms <SEP>:
<tb> DIethyl-dietbyl-acetamide <SEP> 7 <SEP> 0.25
<tb> Triethyl acetamide <SEP> 8 <SEP> 0.15
<tb> j <SEP> Diethyl-a-propyl-acetamide <SEP> 9 <SEP> 2
<tb> methyl-dipropyl-acetamide <SEP> 9 <SEP> 2.5
<tb> Ethyl-dipropyl-acetamide <SEP> 10 <SEP> 8
<tb> Diethyl-butyl-acetamide <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> tripropyl acetamide <SEP> 11 <SEP> 21
<tb> ethyl dibutylacetamide <SEP> 12 <SEP> 12.5
<tb> <I> IL <SEP> Unsaturated <SEP> Ti-ialkylacetanaide, </I> <SEP> containing up to <SEP> 12-0 atoms <SEP>:
<tb> diethyl allyl acetamide <SEP> 9 <SEP> 0.6
<tb> methyl diallyl acetamide <SEP> 9 <SEP> 0.6
<tb> ethyl diallyl acetamide <SEP> 10 <SEP> 2.5
<tb> n-Propyl-diallyl-acetamide <SEP> 11 <SEP> 7.5
<tb> i-propyl-diallyl-acetamide <SEP> 11 <SEP> 3.75
<tb> n-Butyl-diallyl-acetamide <SEP> 12 <SEP> 10.0
<tb> Triallyl acetamide <SEP> 11 <SEP> 3.5
<tb> <I> ZII. <SEP> Saturated <SEP> triadltjlacetamides, </I> <SEP> containing 12-17 carbon atoms <SEP>:
<tb> (according to <SEP> invention)
<tb> Dipropyl-butyl-acetamide <SEP> 12 <SEP> 100
<tb> Propyl-dibutyl-acetamide <SEP> 13 <SEP> 110
<tb> Tributyl-di-i-amyl-acetamide <SEP> 14 <SEP> 130
<tb> Ethyl-di-i-amyl-acetamide <SEP> 14 <SEP> <B> 187.5 </B>
<tb> Ethyl-dihegyl-acetamide <SEP> 16 <SEP> 125.0
<tb> Tri-i-amyl-acetamide <SEP> 17 <SEP> 125.0 In these experiments novocaine chlorohydrate = 175 papaverine chlorohydrate. It was thus possible to relate the numbers obtained to those given by Fromherz, who uses Papaverine as a standard and sets this to be 100, by simple conversion.
From this table it can be clearly seen that the strong effects found with the claimed tertiary saturated amides could not be foreseen.
In addition, it should be noted that the acetamides with a low carbon number that have been known to date and investigated by Fromherz are rather strong sleeping pills, while the new substances that we claim, even with large doses, have practically no sleep effect, which is clinical Application is extremely important.
The amides described are produced in a known manner via the nitriles, which can be obtained, for example, by the methods of DRP 570594, 581728 and 58356.
(The subject of the present patent is a process for the production of a trialkylacetamide, which is characterized in that tri-n-butyl-acetonitrile is saponified to the amide.
Example: 50 parts of tri-n-butyl-acetonitrile, boiling point 17, 142-1460, 300 parts of butyl or amyl alcohol and 60 parts of potassium hydroxide in 10 parts of water are boiled for 100 hours with stirring on a reflux condenser, the alcohol is then cooked through Removed steam distillation and the residue extracted with benzene. The amide is obtained from the benzene solution in the usual manner and passes over at 1830 in a vacuum of 12 mm.
It solidifies into white needles that have the F. 60-610. It is easily soluble in ether, petroleum ether, benzene, alcohol and chloroform, insoluble in water.
EMI0003.0017
<B> C14H230N </B>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0
<tb> found <SEP> 73.58 <SEP> 12.6 <SEP> 6.46 <SEP> 7.3 <SEP>%
<tb> ber. <SEP> 73.95 <SEP> 12.87 <SEP> 6.16 <SEP> 7.04 <SEP>% To accelerate the saponification, it can expediently be carried out in an autoclave at a temperature of 150-160 carry out. Otherwise, the procedure described above is expedient.